2-氨基-γ-丁内酯类盐酸盐的合成的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一类重要的化工、染料、农药和医药中间体2?氨基?γ?丁内酯类盐酸盐(I)的合成方法，包括如下步骤：以γ?丁内酯类化合物(II)与亚硝基酯类化合物(III)为原料，反应得到2?(羟基亚氨基)?γ?丁内酯(IV)，化合物(IV)再通过还原反应和酸化得到2?氨基?γ?丁内酯盐酸盐(I)。采用本法制备产物化合物(I)，不仅条件温和、操作简单、收率高，而且具有对环境污染小，更易实现工业化生产等优点。
【专利说明】
2-氨基-γ -丁内酯类盐酸盐的合成
技术领域
[0001] 本发明涉及草铵膦中间体的制备方法，特别是涉及2-氨基-γ-丁内酯盐酸盐（I) 的制备方法的新的制备方法。 技术背景
[0002] 2-氨基-γ-丁内酯盐酸盐（I)可作为草铵膦合成的关键中间体。草铵膦是20世纪 80年代由德国Heochst公司首先生产的一种除草剂。它具有抗草谱广、低毒、高效、非选择性 等优点，是一种具有部分内吸作用的有机磷类灭生性除草剂。
[0003] 目前世界上三大除草剂品种是草甘膦、百草枯和草铵膦。由于草甘膦的大面积、大 量重复使用，已经导致杂草的抗性问题难以解决。而仅次于草甘膦的全球第二大除草剂百 草枯，因为导致大量非生产性中毒死亡且没有解毒药，百草枯将于2016年7月1日起退出市 场。这样草铵膦就获得巨大的发展空间。草铵膦强除草活性、杀草谱广、药害小等优势以及 抗草铵膦转基因作物的广泛种植使得草铵膦这一品种世所瞩目。但是由于工艺、环保等问 题困扰，我国草铵膦的产能仍停留在1000吨左右，没有大规模生产草铵膦的公司。
[0004] 因此世界上多数生产厂家均采用Strecker法合成草铵膦。Strecker法工艺成熟、 反应条件要求不高，收率能够达到35 %左右。该路线条件温和，收率稳定，是目前较成熟的 草铵膦路线之一。但是，此法不可避免的要使用剧毒氰化物，给生产和环境造成潜在的安全 威胁。目前农药登记正朝着高效、高含量、低毒、无残留、无安全风险、无环境风险、无使用风 险方向发展。所以如何绕开Strecker法，提出一种路线短、收率高、安全性高、污染小、适合 工业化生产草铵膦的制备方法具有重要意义。
[0005] 合成2-氨基-γ-丁内酯盐酸盐（I)的方法已有一些报道，（Koch，Troels; Buchardt，Ole. Synthesis，1993,11，1065-1067,）：用蛋氨酸为原料，经三步合成得到。
[0006:
[0007] 文献报道收率60%，此路线成本很高，反应时间很长且引入剧毒试剂碘甲烷，难以 检测反应进程。
【发明内容】
[0008] 本发明提供了一种制备2-氨基-γ-丁内酯类盐酸盐（I)的新方法，采用本法制备 产物I，不仅条件温和、操作简单、收率高，而且具有对环境污染小，更易实现工业化生产等 优点。作为草铵膦合成的中间体，本法有效的避开了氰化物等剧毒物质，对草铵膦的工业化 生产具有参考价值。
[0009] 本发明提供的制备2-氨基-γ-丁内酯类盐酸盐(I)的方法，分为以下步骤：
[0010] (1)以γ-丁内酯类化合物（II)与亚硝基酯类化合物（III)为原料，溶于有机溶剂， 加入碱，于-70°C-25°C反应l-6h得到2-(羟基亚氨基)-γ-丁内酯（IVhy-丁内酯类化合物
[11] 与亚硝基酯类化合物(III)的摩尔比为1:0.5~1:1.5,优选为1:1~1.2;反应物II和碱 的摩尔比为1:0.5~1:2.5,优选为1:1.2~1.5。
[0011]
[0012] R1结构表述为：H、取代或非取代的直链、支链或环状的烃基、苯基、苄基，
