一种2-氨基茚满衍生物的合成方法及其产品的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种2?氨基茚满衍生物的合成方法，即以5,6二取代1?茚酮为起始原料，先进行溴化反应，再进行盖布瑞尔反应，接着加入水合肼，进行水解反应同时生成腙，最后在高沸点溶剂中加入强碱进行加热水解，制得目标产物2?氨基茚满衍生物。本发明还提供了由上述合成方法制得的2?氨基茚满衍生物。与现有技术中的2?氨基茚满衍生物合成方法相比，本发明所提供的合成方法反应原料廉价，反应条件温和，反应步骤简单，易于操作，并且所得产品的收率较高，适于工业化生产，因此，具有很好的应用前景与市场潜力。
【专利说明】
一种2-氨基茚满衍生物的合成方法及其产品
技术领域
[0001] 本发明属于有机合成领域，涉及一种医药中间体的合成方法，尤其涉及一种2-氨 基茚满衍生物的合成方法，以及由该合成方法制得的2-氨基茚满衍生物产品。
【背景技术】
[0002] 2-氨基茚满及其衍生物是一种常见的且应用广泛的医药中间体，例如，5,6_二乙 基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐可用于合成哮喘和慢性阻塞性肺病等适应症的β2肾上腺 素受体激动剂;又如，降压药物地拉普利与抗心律不齐药物安博律定等在其各自的制备工 艺中，都用到了2-氨基茚满;此外，ΕΡ1018514Α1披露了一种用作NF-KB抑制剂的茚满衍生物 等。
[0003] 现有技术中也提供了一些2-氨基茚满衍生物的合成方法，如ΕΡ1018514Α1提供了 一种使用亚硝酸异戊酯制备目标产物的方法，该方法将原料与亚硝酸异戊酯进行反应后， 再经钯碳高压加氢还原得到目标产物，该路线反应条件苛刻，成本较高，因此不利于工业化 生产。又如，中国专利CN1268605C披露了一种合成2-氨基茚满衍生物的方法，包括以下步 骤:保护2-氨基茚满的氨基，将被保护的化合物中的环乙酰化，再将乙酰基还原为乙基以形 成单乙基衍生物，接着将单乙基衍生物乙酰化，然后将乙酰基还原以生成二乙基衍生物，最 后通过水解去保护，制得产物;可见，该合成方法步骤十分繁琐，而且收率较低，也不适于大 规模工业化生产。2-氨基茚满衍生物的其它合成方法还有:如以茚为原料，将其与氯代氨基 甲酸叔丁酯加成反应，再经还原脱氯制得产物。然而，这些现有技术方法往往均存在反应条 件苛刻，反应步骤繁琐，不易于操作等缺陷。因此，研发出一种2-氨基茚满衍生物的新合成 方法，是本领域研发人员当前的研究重点之一。
【发明内容】
[0004] 为了克服上述现有技术中存在的缺陷与不足，本发明旨在提供一种反应步骤少、 操作简单、收率高、成本低、适于工业化生产的2-氨基茚满衍生物的合成方法。
[0005] 因此，为了实现上述发明目的，本发明的第一方面提供了一种2-氨基茚满衍生物 的合成方法，其合成路线如下：
[0007] 并且，所述合成方法包括以下步骤：
[0008] (1)以化合物A1为起始原料，即以5,6二取代1-茚酮为起始原料，进行溴化反应，制 得中间体A2;
[0009] (2)所述中间体A2经盖布瑞尔反应制得中间体A3;
[0010] ⑶向所述中间体A3中加入7K合肼，进行水解反应同时生成腙，制得中间体A4;
[0011] (4)将中间体A4进行水解反应，即制得目标产物2-氨基茚满衍生物A;
[0012] 其中，办和恥各自独立地选自：Η，Cl-C30的链烷基，C3-C30的环烷基，C2-C30的链烯 基，C3-C30的环烯基，C2-C30的链炔基，C1-C30的烷氧基，C7-C30芳烃基烷氧基，C6-C30的芳 烃基，C4-C30的杂环芳烃基。
[0013] 优选地，所述合成方法包括以下步骤：
[0014] (1)将化合物A1溶于溶剂S中，再加入溴化剂进行溴化反应，后处理，制得中间体 A2；
[0015] (2)将所述中间体A2与邻苯二甲酰亚胺钾盐一并加入DMF中，室温下搅拌反应，后 处理，制得中间体A3;
[0016] (3)将所述中间体A3加入到甲醇或乙醇中，然后加入水合肼，回流搅拌反应，后处 理，制得中间体A4;
