N-保护的双-3,6-(4-氨基烷基)-2,5-二酮哌嗪的形成的制作方法
【专利摘要】公开的实施方案详述了用于从氨基酸合成二酮哌嗪的改进的方法。特别是用于从N?保护的氨基酸到N?保护的3,6?(氨基烷基)?2,5?二酮哌嗪的环缩合和纯化的改进的方法。公开的实施方案描述了用于合成3,6?双?[N?保护的氨基烷基]?2,5?二酮哌嗪的方法，包括在催化剂的存在下，在有机溶剂中加热氨基酸的混合物。该催化剂选自硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、1?丙基膦酸环酐、磷酸三丁酯、苯基膦酸和五氧化二磷等。该溶剂选自：二甲基乙酰胺、N?甲基?2?吡咯烷酮、二甘醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二丙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、间甲酚、对甲酚、邻甲酚、二甲苯、乙二醇和苯酚等。
【专利说明】N-保护的双-3,6-(4-氨基烷基)-2,5-二酮哌嗪的形成 相关申请的交叉参考
[00011 本申请是申请号2012800086497、申请日2012年2月7日，发明名称"N-保护的双-3， 6_(4-氨基烷基)-2，5-二酮哌嗪的形成"的中国专利申请的分案申请。本申请要求2011年2 月10日提交的美国临时申请号61/441,525的权益，其内容如同在本文中全部记载那样特此 引入作为参考。
技术领域
[0002] 本发明涉及用于递送活性剂，并且特别是生物活性剂的组合物。公开的实施方案 是在化学合成领域，并且更具体地涉及用于制备和纯化3，6-二取代的-2，5-二酮哌嗪的改 进的合成方法。
【背景技术】
[0003] 药物递送是在向患者给药活性剂中的持久性的问题。用于递送活性剂的常规方法 往往是受到生物学、化学和物理障碍的严重限制。通常情况下，这些障碍通过通过其而发生 递送的环境、递送的靶标的环境或靶标自身而施加。
[0004] 生物活性剂特别容易受到这样的障碍的影响。例如，在向人递送药理学和治疗学 试剂时，障碍由身体施加。物理障碍的例子是在达到靶标之前必须经过的皮肤和各种器官 膜。化学障碍包括，但不限于，pH值的变化、脂质双层和降解酶。
[0005] 在口服递送系统的设计中这些障碍是特别重要的。如果不是因为生物学、化学和 物理障碍(如在胃肠(GL)道中的变化的pH值、强的消化酶和不可渗透胃肠膜的活性剂），许 多生物活性剂的口服递送将会是对向动物给药的常规选择。在众多的通常不适合口服给药 的试剂中，包括:生物活性肽，如降钙素和胰岛素;多糖，特别是粘多糖，包括但不限于肝素、 类肝素、抗生素和其它有机物质。这些试剂迅速变得无效或通过酸水解、酶等在胃肠道中被 破坏。
[0006] 然而，药物递送系统的广谱使用常常被阻碍，这是因为：（1)系统要求有毒量的辅 助剂或抑制剂；（2)合适的低分子量的活性剂是不可获得的；（3)系统表现出差的稳定性和 不足够的保质期；（4)系统是难以制造的；（5)系统不能保护活性剂；（6)系统不利地改变活 性剂;或(7)系统不能允许或促进活性剂的吸收。
[0007] 本领域中仍然需要简单、价格低廉的递送系统，该系统容易制备并可以递送范围 广泛的活性剂。已经证明有作为辅料的前景的一类递送系统为二酮哌嗪(DKP)。特别地，3， 6-双-取代的-2,5-二酮哌嗪已被证明可有效地递送穿过肺衬层(thelining of the lung) 的生物活性剂。
[0008] 二酮哌嗪的常规合成通过两个氨基酸分子或二肽的环缩合进行。用于合成二酮哌 嗪的一个示例性的方法需要在间甲酚中在160_170°C加热氨基酸（例如苄氧羰基-L-赖氨 酸)达17至22小时，并从乙酸中重结晶二酮哌嗪，得到约48%的收率。