其中m= 1~8。上述直链、支链或环状的经基可进一步表 述为烷基：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新 戊基、己基、庚基、辛基；（2)C3~C1Q环烷基：环丙基、环丁基、环戊基、环己基；（3)C 3~C10烯 基:稀丙基、丁烯基、2-丁烯基、戊烯基、2-戊烯基、3 -戊烯基；（4)C3~Cio炔基:丙炔基、丁块 基、2-丁炔基、戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基;取代苯基可进一步表述为：（1) 2-氟苯基、3-氟 苯基、4_氣苯基、2_氣苯基、3_氣苯基、4_氣苯基、2_漠苯基、3_漠苯基、4_漠苯基、2_鹏苯基、 3-碘苯基、4-碘苯基（2)2-甲苯基、3-甲苯基、4-甲苯基；（3)2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、4-甲 氧苯基、2,3_二甲氧苯基、2,4_二甲氧苯基、2,5_二甲氧苯基、2,6_二甲氧苯基、3,4,5_三甲 氧苯基；（4) 2_乙醜苯基、3_乙醜苯基、4_乙醜苯基、2_丙醜苯基、3_丙醜苯基、4_丙醜苯基、 2-丁酰苯基、3-丁酰苯基、4-丁酰苯基、2-戊酰苯基、3-戊酰苯基、4-戊酰苯基；（5) 2-硝基苯 基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-氨基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯 基、4-羟基苯基、2-羧基苯基、3-羧基苯基、4-羧基苯基;取代苄基可进一步表述为：（1) 2-氟 苄基、3-氣苄基、4-氣苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、2-溴苄基、3-溴苄基、4-溴苄基、 2-鹏苄基、3-鹏苄基、4-鹏苄基；（2)2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基；（3)2-甲氧苄基、 3_甲氧苄基、4-甲氧苄基、2,3_二甲氧苄基、2,4_二甲氧苄基、2,5_二甲氧苄基、2,6_二甲氧 苄基、3，4,5-二甲氧苄基；（4)2-乙酰苄基、3-乙酰苄基、4-乙酰苄基、2-丙酰苄基、3-丙酰节 基、4-丙酰苄基、2-丁酰苄基、3-丁酰苄基、4-丁酰苄基、2-戊酰苄基、3-戊酰苄基、4-戊酰节 基；（5) 2-硝基苄基、3-硝基苄基、4-硝基苄基、2-氨基苄基、3-氨基苄基、4-氨基苄基、2-羟 基苄基、3-羟基苄基、4-羟基苄基、2-羧基苄基、3-羧基苄基、4-羧基苄基。
[0013] R2结构表述为:Η，C00R6，C0NR6R 7，（ CH2)nXR6 (其中，η = 1 ~8)，XR6。X为0，NH，NR7，S。 其中，R6、R 7可表述为：表示氢、取代或非取代的直链、支链或环状的烃基、苯基、苄基，
，其中m=l~8,1-萘基，2-萘基，咲喃或啦喃型五、六元糖 基或取代糖基，或2~5个以不同方式(如：1，2_、1，4_、1，6_)连接的葡萄糖基或取代葡萄糖 基。上述直链、支链或环状的烃基可进一步表述为烷基：甲基、乙基、丙基、异丙 基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基；（2)C 3~C1Q环烷基:环 丙基、环丁基、环戊基、环己基；（3)C3~C 1Q烯基:烯丙基、丁烯基、2-丁烯基、戊烯基、2-戊烯 基、3-戊烯基；（4) C3~Cio炔基:丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基;取 代苯基可表述为：（1 )2_氣苯基、3_氣苯基、4_氣苯基、2_氣苯基、3_氣苯基、4_氣苯基、2_漠 苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-碘苯基、3-碘苯基、4-碘苯基；（2) 2-甲苯基、3-甲苯基、4-甲苯 基、2,3_二甲苯基、2,4_二甲苯基、2,5_二甲苯基、2,6_二甲苯基；（3)2-甲氧苯基、3-甲氧苯 基、4-甲氧苯基、2,3_二甲氧苯基、2,4_二甲氧苯基、2,5_二甲氧苯基、2,6_二甲氧苯基、3， 4，5_二甲氧苯基；（4) 2_乙醜苯基、3_乙醜苯基、4_乙醜苯基、2_丙醜苯基、3_丙醜苯基、4_丙 酰苯基、2-丁酰苯基、3-丁酰苯基、4-丁酰苯基、2-戊酰苯基、3-戊酰苯基、4-戊酰苯基；（5) 2- 硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-氨基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-羟基苯基、 