[0017] (4)将中间体A4与强碱一并加入至高沸点溶剂中，加热搅拌，进行水解反应，后处 理，制得目标产物2-氨基茚满衍生物A。
[0018] 进一步优选地，在上述合成方法中，步骤(1)为：
[0019] 将化合物A1溶于溶剂S中，并在10°C以下缓慢滴加溴素，滴毕，在20°C下搅拌，进行 溴化反应，后处理，制得中间体A2;其中，所述溶剂S选自以下任一种或多种的组合：乙酸乙 酯，乙醚，二氯甲烷。
[0020] 进一步优选地，在上述合成方法中，步骤(2)为：
[0021] 将所述中间体A2与邻苯二甲酰亚胺钾盐一并加入DMF中，在室温下搅拌2~24小 时，后处理，制得中间体A3。
[0022] 进一步优选地，在上述合成方法中，步骤(3)为：
[0023] 将所述中间体A3加入到甲醇中，然后在室温下加入水合肼，接着，回流搅拌反应2 ~9小时，后处理，制得中间体A4。
[0024] 进一步优选地，在上述合成方法中，步骤(4)为：
[0025] 在室温下，将中间体A4与强碱一并加入至高沸点溶剂中，加热搅拌0.5~4小时，后 处理，制得目标产物2-氨基茚满衍生物A。
[0026] 更进一步优选地，在上述合成方法中，所述强碱选自以下任一种或多种的组合:氢 氧化钾，氢氧化钠，氢氧化锂，氢氧化钙。
[0027] 更进一步优选地，在上述合成方法中，所述高沸点溶剂选自以下任一种或多种的 组合:乙二醇，乙二醇二甲醚，乙二醇二乙醚，二乙二醇二甲醚，苯甲醚，丁醚，甲苯，二甲苯。 [0028] 更进一步优选地，在上述合成方法中，RjPR2各自独立地选自：H，C1-C30的链烷基， C3-C30的环烷基，C1-C30的烷氧基，C7-C30芳烃基烷氧基。此外，值得说明的是，由于心和办 可以同时为H，因此，本发明所述的"2-氨基茚满衍生物"实际上包括了2-氨基茚满这一具体 化合物。
[0029] 另外，在上述合成方法中，各反应步骤（1)~(4)中所述的"后处理"均为本领域技 术人员根据本步反应机理与反应条件等能够做出的合适的后处理，这些后处理旨在除去杂 质与溶剂并在一定程度上保证获得纯净的产物。
[0030] 可选地，步骤（1)中的后处理指的是：反应完毕后，向反应液中加入水，淬灭分层， 有机相用饱和食盐水洗涤，接着用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到黄色油状液体，即为中 间体A2〇
[0031 ]可选地，步骤(2)中的后处理指的是:反应完毕后，将反应液倾倒入水中，析出大量 固体，抽滤，滤饼用大量水洗，干燥后得到黄色固体，即为中间体A3。
[0032] 可选地，步骤(3)中的后处理指的是:反应完毕后，将反应液降温至室温，加入一定 量水，析出大量固体，抽滤，再用大量水洗涤滤饼，干燥后得到黄色固体，即为中间体A4。 [0033] 可选地，步骤(4)中的后处理指的是:反应完毕后，将反应液降温至室温，加入一定 量水，接着用二氯甲烷萃取，合并有机相，并先后用水和饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠 干燥，浓缩，得黄色油状液体；向其中加入乙酸乙酯溶清后，通入氯化氢气体至pH=l~2,析 出大量白色固体，抽滤，用少量乙酸乙酯淋洗滤饼，干燥后得到白色固体，即得到目标产物A 的盐酸盐。可直接以盐酸盐的形式保存该目标产物A;也可如本领域研发人员所熟知，按各 种常规方法从目标产物A的盐酸盐中分离出游离的目标产物A，例如，在该盐酸盐的水溶液 中加入过量强碱，再用有机溶剂萃取，分离出有机相，最后蒸除有机相即可。
[0034] 本发明的第二方面，提供了一种2-氨基茚满衍生物，该2-氨基茚满衍生物是根据 本发明第一方面所述的合成方法制得的目标产物A。
[0035] 与现有技术中的2-氨基茚满衍生物合成方法相比，本发明所提供的合成方法反应 原料廉价，反应条件温和，反应步骤简单，易于操作，并且所得产品的收率较高，适于工业化 生产，因此，具有很好的应用前景与市场潜力。
【具体实施方式】
[0036] 下面结合【具体实施方式】对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施方 式。