[0009] 授予Stevenson等的美国专利第7,709,639号详述了用于合成双-节氧羰基-N-保 护的二酮哌嗪的方法，其公开内容如同在本文中全部记载那样特此整体引入作为参考。 [0010]他人已经通过在适当的溶剂中加热，同时通过蒸馏除去水，从而从分离的二肽生 成二酮哌嗪。虽然这些方法提供了所需的二酮哌嗪，但这些方法提供最适度以下的产率并 可能需要长时间的纯化。因此，存在对一种合成二取代的2,5_二酮哌嗪的改进的方法的需 要，所述方法以良好的产率提供N-保护的二酮哌嗪，同时保留保护基并需要最少的纯化。
【发明内容】
[0011]通过在下面更详细地描述的化合物和方法来满足现有技术中的这种和其它未得 到满足的需求。作为药用辅料的N-取代的3,6_氨基烷基-2,5-二酮哌嗪的使用已经显示出 令人瞩目的前景。如上文所述，这些化合物往往是通过氨基酸的环缩合合成的。如果所述氨 基酸在其侧链上具有游离的氮(如在例如赖氨酸或鸟氨酸中），通常需要在环化反应之前将 该氮封闭。由于环化反应后的不同的合成方法的可能性，需要与各种保护基的相容性。因 此，需要可以适应多种不同的N-保护基，并产生良好的收率的N-保护的二酮哌嗪的合成方 法。
[0012] -些有用的保护基包括:三氟乙酰基(1：1^；^1101'03(^671)、乙酰基和其它形成酰胺 的保护基;氨基甲酸酯保护基，包括苄氧羰基(Cbz)和叔丁氧基羰基(B0C)。
[0013] 在一个实施方案中，3，6-双-4-(N-三氟乙酰基)氨基丁基-2，5-二酮哌嗪是通过在 催化剂存在下，在可与水混溶的溶剂如N-甲基-2-吡咯烷酮(匪P)中加热ε-三氟乙酰基-L-赖氨酸至约150-175Γ的温度来形成，所述催化剂选自磷酸、硫酸和五氧化二磷。所述二酮 哌嗪通过用水淬灭并过滤所得到的固体来分离。
[0014]公开的实施方案描述了用于合成3,6_双-[Ν-保护的氨基烷基]-2,5-二酮哌嗪的 方法，包括在催化剂的存在下，在有机溶剂中加热通式I的氨基酸的混合物;其中该催化剂 选自硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、1-丙基膦酸环酐、磷酸三丁酯、苯基膦酸和五氧化二磷等;并 且其中该溶剂选自：二甲基乙酰胺、Ν-甲基-2-吡咯烷酮、二甘醇二甲醚、乙二醇二乙醚 (ethyl glyme)、二丙二醇二甲醚(proglyme)、二乙二醇二乙醚（ethyldiglyme)、间甲酸、对 甲酚、邻甲酚、二甲苯、乙二醇和苯酚等。
[0015] 公开的实施方案也描述了这样的方法:其中η是1-7,其中η等于3,其中η等于2,其 中PG是形成酰胺的保护基，其中该保护基是三氟乙酰基，其中PG是形成氨基甲酸酯的保护 基，其中该保护基是Cbz，其中该溶剂是基本上可与水混溶的，其中该溶剂是Ν-甲基-2-吡咯 烷酮，其中该氨基酸是ε -三氟乙酰基-L-赖氨酸，其中该氨基酸是ε -Cb z -L-赖氨酸，其中该 氨基酸是γ -三氟乙酰基-鸟氨酸，其中该氨基酸是γ -Cbz-鸟氨酸，其中该催化剂是五氧化 二磷，其中五氧化二磷的浓度是氨基酸浓度的10 %至约50%，以及还包括用水淬灭该混合 物的步骤的实施方案。
[0016] 公开的实施方案描述了用于合成3,6_双-[N-保护的氨基丁基]-2,5-二酮哌嗪的 方法，包括:在催化剂的存在下，在有机溶剂中将N-保护的赖氨酸的混合物加热至110°C至 175 °C的温度达0.25至5小时;其中该催化剂选自硫酸、磷酸和五氧化二磷，催化剂的浓度为 赖氨酸浓度的约5%至约50% ;并且该溶剂选自：二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甘 醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二丙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、间甲酚、对甲酚、邻甲酚、二甲 苯、乙二醇和苯酸。