3- 羟基苯基、4-羟基苯基、2-羧基苯基、3-羧基苯基、4-羧基苯基；取代苄基可进一步表述 为：（1) 2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、2-溴苄基、3-溴节 基、4-溴苄基、2-鹏苄基、3-鹏苄基、4-鹏苄基；（2) 2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、2， 3-二甲基苄基、2，4_二甲基苄基、2,5-二甲基苄基、2，6_二甲基苄基；（3)2-甲氧苄基、3-甲 氧苄基、4-甲氧苄基、2,3-二甲氧苄基、2，4_二甲氧苄基、2,5-二甲氧苄基、2，6_二甲氧节 基、3，4,5_二甲氧苄基；（4)2-乙醜苄基、3_乙醜苄基、4_乙醜苄基、2_丙醜苄基、3_丙醜节 基、4-丙酰苄基、2-丁酰苄基、3-丁酰苄基、4-丁酰苄基、2-戊酰苄基、3-戊酰苄基、4-戊酰节 基；（5) 2-硝基苄基、3-硝基苄基、4-硝基苄基、2-氨基苄基、3-氨基苄基、4-氨基苄基、2-羟 基苄基、3-羟基苄基、4-羟基苄基、2-羧基苄基、3-羧基苄基、4-羧基苄基。
[0014] R3结构表述为：H、取代或非取代的直链、支链或环状的烃基、苯基、苄基，
其中m= 1~8。上述直链、支链或环状的经基可进一步表 述为烷基：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新 戊基、己基、庚基、辛基；（2)C3~C1Q环烷基：环丙基、环丁基、环戊基、环己基；（3)C 3~C10烯 基:稀丙基、丁烯基、2-丁烯基、戊烯基、2-戊烯基、3 -戊烯基；（4)C3~Cio炔基:丙炔基、丁块 基、2-丁炔基、戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基。
[0015] 碱可为叔丁醇钾(钠），乙醇钠(钾），甲醇钠(钾），三乙胺，碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯， 氢化钙，氢化钠。优选为叔丁醇钾。
[0016] 有机溶剂为丙酮、丁酮、C1-C4的醇、乙腈、四氢呋喃、DMF或DMS0中以及以上数种溶 剂组成的混合溶剂中进行。优选为DMF。
[0017] (2)将步骤1中制得的化合物IV再通过还原反应，然后在氯化氢的乙酸乙酯溶液中 酸化得到2-氨基-γ -丁内酯盐酸盐(I)。
[0018] 步骤2中，还原剂为5%或10%钯碳;雷尼镍;硼氢化钠(钾）。
[0019] 步骤2中，反应物IV与5%或10%的钯碳以及雷尼镍的质量比为:20~5:1，优选为 10:1;反应物IV与硼氢化钠(钾)比为:1:1~10。
[0020] 步骤2中，反应在丙酮、丁酮、C1-C4的醇、乙腈、四氢呋喃中以及以上数种溶剂组成 的混合溶剂中进行。
【具体实施方式】
[0021] 以下结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明，其目的是能更好的理解本发 明的实质性特点，因此所举之例不应视为对本发明发明保护范围的限制。
[0022] 实施例1
[0023] 500ml单口瓶中，依次加入γ -丁内酯10g，亚硝酸正丁酯13.2g，DMF150ml后。降温 至-30°C，分批缓慢加入叔丁醇钾19.55g，保持温度不超过-10°C至反应完全。tic检测反应 原料γ_丁内酯反应完全，加入l〇ml水和10ml醋酸淬灭反应，减压蒸馏除去大部分溶剂，其 中DMF可回收利用。加入100ml水，乙酸乙酯萃取水层3次后，水洗一次，干燥旋干。EA重结晶， 得产物10.3g，收率75 %。
[0024] lHNMR(300M，DMS0):12.65(s，lH，0H)，4.44-4.49(t，2H，0CH2)，2.93-2.98(t，2H， CH 2)
[0025] 实施例2
[0026] 100ml单口瓶中，依次加入2g 2-(羟基亚氨基)-γ-丁内酯，0.2gl0%湿钯碳，30ml 甲醇和3ml冰醋酸，在氢气氛中反应4h，温度40°C。tic监测反应完全，硅藻土抽滤，钯碳可回 收。减压蒸馏除去溶剂得到无色透明油状物，向其中加入l〇〇ml氯化氢/乙酸乙酯饱和溶液， 搅拌0.5h，抽滤，干燥。得产物2.3g，产率96 %。