[0037] 本发明的第一方面，提供了一种2-氨基茚满衍生物的合成方法，其合成路线如下：
[0039]并且，所述合成方法包括以下步骤：
[0040] (1)以化合物A1为起始原料，进行溴化反应，制得中间体A2;
[0041 ] (2)所述中间体A2经盖布瑞尔反应制得中间体A3;
[0042] (3)向所述中间体A3中加入水合肼，进行水解反应同时生成腙，制得中间体A4;
[0043] (4)将中间体A4进行水解反应，即制得目标产物2-氨基茚满衍生物A;
[0044] 其中，RjPR2各自独立地选自：H，C1_C30的链烷基，C3-C30的环烷基，C2-C30的链烯 基，C3-C30的环烯基，C2-C30的链炔基，C1-C30的烷氧基，C7-C30芳烃基烷氧基，C6-C30的芳 烃基，C4-C30的杂环芳烃基。
[0045] 在一个优选实施例中，所述合成方法包括以下步骤：
[0046] (1)将化合物A1溶于溶剂S中，再加入溴化剂进行溴化反应，后处理，制得中间体 A2；
[0047] (2)将所述中间体A2与邻苯二甲酰亚胺钾盐一并加入DMF中，室温下搅拌反应，后 处理，制得中间体A3;
[0048] (3)将所述中间体A3加入到甲醇或乙醇中，然后加入水合肼，回流搅拌反应，后处 理，制得中间体A4;
[0049] (4)将中间体A4与强碱一并加入至高沸点溶剂中，加热搅拌，进行水解反应，后处 理，制得目标产物2-氨基茚满衍生物A。
[0050] 在一个进一步优选的实施例中，步骤(1)为：
[0051]将化合物A1溶于溶剂S中，并在10°C以下缓慢滴加溴素，滴毕，在20°C下搅拌，进行 溴化反应，后处理，制得中间体A2;其中，所述溶剂S选自以下任一种或多种的组合：乙酸乙 酯，乙醚，二氯甲烷。
[0052]在一个进一步优选的实施例中，步骤(2)为：
[0053] 将所述中间体A2与邻苯二甲酰亚胺钾盐一并加入DMF中，在室温下搅拌2~24小 时，后处理，制得中间体A3。
[0054] 在一个进一步优选的实施例中，步骤(3)为：
[0055] 将所述中间体A3加入到甲醇中，然后在室温下加入水合肼，接着，回流搅拌反应2 ~9小时，后处理，制得中间体A4。
[0056] 在一个进一步优选的实施例中，步骤(4)为：
[0057] 在室温下，将中间体A4与强碱一并加入至高沸点溶剂中，加热搅拌0.5~4小时，后 处理，制得目标产物2-氨基茚满衍生物A。
[0058] 在一个更进一步优选的实施例中，所述强碱选自以下任一种或多种的组合:氢氧 化钾，氢氧化钠，氢氧化锂，氢氧化钙。
[0059] 在一个更进一步优选的实施例中，所述高沸点溶剂选自以下任一种或多种的组 合:乙二醇，乙二醇二甲醚，乙二醇二乙醚，二乙二醇二甲醚，苯甲醚，丁醚，甲苯，二甲苯。
[0060] 在一个更进一步优选的实施例中，R4PR2各自独立地选自：H，C1_C30的链烷基，C3-C30的环烷基，C1-C30的烷氧基，C7-C30芳烃基烷氧基。
[0061] 本发明的第二方面，提供了一种2-氨基茚满衍生物，该2-氨基茚满衍生物是根据 本发明第一方面所述的合成方法制得的目标产物A。
[0062] 下述2-氨基茚满衍生物的合成方法中的步骤如无特别说明均为常规方法，所述原 材料如无特别说明均能从公开商业途径获得。
[0063] 实施例1化合物1的合成
[0065] (1)合成中间体12
[0066] 室温下将96. lg化合物11 (0.5mol)溶于500ml乙酸乙酯中，并在10°C以下缓慢滴加 溴素80g (0.5mo 1)，滴毕，保持在20 °C下继续搅拌30分钟，TLC监控反应直至完全，滴加 1000ml水，淬灭分层，有机相用1000ml饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥后浓缩至干， 得黄色油状液体135.5g(收率98% )，即为中间体12。
[0067] (2)合成中间体13