[0017] 公开的实施方案描述了用于合成3，6_双-4-(N-三氟乙酰基)氨基丁基-2,5-二酮 哌嗪的方法，包括:在五氧化二磷的存在下，在N-甲基-2-吡咯烷酮中将ε-三氟乙酰基-L-赖 氨酸的混合物加热至150°C至175°C的温度达0.25至5小时，五氧化二磷的浓度为赖氨酸浓 度的约10%至约40% ;以及用第二溶剂淬灭该混合物，或者可替换地，其中五氧化二磷相对 于赖氨酸的浓度为20%至35%，以及用水淬灭该混合物。
[0018] 上述要素在其所有可能的改动中的任意组合都被包括在公开的实施方案中，除非 本文中另有指明，或以其它方式被上下文清楚地反驳。
【附图说明】
[0019] 参考附图将会更好地理解本发明的示例性的实施方案，其中相同的部分用相同的 附图标记标识，并且其中：
[0020] 图1是显示N-保护的氨基酸环缩合为二酮哌嗪的方案。
[0021] 图2是显示ε-三氟乙酰基赖氨酸的环缩合的方案。
[0022]图3是显示γ-Cbz-鸟氨酸的环缩合的方案。 发明详述
[0023] 如本文所用，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、 己基、庚基或辛基，以及所有的键异构体都被认为是烷基。这些可以被(C1-C8)-烷氧基、 (C1-C8)-卤代烷基、0Η、卤素、順 2、如2、3!1、3-((：1-08)烷基单-或多-取代。（02-08)-烯基，被 理解为是指具有至少一个双键的如上所述的(C1-C8)-烷基，但除甲基之外。
[0024] α-氨基酸的侧链基团被理解为是指作为碱性氨基酸的甘氨酸的α-C原子上的可变 Verlag，Stuttgart，第22版，第822ff页中给出。优选的合成氨基酸和保护的氨基酸可从 Sigma-Aldrich公司获得。侧链基团可从与其相关的那些衍生。
[0025] 所述的化学结构涉及所有可能的立体异构体，其可以通过各个手性中心、轴或面 的构型的变化来获得，换句话说，所有可能的非对映异构体以及所有光学异构体(对映异构 体)落入该群组中。
[0026]为了更好地理解，现参考附图，图1示出了用于合成二取代的二酮哌嗪的一般方 案。此方案示出了经历与第二个氨基酸分子的环缩合的N-保护的氨基酸。在该实施方案中， PG表示氮的保护基，并且η可以是0-7。从该方案可看出这是必要的：当在侧链上与胺形成二 酮哌嗪时，氮(一或多个)必须在环化反应前被封闭，否则产率将会受不需要的副缩合的影 响。取决于环形成之后将进行的化学方法，各种保护基是需要的，因而适应许多基团的方法 是优选的。一些有用的保护基包括:三氟乙酰基、乙酰基和其它形成酰胺的保护基;氨基甲 酸酯保护基，包括苄氧羰基(Cbz)和叔丁氧基羰基(B0C)。
[0027]已知的氨基酸的环缩合以形成DKP的方法使用溶剂如正丁醇（与水的混溶性为约 7-8%)，而溶剂如NMP与水更易混溶，从而允许简单的水淬灭/洗涤以除去反应溶剂，并且如 果催化剂具有显著的水溶解度，可同时除去所有催化剂。在一个实施方案中，氨基酸环缩合 的催化剂是水可溶的，从而允许水淬灭并随后通过过滤除去。
[0028]图2示出一个实施方案，其中PG是三氟乙酰基，并且η等于3。因此，起始氨基酸是ε-三氟乙酰基赖氨酸并且产物是3,6_双-4-(Ν-三氟乙酰基)氨基丁基-2,5-二酮哌嗪。用于合 成3，6-双-4-(Ν-三氟乙酰基)氨基丁基-2，5-二酮哌嗪的方法的一个实施例如下： 实施例
[0029] 实施例1和2
