一种利格列汀的制备方法

一种利格列汀的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种利格列汀的制备方法，包括以下步骤：将叔丁氧羰基?利格列汀(g)加入到甲醇水溶液中，然后开始搅拌，在惰性气氛和加热回流的状态下进行反应，得到利格列汀，其中，反应温度为25～50℃，反应时间为3～12h，叔丁氧羰基?利格列汀(g)与甲醇水溶液的重量比例为100:(400～550)。本发明利格列汀的制备方法，是在惰性气体保护下和甲醇水溶液中进行脱Boc保护基方法，不再需昂贵的三氟乙酸?DCM进行脱Boc保护基反应，仅使用便宜的甲醇?水体系即可，且后处理简单，而且三氟乙酸?DCM体系的反应，生成杂质多，后处理纯化过程极为繁琐。再者，也可以避免使用强酸造成的中间体(g)和列格利汀中的酰胺键断裂等杂质。
【专利说明】
一种利格列订的制备方法
技术领域
[0001 ]本发明涉及一种利格列汀的制备方法。
【背景技术】
[0002] 目前已有数种D P P - 4抑制剂类药物获准用于T 2 D Μ患者的治疗。利格列汀 (linaglipt in)是其中的一名新成员。利格列汀是由勃林格殷格翰公司设计合成的一个8-(3-氨基哌啶）-黄嘌呤衍生物(WO 2004018468/CN 1675212)，为活性很强的DPP-4抑制剂 (IC50 = lnmol/L)，具有高选择性、长效和口服有效的特点，同时具有良好的安全性和耐受 性。
[0003] 2011年5月获美国FDA批准上市，2011年6月，在欧洲获准上市。2010年10月，欧洲批 准利格列汀作为胰岛素的联合治疗药物应用于T2DM患者。2013年4月，利格列汀获得中国国 家食品药品监督管理总局(CFDA)颁发的进口药品注册证，获准在中国上市销售。
[0004] 1-[(4_甲基-喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)_氨基-哌 啶-1-基)_黄嘌呤(即利格列汀）：
[0005；
[0006] 现有利格列汀的合成工艺路线主要分为两条。其中一条路线如下：
[0007]
[0008] 叔丁氧羰基(Boc)作为氨基的重要保护基团在有机合成中已有广泛应用。在合成 产品(h)(利格列汀)过程中，脱Boc保护基方法一般是采用纯三氟乙酸(TFA)或者它的二氯 甲烷溶液(三氟乙酸与二氯甲烷的比例范围为1:3~1:1)来实现，这种方法具有反应时间 短、产率高和适用范围广等优点。但三氟乙酸毒性大，且价格昂贵，不利于工业化生产。同 时，由于反应过程中加入大量的三氟乙酸，反应结束后还需要用相应量的碱中和过量的三 氟乙酸，导致大量废水产生。另外，该反应中，但是较强的酸性也容易导致敏感基团的分解， 而且三氟乙酸还与利格列汀会成盐，导致产品杂质很多，纯化处理麻烦。
[0009] 另一种现有的脱Boc保护基方法为盐酸法，盐酸法是用浓盐酸与有机溶剂(如乙酸 乙酯）以一定的配比（约1:2)配成溶液，然后室温反应30min左右即可。但由于盐酸是强酸， 容易导致中间体(g)和列格利汀中的酰胺键断裂。

【发明内容】

[0010] 为了解决上述技术问题，本发明提供了一种利格列汀的制备方法，该方法具有操 作简单，更为环保，原料简单易得，杂质少，收率高等特点。
[0011] 本发明提供了一种利格列汀的制备方法，包括以下步骤：
[0012] 将叔丁氧羰基-利格列汀(g)加入到甲醇水溶液中，然后开始搅拌，在惰性气氛和 加热回流的状态下进行反应，得到利格列汀，
[0013]其中，反应温度为25~50°C，反应时间为3~12h，叔丁氧羰基-利格列汀(g)与甲醇 水溶液的重量比例为1 〇〇: (400~550)。
[0014] 反应温度为30~40 °C，反应时间为4~6h。
[0015] 叔丁氧羰基-利格列汀(g)与甲醇水溶液的重量比例为（100): (420~480)。