[0068] 室温下，将135.5g中间体12(0.5mol)和101.87g邻苯二甲酰亚胺钾盐(0.55mol) - 并加入到1355mlDMF中，并在室温下搅拌过夜（约20小时），反应液呈深棕色，TLC监控反应直 至完全，反应完全后，将反应液倾倒入6775ml水中，析出大量固体，抽滤，滤饼用大量水洗， 干燥后得黄色固体160.23g(收率95%)，即为中间体13。
[0069] (3)合成中间体14
[0070] 将168.66g中间体13(0.5mol)加入到3.2L甲醇中，然后于室温加入147g85%的水 合肼(2.5mol)，加完后升温至回流反应6小时，TLC监控反应直至完全，反应完毕，将反应液 降至室温，加入3.2L水，析出大量固体，抽滤，再用大量水洗涤滤饼，干燥后得黄色固体 99.56g(收率90%)，即为中间体14。
[0071] (4)合成目标产物
[0072] 室温下，将110.63g 中间体 14(0.5111〇1)、56.118氢氧化钾（1111〇1)-并加入到11001111 二乙二醇二甲醚中，搅拌下加热至120°C反应1小时，TLC监控反应直至完全，反应完全后，将 反应液降至室温，加水11〇〇1111，用二氯甲烷萃取50〇1111*3次，合并有机相，水洗50〇1111*3次，饱 和食盐水洗500ml* 1次，无水硫酸钠干燥后浓缩，得黄色油状液体86.4g;向其中加入 172.8ml乙酸乙酯溶清后，通氯化氢气体至pH = 1~2，析出大量白色固体，抽滤，用少量乙酸 乙酯淋洗滤饼，干燥后得白色固体97.62g(收率85%)，即得化合物1:
[0073] 咕匪RS6.78(s，2H)，3.9卜3.78(dd，J = 34.3,17.3Hz，1H) ,3.76-3.73(d，J = 8·0Ηζ，6Η),3.20-3.08(dd，J=24·8，17·1Ηz，2Η),2.94-2.82(dd，J=24.8,17.2Hz，2H)， 1.20-1.18(s，2H)〇
[0074] 实施例2化合物2的合成
[0076] (1)合成中间体22
[0077] 室温下将81.1 g化合物21 (0.5mo 1)溶于500ml乙酸乙酯中，保持10 °C以下，缓慢滴 加溴素80g(0.5mol)，滴毕，保持在20°C下继续搅拌30分钟，TLC监控反应直至完全，滴加 1000ml水，淬灭分层，有机相用1000ml饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥后浓缩至干， 得黄色油状液体120.54g(收率99 % )，即为中间体22。
[0078] (2)合成中间体23
[0079] 室温下，将120.54g中间体22(0.5mol)和101.87g邻苯二甲酰亚胺钾盐(0.55mol) 一并加入到1355ml DMF中，并在室温下搅拌反应2小时，反应液呈深棕色，TLC监控反应直至 完全，反应完全后，将反应液倾倒入6775ml水中，析出大量固体，抽滤，滤饼用大量水洗，干 燥后得黄色固体150.56g(收率98%)，即为中间体23。
[0080] (3)合成中间体24
[0081 ] 将153·65g中间体23(0 · 5mol)加入到3 ·07L甲醇中，然后于室温加入147g85%的水 合肼(2.5mol)，加完后升温至回流反应8小时，TLC监控反应直至完全，反应完毕，将反应液 降至室温，加入3.2L水，析出大量固体，抽滤，再用大量水洗涤滤饼，干燥后得黄色固体 90.89g(收率93 % )，即为中间体24。
[0082] (4)合成目标产物
[0083]室温下，将95.61g中间体24(0.5111〇1)、56.118氢氧化钾（1111〇1)-并加入到11001111 二乙二醇二甲醚中，搅拌下加热至120°C反应2小时，TLC监控反应直至完全，反应完全后，将 反应液降至室温，加水11〇〇1111，用二氯甲烷萃取50〇1111*3次，合并有机相，水洗50〇1111*3次，饱 和食盐水洗500ml*l次，无水硫酸钠干燥后浓缩，得黄色油状液体73.44g;向其中加入 146.89ml乙酸乙酯溶清后，通氯化氢气体至pH= 1~2，析出大量白色固体，抽滤，用少量乙 酸乙酯淋洗滤饼，干燥后得白色固体87.86g(收率88 % )，即得化合物2:
[0084] 4 匪RS7.24-7.18((1, J= 15.0Hz，1H) ,6.82-6.78((1, J = 2.9Hz，1H) ,6.63-6.56 (dd,J=15.0,3.1Hz,1H),3.92-3.74(p,J=17.2Hz,1H),3.72-3.67(s,3H),3.2〇-3.05(dd, J = 24.8,17.1Hz,2H),2.93-2.81(dd ,J = 24.8,17.2Hz,2H),1.22-1.15(s,2H)〇
[0085] 实施例3化合物3的合成
[0087] (1)合成中间体32
[0088] 室温下将88. lg化合物31(0.5mol)溶于500ml乙醚中，保持在0~5°C，缓慢滴加溴 素80g(0.5mo 1)，滴毕，保持在20 °C下继续搅拌30分钟，TLC监控反应直至完全，滴加1000ml 水，淬灭分层，有机相用l〇〇〇ml饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥后浓缩至干，得黄色 油状液体127.55g(收率99%)，即为中间体32。
[0089] (2)合成中间体33
[0090] 室温下，将127.55g中间体32(0.5mol)和101.87g邻苯二甲酰亚胺钾盐(0.55mol) 一并加入到1355ml DMF中，并在室温下搅拌2小时，反应液呈深棕色，TLC监控反应直至完 全，反应完全后，将反应液倾倒入6775ml水中，析出大量固体，抽滤，滤饼用大量水洗，干燥 后得黄色固体155.56g(收率96.8%)，即为中间体33。
[0091] (3)合成中间体34
[0092] 将160.66g中间体33(0.5mol)加入到3.2L甲醇中，然后于室温加入147g85%的水 合肼(2.5mol)，加完后升温至回流反应4小时，TLC监控反应直至完全，反应完毕，将反应液 降至室温，加入3.2L水，析出大量固体，抽滤，再用大量水洗涤滤饼，干燥后得黄色固体 94.42g (收率94 % )，即为中间体34。
[0093] (4)合成目标产物
[0094] 室温下，将102 · 63g中间体34(0 · 5mol)、56 · 1 lg氢氧化钾（lmol) -并加入到1100ml 二甲苯中，搅拌下加热至120 °C反应0.5小时，TLC监控反应直至完全，将反应液降至室温，加 水1100ml，用二氯甲烷萃取500ml*3次，合并有机相，水洗500ml*3次，饱和食盐水洗500ml*l 次，无水硫酸钠干燥后浓缩，得黄色油状液体80g;向其中加入400ml乙酸乙酯溶清后，通氯 化氢气体至pH = 1~2，析出大量白色固体，抽滤，用少量乙酸乙酯淋洗滤饼，干燥后得白色 固体91.89g (收率86 % )，即得化合物3:
[0095] 4 MMR(500MHz，氯仿）δ7· 12-7.05(s，lH) ,6.70-6.65(s，lH) ,3.94-3.75(s，lH)， 3.72-3.65(s，3H),3.20-3.06(s，2H),2.94-2.82(s，2H),2.17-2.ll(s，3H),1.22-1.15((1, 2H)〇
[0096] 实施例4化合物4的合成
[0098] (1)合成中间体42
[0099] 室温下将188.27g化合物41(lmol)溶于940ml乙醚中，保持在0~5°C，缓慢滴加溴 素160g(lmol)，滴毕，保持在20°C下继续搅拌30分钟，TLC监控反应直至完全，滴加2000ml 水，淬灭分层，有机相用l〇〇〇ml饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥后浓缩至干，得黄色 油状液体267.16g(收率99 % )，即为中间体42。
[0100] (2)合成中间体43
[0101] 室温下，将267· 16g中间体42(lmol)和203·74g邻苯二甲酰亚胺钾盐（1 · lmol)-并 加入到2600ml DMF中，并在室温下搅拌5小时，反应液呈深棕色，TLC监控反应直至完全，反 应完全后，将反应液倾倒入5200ml水中，析出大量固体，抽滤，滤饼用大量水洗，干燥后得黄 色固体318.04g(收率95.4%)，即为中间体43。