[0031]向配有氮气吹扫(nitrogenpurge)、蒸馏装置、机械搅拌器和显示温度的热电偶的 1L三颈圆底烧瓶中，添加 NMP(256毫升）、TFA-赖氨酸（125克，0.52摩尔)和P2〇5(22克，0.15摩 尔）。将反应混合物加热至160°C并保持1.5小时。然后将混合物冷却至100°C，并倒入去离子 水中。然后将混合物冷却到低于25°C，通过过滤分离固体，用去离子水洗涤，并在50°C下在 真空中干燥，得到3，6_双-4-(N-三氟乙酰基)氨基丁基-2,5-二酮哌嗪(65.28克，56.4%)。 1H-NMR(DMS〇-d6)：0.3(m,4H)a〇.5(m,4H)a〇.7(m,4H),3.2(q,4H),3.8(m,2H),8.1(s,2H), 9.4(s，2H)。元素分析，计算值C: 42.86，H:4.95，N: 12.50，F:25.42。实测值：C: 42.95，H: 4.91，N:12.53，F:24.99。
[0032] 向100加仑搪玻璃反应罐中加入N-甲基-2-吡咯烷酮(200升），并开始搅拌。在环境 温度下向溶剂中加入TFA-赖氨酸（100千克，413摩尔）。向所得的浆液中加入五氧化二磷 (15.2千克，107摩尔）。然后将混合物加热至160°C保持1小时。1小时后，在160°C，将混合物 冷却到100 °C，并加入水(500升）。将得到的混合物冷却到25 °C并保持90分钟。将所得固体用 水洗涤两次(每次265升），并通过过滤分离，得到3,6_双-4-(N-三氟乙酰基)氨基丁基-2,5-二酮哌嗪(产率为50%)。
[0033] 针对双-取代的二酮哌嗪的形成检查了各种催化剂。催化剂的调查的结果示于表1 中。用于该调查的一般方案和实施例如下：
[0034] 实施例3
[0035] 将Cbz-赖氨酸（10.0克）、二乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚;50毫升）和催化剂装入 250毫升的圆底烧瓶中。将混合物加热至160-165 °C保持2.5小时。将反应混合物倒入水中， 并冷却至环境温度过夜。通过过滤分离沉淀的固体，用水洗涤，并在50°C下在真空中干燥。 [00 36]表1用于二酮哌嗪合成的催化剂。
[0037] 针对3,6_双-4_(N-三氟乙酰基）氨基丁基-2，5_二酮哌嗪在二甘醇二甲醚中的合 成，进一步调查了硫酸和五氧化二磷(在两种浓度）。其结果示于表2中。
[0038] 实施例4
[0040] 将TFA-赖氨酸（10.0克）、二乙二醇二甲醚(50毫升）和催化剂装入250毫升的圆底 烧瓶中。将混合物加热至160-165Γ保持2.5小时。将反应混合物倒入水中，并冷却至环境温 度。通过过滤分离沉淀的固体，用水洗涤，并在50 °C下在真空中干燥。
[0041 ]表2用于TFA-赖氨酸二酮哌嗪合成的催化剂。
[0042] 针对3,6-双-4-(N-三氟乙酰基)氨基丁基-2,5-二酮哌嗪在二甲基乙酰 胺(DMAc)中的合成，进一步调查了硫酸和五氧化二磷(在两种浓度）。其结果示于表3 中。
[0043] 实施例5
[0045]将TFA-赖氨酸(25.0克）、二甲基乙酰胺（125毫升)和催化剂装入250毫升圆底烧瓶 中。将混合物加热至160_165°C保持2.5小时。将反应混合物冷却至100°C，倒入水中，然后冷 却至环境温度。通过过滤分离沉淀的固体，用水洗涤，并在50°C下在真空中干燥。其结果示 于表3中。 表3.用于TFA-赖氨酸二酮哌嗪合成的催化剂。
[0046] 针对3，6-双-4-(N-三氟乙酰基）氨基丁基-2,5-二酮哌嗪在N-甲基-2-吡咯烷酮 (NMP)中在不同的时间和温度下的合成，检查了五氧化二磷的使用。其结果示于表4中。
[0047] 实施例6
[0049] 将TFA-赖氨酸（50克）、N-甲基吡咯烷酮（125毫升)和P2〇5(8.8克，0.3当量)装入圆 底烧瓶中。将混合物加热至反应温度，反应一段时间。将反应混合物冷却，倒入水中，然后冷 却至环境温度。通过过滤分离沉淀的固体，用水洗涤，并在50°C下在真空中干燥。