[0016] 甲醇水溶液中甲醇与水的体积比为1: (0.5~2)
[0017] 包括还如下步骤:在反应结束后，室温下搅拌缓慢降温，析出固体，过滤得到固体。
[0018] 在过滤得到固体后，还需要进行如下步骤:将过滤得到固体用少量甲醇洗涤，干燥 后得利格列汀，干燥温度为50~55°C。
[0019] 在干燥后，将利格列汀溶于2~7倍量体积的乙醇中，加热至回流，待产物完全溶解 后，冷却至50 °C以下，加入等体积量的甲基叔丁基醚，搅拌冷却至0~5°C并保温0.5~2h，抽 滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，于真空下40~70°C干燥，即得提纯的利格列汀。
[0020] 与现有技术相比，本发明的具有有益效果：
[0021] (1)本发明的中间体(c)的合成方法，所得中间体(c)纯度高，无须纯化，可直接进 行下一步反应，不影响后续反应产品纯度。并解决了加水稀释后析出的固体过滤困难的问 题。
[0022] 本发明的中间体(e)的合成方法，解决了反应后产品过滤困难的问题。即在反应完 成后，通过加入〇 . 5倍体积当量的甲醇稀释反应液后，再进行过滤，而现有技术未采用加甲 醇稀释反应液的方法，过滤困难，滤速慢，且含湿量高，导致后续处理时DMAC不易除去。
[0023] (2)本发明的中间体(g)的合成方法做了重大改进，相对于中间体(f)使用过量的 中间体(e)，并且碳酸钾的加入摩尔量相当于中间体(e)的至少三倍，并且在乙腈回流的状 态下，这样联合相互作用才实现了中间体(e)与(R)-3-Boc-氨基哌啶(f)在温度80~85°C下 反应，同时又能避免脱溴杂质的生成。
[0024] 本发明的中间体(g)的合成方法，切实避免了杂质（i)的产生，该脱溴杂质（i)在中 间体及产品中均未检测到。得到的终产品纯度至少为99.5以上，基本满足药品申报的杂质 含量要求。而且在后处理步骤中无需加入大量水稀释，也不无需加入二氯甲烷和醋酸等用 于提纯，可以避免产生大量废水，利于环保。另外也解决了该中间体在溶剂中因不易析出而 纯化分离困难的问题。
[0025] (3)本发明的脱Boc保护基方法，是在惰性气体(如氦气氮气)保护下进行，体系密 闭，在压力或常压下反应。与现有方法相比，本方法不需昂贵的三氟乙酸-DCM进行反应，仅 使用便宜的甲醇-水体系即可，且后处理简单，而三氟乙酸-DCM体系的反应，生成杂质多，后 处理纯化过程极为繁琐。再者，也可以避免使用强酸造成的中间体(g)和列格利汀中的酰胺 键断裂等杂质。
[0026] (4)采用本发明的合成路线，最终产品的总收率高，最终粗产品经简单的重结晶， 便可得到制药学可接受的利格列汀原料药，无需要其它提纯处理。 具体实施例
[0027] 为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明实施例中的 技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全 部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下 所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。需要说明的是，在不冲突的情况下， 本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互任意组合。
[0028] 为能够更进一步清楚地说明本发明的技术方案，下面将通过具体实施例的形式对 本发明的利格列汀的合成方法进行具体、详细的描述。
[0029] 本发明中，wt%为质量分数；
[0030] 反应物(a)为8-溴-3-甲基黄嘌呤，式a表示的化合物；