[0027] lHNMR(300M，D20):2.40-2.81(m，2H，CH2)，3.68-3.89(m，lH，CHC00)，4.33-4.61(m， 2H，0CH 2)〇
【主权项】
1.2-(径基亚氨基)-r -下内醋（IV)的制备方法：由化合物II和化合物HI反应，生成化 合物IV。其中 Ri结构表述为：H、取代或非取代的直链、支链或环状的控基、苯基、苄基，,其中m=l~8。上述直链、支链或环状的控基可进一步表述为：（I)Ci ~ClG烷基：甲基、乙基、丙基、异丙基、正下基、异下基、叔下基、仲下基、戊基、新戊基、己基、 庚基、辛基；（2)C3~Cio环烷基:环丙基、环下基、环戊基、环己基；（3)C3~Cio締基:締丙基、下 締基、2-下締基、戊締基、2-戊締基、3-戊締基；（4)C3~Cio烘基:丙烘基、下烘基、2-下烘基、 戊烘基、2-戊烘基、3-戊烘基;取代苯基可进一步表述为：（1 )2-氣苯基、3-氣苯基、4-氣苯 基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-漠苯基、3-漠苯基、4-漠苯基、2-舰苯基、3-舰苯基、4- 舰苯基（2)2-甲苯基、3-甲苯基、4-甲苯基；（3)2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基、2,3- 二甲氧苯基、2,4-二甲氧苯基、2,5-二甲氧苯基、2,6-二甲氧苯基、3，4,5-S甲氧苯基；（4) 2- 乙酷苯基、3-乙酷苯基、4-乙酷苯基、2-丙酷苯基、3-丙酷苯基、4-丙酷苯基、2-下酷苯基、 3- 下酷苯基、4-下酷苯基、2-戊酷苯基、3-戊酷苯基、4-戊酷苯基；（5) 2-硝基苯基、3-硝基苯 基、4-硝基苯基、2-氨基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-径基苯基、3-径基苯基、4-径基苯 基、2-簇基苯基、3-簇基苯基、4-簇基苯基;取代苄基可进一步表述为：（1) 2-氣苄基、3-氣节 基、4-氣苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、2-漠苄基、3-漠苄基、4-漠苄基、2-舰苄基、3- 舰苄基、4-舰苄基；（2)2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基；（3)2-甲氧苄基、3-甲氧苄基、 4- 甲氧苄基、2,3-二甲氧苄基、2,4-二甲氧苄基、2,5-二甲氧苄基、2,6-二甲氧苄基、3,4,5- =甲氧苄基；（4)2-乙酷苄基、3-乙酷苄基、4-乙酷苄基、2-丙酷苄基、3-丙酷苄基、4-丙酷节 基、2-下酷苄基、3-下酷苄基、4-下酷苄基、2-戊酷苄基、3-戊酷苄基、4-戊酷苄基；（5)2-硝 基苄基、3-硝基苄基、4-硝基苄基、2-氨基苄基、3-氨基苄基、4-氨基苄基、2-径基苄基、3-径 基苄基、4-径基苄基、2-簇基苄基、3-簇基苄基、4-簇基苄基。 R2结构表述为:山0)01?6,0)^6护，（邸2)品1?6(其中，11=1~8)，乂1?6。乂为0，畑，顺7,5。其中， R6、R7可表述为：表示氨、取代或非取代的直链、支链或环状的控基、苯基、苄基，其中m=l~8,1-糞基，2-糞基，巧喃或化喃型五、六元糖 基或取代糖基，或2~5个W不同方式(如：1，2-、1，4-、1，6-)连接的葡萄糖基或取代葡萄糖 基。上述直链、支链或环状的控基可进一步表述为：（I)Ci~Cio烷基：甲基、乙基、丙基、异丙 基、正下基、异下基、叔下基、仲下基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基；（2)C3~Cio环烷基:环 丙基、环下基、环戊基、环己基；（3)C3~Cio締基:締丙基、下締基、2-下締基、戊締基、2-戊締 基、3-戊締基；（4)C3~Cio烘基:丙烘基、下烘基、2-下烘基、戊烘基、2-戊烘基、3-戊烘基;取 代苯基可表述为：（1)2-氣苯基、3-氣苯基、4-氣苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-漠 苯基、3-漠苯基、4-漠苯基、2-舰苯基、3-舰苯基、4-舰苯基；（2) 2-甲苯基、3-甲苯基、4-甲苯 基、2,3-二甲苯基、2,4-二甲苯基、2,5-二甲苯基、2,6-二甲苯基；（3)2-甲氧苯基、3-甲氧苯 基、4-甲氧苯基、2，3-^甲氧苯基、2，4-^甲氧苯基、2，5-^甲氧苯基、2，6-^?