[0050]表4TFA-赖氨酸二酮哌嗪合成的反应时间和温度。
[0051 ] 实施例7
[0053]将TFA-赖氨酸（10.0克）、间甲酚(22毫升)和P2〇5装入250毫升圆底烧瓶中。将混合 物加热至160-165°C保持1小时。将反应混合物冷却至65°C，倒入5 %NaOH水溶液和甲醇的溶 液中，然后冷却至环境温度。通过过滤分离沉淀的固体，用水洗涤，并在50 °C下在真空中干 燥。产物的产率为12%。
[0054] 实施例8
[0056]将TFA-赖氨酸(50.0克)和乙二醇（150毫升)装入500毫升圆底烧瓶中。将混合物加 热至160-170°C保持2小时。将反应混合物倒入水中，并冷却至环境温度。通过过滤分离沉淀 的固体，用水洗涤，并在50°C下在真空中干燥。产物的产率为2%。
[0057] 实施例9
[0058] 将Cbz-赖氨酸（100.0克)和乙二醇(300毫升)装入1000毫升的圆底烧瓶中。将混合 物加热至160-170°C保持6小时。将反应混合物倒入水和甲醇的混合物中，并冷却至环境温 度。通过过滤分离沉淀的固体，用水洗涤，并在50°C下在真空中干燥。产物的产率为64%。
[0059] 图3示出了 γ-Cbz-鸟氨酸的环缩合的一般方案。
[0060] 实施例10
[0062] 将Cbz-鸟氨酸（100克）、N-甲基吡咯烷酮（194毫升)和P2〇 5(8克)装入到1000毫升的 圆底烧瓶中。将混合物加热至160-165°C保持2小时。将反应混合物倒入水中，并冷却至环境 温度。通过过滤分离沉淀的固体，用甲醇和水洗涤，并在50°C下在真空中干燥。该产物的产 率为51 %。
[0063] 除非另有指明，否则在本说明书和权利要求书中使用的表达成分的量、性质如分 子量、反应条件等的所有数字应被理解为在所有的情况下被术语"约"所修饰。因此，除非相 反地指明，在下面的说明书和所附的权利要求中列出的数值参数是近似值，其可能根据公 开的实施方案所期望获得的所需的性质而发生变化。至少，并且并非作为对权利要求书的 范围的等同之物的教义的应用的限制，各数值参数应至少按照所报道的有效数字的数值并 采用一般的舍入技术来解释。尽管公开的实施方案的宽范围所列出的数值范围和参数是近 似值，具体实施例中所列出的数值被尽可能精确地报道。然而，任何数值固有地包含由在其 各自的测试测量方法中发现的标准偏差所必然产生的某些误差。
[0064] 在描述公开的实施方案(特别是在下面的权利要求的上下文中）的上下文中所使 用的术语"一个/ 一种"和"该/所述"和类似的提及应被解释为包括单数和复数两者，除非本 文中另有指明或被上下文清楚地反驳。
[0065] 本文中的值的范围的叙述仅意在用作单独指代落入该范围内的每个单独的值的 速记方法。除非本文中另有指明，每个单独的值如同其在本文中单独地叙述那样被并入到 说明书中。除非本文中另有指明或被上下文清楚地反驳，否则可以以任何适合的顺序执行 本文中描述的所有方法。除非另有要求，否则本文中提供的任何及所有实施例或示例性语 言（例如"如"）的使用仅意在更好地说明公开的实施方案并且不构成对公开的实施方案的 范围的限制。说明书中没有任何语言应当被解释为表明对于公开的实施方案或其任何变体 的实施而言所必需的任何非要求保护的要素。
[0066] 本文中公开的可替代的要素或实施方案的分组不应被理解为限制。每个组成员可 单独地提及和要求保护，并可以以与该组的任何其它成员或本文中找到的其它要素的任何 组合的方式提及和要求保护。预见到，为了方便和/或可专利性的原因，组中的一个或多个 成员可被包括进一组中或从其中删除。当任何这样的包括或删除发生时，说明书在此被看 作为含有经过修饰的组，由此实现对所附权利要求书中使用的任何和全部马库什组的书面 描述。