[0102] (3)合成中间体44
[0103] 将333.38g中间体43( lmol)加入到3.2L甲醇中，然后于室温加入294g85 %的水合 肼(5mol)，加完后升温至回流反应2小时，TLC监控反应直至完全，反应完毕，将反应液降至 室温，加入3.2L水，析出大量固体，抽滤，再用大量水洗涤滤饼，干燥后得黄色固体204.92g (收率94 · 3 % )，即为中间体44。
[0104] (4)合成目标产物
[0105] 室温下，将217.31g中间体44(lmol)、80g氢氧化钠（2mol)-并加入到1100ml乙二 醇中，搅拌下加热至120°C反应4小时，TLC监控反应直至完全，将反应液降至室温，加水 1100ml，用二氯甲烷萃取500ml*3次，合并有机相，水洗500ml*3次，饱和食盐水洗500ml*l 次，无水硫酸钠干燥后浓缩，得黄色油状液体185g;向其中加入370ml乙酸乙酯溶清后，通氯 化氢气体至pH = 1~2，析出大量白色固体，抽滤，用少量乙酸乙酯淋洗滤饼，干燥后得白色 固体194.83g(收率86.3 % )，即得化合物4:
[0106] 4 MMR(500MHz，氯仿）δ7·22-7.18(s，lH)，7. n-7.07(s，lH) ,3.88-3.76(s，lH)， 3.17-3.09(s，2H) ,2.92-2.82(d，J = 5.0Hz，3H)，2.32-2.26(s，3H)，1.18(d，J = 0.5Hz，2H)， 1.17(s,3H),1.16(s,3H)〇
[0107]实施例5化合物5的合成
[0109] (1)合成中间体52
[0110] 室温下将26.83g化合物51 (0. lmol)溶于268ml二氯甲烷中，保持在0~5°C，缓慢滴 加溴素16g(0.1mol)，滴毕，保持在20°C下继续搅拌30分钟，TLC监控反应直至完全，滴加 268ml水，淬灭分层，有机相用100ml饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥后浓缩至干，得 黄色油状液体34.72g(收率99% )，即为中间体52。 (2)合成中间体53
[0112] 室温下，将34.72g中间体52(0.1111〇1)和20.378邻苯二甲酰亚胺钾盐(0.11111〇1) - 并加入到347ml DMF中，并在室温下搅拌16小时，反应液呈深棕色，TLC监控反应直至完全， 反应完全后，将反应液倾倒入500ml水中，析出大量固体，抽滤，滤饼用大量水洗，干燥后得 黄色固体38.24g(收率92.4 % )，即为中间体53。
[0113] (3)合成中间体54
[0114] 将41.34g中间体53(0. llmol)加入到413ml乙醇中，然后于室温加入29.4g 85%的 水合肼(〇. 5mol )，加完后升温至回流反应2小时，TLC监控反应直至完全，反应完毕，将反应 液降至室温，加入413ml水，析出大量固体，抽滤，再用大量水洗涤滤饼，干燥后得黄色固体 27 · 23g(收率91 · 6% )，即为中间体54。
[0115] (4)合成目标产物
[0116] 室温下，将29 · 73g中间体54(0 · lmol)、5 · 61g氢氧化钠（0 · lmol)-并加入到290ml 乙二醇二甲醚中，搅拌下加热至120°C反应2小时，TLC监控反应直至完全，将反应液降至室 温，加水580ml，用二氯甲烷萃取200ml*3次，合并有机相，水洗200ml*3次，饱和食盐水洗 200ml*l次，无水硫酸钠干燥后浓缩，得黄色油状液体25g;向其中加入50ml乙酸乙酯溶清 后，通氯化氢气体至pH= 1~2，析出大量白色固体，抽滤，用少量乙酸乙酯淋洗滤饼，干燥后 得白色固体26.11 g(收率85.4 % )，即得化合物5:
[0117] 4 MMR(500MHz，氯仿）δ7·52-7.26(s，5H) ,7.00-6.95(s，lH) ,6.90-6.85(s，lH)， 5.16(s，4H),3.96-3.79(s，lH)，3.78-3.71(s，3H)，3.20-3.06(s，2H)，2.94-2.82(s，2H)， 1.24-1.16(d ,J = 3.8Hz,2H)〇