甲氧苯基、3， 4,5-=甲氧苯基；（4)2-乙酷苯基、3-乙酷苯基、4-乙酷苯基、2-丙酷苯基、3-丙酷苯基、4-丙 酷苯基、2-下酷苯基、3-下酷苯基、4-下酷苯基、2-戊酷苯基、3-戊酷苯基、4-戊酷苯基；（5) 2- 硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-氨基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-径基苯基、 3- 径基苯基、4-径基苯基、2-簇基苯基、3-簇基苯基、4-簇基苯基；取代苄基可进一步表述 为：（1) 2-氣苄基、3-氣苄基、4-氣苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、2-漠苄基、3-漠节 基、4-漠苄基、2-舰苄基、3-舰苄基、4-舰苄基；（2)2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、2， 3-二甲基苄基、2,4-二甲基苄基、2,5-二甲基苄基、2,6-二甲基苄基；（3)2-甲氧苄基、3-甲 氧苄基、4-甲氧苄基、2,3-二甲氧苄基、2,4-二甲氧苄基、2,5-二甲氧苄基、2,6-二甲氧节 基、3，4,5-S甲氧苄基；（4)2-乙酷苄基、3-乙酷苄基、4-乙酷苄基、2-丙酷苄基、3-丙酷节 基、4-丙酷苄基、2-下酷苄基、3-下酷苄基、4-下酷苄基、2-戊酷苄基、3-戊酷苄基、4-戊酷节 基；（5)2-硝基苄基、3-硝基苄基、4-硝基苄基、2-氨基苄基、3-氨基苄基、4-氨基苄基、2-径 基苄基、3-径基苄基、4-径基苄基、2-簇基苄基、3-簇基苄基、4-簇基苄基。 R3结构表述为：H、取代或非取代的直链、支链或环状的控基、苯基、苄基，,其中m=l~8。上述直链、支链或环状的控基可进一步表述为：（I)Ci ~Cio烷基：甲基、乙基、丙基、异丙基、正下基、异下基、叔下基、仲下基、戊基、新戊基、己基、 庚基、辛基；（2)C3~Cio环烷基:环丙基、环下基、环戊基、环己基；（3)C3~Cio締基:締丙基、下 締基、2-下締基、戊締基、2-戊締基、3-戊締基；（4)C3~CiQ烘基:丙烘基、下烘基、2-下烘基、 戊烘基、2-戊烘基、3-戊烘基。2. 权利要求1所述的制备方法，其中反应物II和反应物HI的摩尔比为1:0.5~1:1.5。3. 权利要求1所述的制备方法，碱可为叔下醇钟（钢），乙醇钢（钟），甲醇钢（钟），=乙 胺，碳酸钟，碳酸钢，碳酸飽，氨化巧，氨化钢。4. 权利要求1所述的制备方法，反应物II和碱的摩尔比为1:0.5~1:2.5。5. 权利要求1所述的制备方法，反应在丙酬、下酬、C1-C4的醇、乙腊、四氨巧喃、DMF或 DMSO中W及W上数种溶剂组成的混合溶剂中进行。6. 权利要求1所述的制备方法，其中的反应溫度为-70°C~25°C。 7.2-氨基-丫-下内醋瑞酸盛（I)的制备方法：由化合物IV进行还原反应和酸化，生成化合物I。8. 权利要求7所述的制备方法，还原剂为5%或10%的钮碳;雷尼儀;棚氨化钢(钟）。9. 权利要求7所述的制备方法，反应物IV与5%或10%的干钮碳W及雷尼儀的质量比 为:20~5:1;反应物IV与棚氨化钢(钟)比为：1:1~10。10. 权利要求9所述的制备方法，反应在丙酬、下酬、C1-C4的醇、乙腊、四氨巧喃中W及 W上数种溶剂组成的混合溶剂中进行。11. 权利要求7所述的制备方法，其中的反应溫度为(TC~80°C。
【文档编号】C07D307/33GK105906591SQ201610268551
【公开日】2016年8月31日
【申请日】2016年4月22日
【发明人】张大永, 肖伟, 周欣
【申请人】中国药科大学