[0031] 反应物(b)为1-溴-2-丁炔，式b表示的化合物；
[0032]中间体(c)为3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8_溴-黄嘌呤，式c表示的化合物；
[0033]反应物(d)为2-氯甲基-4-甲基喹唑啉，式d表示的化合物；
[0034] 中间体(e)为1-[ (4-甲基喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8_溴黄 嘌呤，式e表示的化合物；
[0035] 反应物(f)为(R)-3-Boc-氨基哌啶，式f表示的化合物；
[0036] 中间体(g)为叔丁氧羰基-利格列汀，式g表示的化合物；
[0037] 产品(h)为利格列汀，式h表示的化合物；
[0038]脱溴杂质（i)为式i表示的化合物；
[0039] 实施例1
[0040] 制备式g化合物利格列汀的方法，其包括下述步骤：
[0041] (1)中间体(c)的合成
[0042] 8-溴-3-甲基黄嘌呤(a)与1 -溴-2-丁炔(b)反应，得到中间体(c)。
[0043]
[0044] 操作步骤：向一个2L三口瓶内，加入908g(3.7mol)8-溴-3-甲基黄嘌呤(a)，574.1g (4.442111〇1州，^二异丙基乙胺(0此4)，591.18(4.445111〇1)1-溴-2-丁炔(13)，丙酮121^。开启 搅拌，加热至回流反应，4~6h后反应结束。反应液冷却降温至室温，抽滤，滤饼用4L甲醇洗 涤，得淡黄色固体，干燥后得1013.7g产品，纯度95.7 %，收率105.9 %。
[0045] (2)中间体(e)的合成
[0046] 中间体(c)与2-氯甲基-4-甲基喹唑啉(d)反应，得到中间体(e)。
[0047]
[0048] 操作步骤：向 10L反应釜内加入550g( 1 · 851mol)中间体（c)，463 · 3g(2 · 405mol )2_ 氯甲基-4-甲基喹唑啉((1)，332.68(2.407111〇1)碳酸钾及6以二甲基乙酰胺，01^〇。搅拌，加 热至75~95°C反应，7~10h后反应结束，冷却降温至65°C-下，加入3L甲醇搅拌0.5~lh，过 滤，滤饼用1L甲醇洗涤。所得滤饼用2L水打浆，过滤，滤饼用1L水，1L甲醇洗涤，得黄色滤饼， 干燥后得产品724.9g，收率86.4%，纯度98.5%。
[0049] (3)中间体(g)的合成
[0050] 中间体(e)与(R)-3-Boc_氨基哌啶(f)反应，得到中间体(g)。
[0051]
[0052]操作步骤：向101^反应釜内加入70(^(1.54111〇1)中间体（6)，464.18(2.32111〇1)(1〇- 3-Boc-氨基哌啶(f)，854g(6.18mol)碳酸钾，乙腈3.5L。开启搅拌，加热至回流(微回流），反 应温度80~85°C，反应28~35h后反应结束。缓慢加入4.5L 70°C热水，室温下搅拌缓慢降 温，析出固体。过滤。过滤所得固体用8L 65~75°C热水打浆，缓慢降至室温后过滤。滤饼用 水洗涤，干燥后的淡黄色固体产品792.7g。收率89.6 %，纯度99.6 %。
[0053] (4)利格列汀的合成
[0054] 中间体(g)脱保护后，得终产品利格列汀。
[0055]
[0056] 操作步骤:在5L反应瓶内加入792.7g中间体(g)，2.4L甲醇，1.5L水，用氮气置换三 次后，体系密闭，开启搅拌，加热至回流反应。12~18h后反应结束。降温至室温，析出固体。 过滤，滤饼用少量甲醇洗涤，干燥后得产品586.5g。收率92.8%，纯度99.6%。
[0057] (5)所得粗品经专利US20130123282中实施例23报道的方法重结晶既得制药学可 接受的利格列汀原料药。