[0118]以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限 制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和 替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和 修改，都应涵盖在本发明的范围内。
【主权项】
1. 一种2-氨基茚满衍生物的合成方法，其特征在于，其合成路线如下：并且，所述合成方法包括以下步骤： (1) 以化合物Al为起始原料，进行溴化反应，制得中间体A2; (2) 所述中间体A2经盖布瑞尔反应制得中间体A3; (3) 向所述中间体A3中加入水合肼，进行水解反应同时生成腙，制得中间体A4; (4) 将中间体A4进行水解反应，即制得目标产物2-氨基茚满衍生物A; 其中，RjPR2各自独立地选自：H，C1-C30的链烷基，C3-C30的环烷基，C2-C30的链烯基， C3-C30的环烯基，C2-C30的链炔基，C1-C30的烷氧基，C7-C30芳烃基烷氧基，C6-C30的芳烃 基，C4-C30的杂环芳烃基。2. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤： (1) 将化合物Al溶于溶剂S中，再加入溴化剂进行溴化反应，后处理，制得中间体A2; (2) 将所述中间体A2与邻苯二甲酰亚胺钾盐一并加入DMF中，室温下搅拌反应，后处理， 制得中间体A3; ⑶将所述中间体A3加入到甲醇或乙醇中，然后加入水合肼，回流搅拌反应，后处理，制 得中间体A4; (4)将中间体A4与强碱一并加入至高沸点溶剂中，加热搅拌，进行水解反应，后处理，制 得目标产物2-氨基茚满衍生物A。3. 根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)为： 将化合物Al溶于溶剂S中，并在HTC以下缓慢滴加溴素，滴毕，在20°C下搅拌，进行溴化 反应，后处理，制得中间体A2;其中，所述溶剂S选自以下任一种或多种的组合：乙酸乙酯，二 氯甲烷，乙醚。4. 根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)为： 将所述中间体A2与邻苯二甲酰亚胺钾盐一并加入DMF中，在室温下搅拌2~24小时，后 处理，制得中间体A3。5. 根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)为： 将所述中间体A3加入到甲醇中，然后在室温下加入水合肼，接着，回流搅拌反应2~9小 时，后处理，制得中间体A4。6. 根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤(4)为： 在室温下，将中间体A4与强碱一并加入至高沸点溶剂中，加热搅拌0.5~4小时，后处 理，制得目标产物2-氨基茚满衍生物A。7. 根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述强碱选自以下任一种或多种的组 合:氢氧化钾，氢氧化钠，氢氧化锂，氢氧化钙。8. 根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述高沸点溶剂选自以下任一种或多 种的组合：乙二醇，乙二醇二甲醚，乙二醇二乙醚，二乙二醇二甲醚，苯甲醚，丁醚，甲苯，二 甲苯。9. 根据权利要求1-8中任一项所述的合成方法，其特征在于,RjPR2各自独立地选自：H， Cl -C30的链烷基，C3-C30的环烷基，Cl -C30的烷氧基，C7-C30芳烃基烷氧基。10. -种根据上述任一项权利要求所述的合成方法制得的2-氨基茚满衍生物A。
【文档编号】C07C209/68GK105884626SQ201610290813
【公开日】2016年8月24日
【申请日】2016年5月4日
【发明人】朱宁, 李春成, 朱献明
【申请人】龙曦宁（上海）医药科技有限公司