[0067] 本文中描述了该发明的优选实施方案，其包括发明人己知用来实施本发明（一个 或多个)的最佳方式。当然，在阅读前述说明书之后，对所公开的实施方案的各种改动对于 本领域普通技术人员来说将变得显而易见。发明人预见到技术人员会酌情地采用这样的改 动，且发明人意图将本发明（一个或多个）以除了本文中具体描述的方式之外的方式来实 现。因此，只要适用法律允许，本公开包括所附权利要求书中提到的主题的所有修饰和等同 之物。此外，上述要素在其所有可能的改动中的任意组合都被包括在公开的实施方案中，除 非本文中另有指明，或以其它方式被上下文清楚地反驳。
[0068] 此外，在整个说明书中参考了诸篇专利和印刷的出版物。上面引用的参考文献和 印刷的出版物中的每种都特此分别地整体并入作为参考。
[0069]在已经展示和描述本发明的实施方案之后，本领域技术人员将意识到可做出各种 改动和修饰以影响所描述的发明，且所述改动和修饰仍在所要求保护的发明的范围内。此 外，许多上面指明的要素可被改动或被不同的要素替换，这将提供相同的结果并落入要求 保护的发明的精神的范围内。因此，意图仅由权利要求书的范围所指明的那样来限制本发 明。
【主权项】
1. 用于合成3，6-双-[N-保护的氨基烷基]-2，5-二酮哌嗪的方法，包括： 式I在催化剂的存在下，在有机溶剂中加热通式I的氨基酸的混合物； 其中PG选自三氟乙酰基、CBz和乙酰基，并且η是0-3; 其中该催化剂选自：硫酸、和五氧化二磷，并且是以该氨基酸浓度的20 %至50 %的浓度 存在;并且 其中该溶剂选自：二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甘醇二甲醚、乙二醇二乙醚、 二丙二醇二甲醚和二乙二醇二乙醚。2. 权利要求1的方法，其中η等于3。3. 权利要求1的方法，其中η等于2。4. 权利要求1的方法，其中PG是三氟乙酰基。5. 权利要求1的方法，其中PG是Cbz。6. 权利要求1的方法，其中该溶剂是N-甲基-2-吡咯烷酮。7. 权利要求1的方法，其中该氨基酸是ε-三氟乙酰基-L-赖氨酸。8. 权利要求1的方法，其中该氨基酸是ε-Cbz-L-赖氨酸。9. 权利要求1的方法，其中该氨基酸是γ -三氟乙酰基-鸟氨酸。10. 权利要求1的方法，其中该氨基酸是γ -Cbz-鸟氨酸。11. 权利要求1的方法，其中该催化剂是五氧化二磷。12. 权利要求11的方法，其中五氧化二磷的浓度是氨基酸浓度的20 %至40 %。13. 权利要求11的方法，其中五氧化二磷的浓度是氨基酸浓度的20 %至35 %。14. 权利要求1的方法，还包括用水淬灭该混合物的步骤。15. 权利要求1的方法，其中该混合物被加热至110 °C至175 °C的温度。16. 权利要求1的方法，其中该混合物被加热达0.25至5小时。17. 权利要求1的方法，其中该混合物被加热至150 °C至175 °C的温度。18. 用于合成3，6-双-[N-保护的氨基烷基]-2，5-二酮哌嗪的方法，包括： 式I在催化剂的存在下，在有机溶剂中加热通式I的氨基酸的混合物； 其中PG选自三氟乙酰基、CBz和乙酰基，并且η是3; 其中该催化剂是五氧化二磷，并且是以该氨基酸浓度的20 %至50 %的浓度存在;并且 其中该溶剂选自：二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甘醇二甲醚、乙二醇二乙醚、 二丙二醇二甲醚和二乙二醇二乙醚;且 其中该混合物被加热至150 °C至175 °C的温度达0.25至5小时。
【文档编号】C07D241/08GK105884700SQ201610169104
【公开日】2016年8月24日
【申请日】2012年2月7日
【发明人】J.J.弗里曼, A.斯坦珀, M.黑特曼
【申请人】麦康公司