[0058]将所得粗品溶于5倍量体积的乙醇中，加热至回流，待产物完全溶解后，冷却至50 °C以下，加入等体积量的甲基叔丁基醚，搅拌冷却至0~5 °C并保温lh，抽滤，滤饼用甲基叔 丁基醚洗涤，于真空下60 °C干燥即得终产品。
[0059] 或:将所得粗品加入到3L乙醇中，加热至回流。产物完全溶解后，降温至50°C以下， 加入3L甲基叔丁基醚，搅拌冷却至0~5°C，并继续保温搅拌lh析晶。抽滤，滤饼用甲基叔丁 基醚洗涤，于真空下60°C干燥得利格列汀原料药。
[0060] 实施例2
[0061] 制备式g化合物利格列汀的方法，其包括下述步骤：
[0062] (1)中间体(c)的合成
[0063] 8-溴-3-甲基黄嘌呤(a)与1 -溴-2-丁炔(b)反应，得到中间体(c)。
[0064]
[0065] 操作步骤：向一个500mL三口瓶内，加入36.75g(0.15mo 1)8-溴-3-甲基黄嘌呤(a)， 23.268(0.18111〇1州，1二异丙基乙胺（0比八），21.948(0.165111〇1)1-溴-2-丁炔（13)，丙酮 350mL。开启搅拌，加热至回流反应，7h后反应结束。反应液冷却降温至室温，抽滤，滤饼用 100mL甲醇洗涤，得淡黄色固体，干燥后得52.96g产品，纯度92.0%，收率118.8%。
[0066] (2)中间体(e)的合成
[0067] 中间体(c)与2-氯甲基-4-甲基喹唑啉(d)反应，得到中间体(e)。
[0068]
[0069] 操作步骤：向1L反应釜内加入29.7g(0.01mol)中间体（c)，25.0g(0.13mol)2-氯甲 基-4-甲基喹唑啉（(1)，16.8 8(0.13111〇1州，1二异丙基乙胺(0比六)及350111以二甲基乙酰胺， DMAC)。搅拌，加热至75~95°C反应，10h后反应结束，冷却降温至65°C以下，加入180mL甲醇 搅拌0.5~lh，过滤，滤饼用1 OOmL甲醇洗涤。所得滤饼用1 OOmL水打衆，过滤，滤饼用50mL水， 50mL甲醇洗涤，得黄色滤饼，干燥后得产品36.9g，收率81.5 %，纯度97.7 %。
[0070] (3)中间体(g)的合成
[0071] 中间体(e)与(R)-3-Boc_氨基哌啶(f)反应，得到中间体(g)。
[0072]
[0073] 操作步骤：向21^反应釜内加入10(^(0.22111〇1)中间体（6)，66.38(0.33111〇1)(1〇-3-Boc-氨基哌啶（f)，122g(0.88mol)碳酸钾，乙腈700mL。开启搅拌，加热至回流(微回流），反 应温度80~85°C，反应34h后反应结束。缓慢加入800mL 70°C热水，室温下搅拌缓慢降温，析 出固体。过滤。过滤所得固体用1.5L 65~75°C热水打浆，缓慢降至室温后过滤。滤饼用水洗 涤，干燥后的淡黄色固体产品108.9g。收率86.3 %，纯度99.1 %。
[0074] (4)利格列汀的合成
[0075] 中间体(g)脱保护后，得终产品利格列汀。
[0076]
[0077] 操作步骤:在1L反应瓶内加入79.3g中间体(g)，200mL甲醇，200mL水，用氮气置换 三次后，体系密闭，开启搅拌，加热至回流反应。12~18h后反应结束。降温至室温，析出固 体。过滤，滤饼用少量甲醇洗涤，干燥后得产品56.1 g。收率85.7 %，纯度98.7 %。
[0078] 实施例3
[0079] 制备式g化合物利格列汀的方法，其包括下述步骤：
[0080] (1)中间体(C)的合成
[0081 ] 8-溴-3-甲基黄嘌呤(a)与1 -溴-2-丁炔(b)反应，得到中间体(c)。
[0082]
[0083] 操作步骤：向一个500mL三口瓶内，加入10g(0.04mol)8-溴-3-甲基黄嘌呤（a)， 6.28(0.048111〇1州，1二异丙基乙胺（0比4)，6.98(0.052111〇1)1-溴-2-丁炔（13)，丙酮12011^。 开启搅拌，加热至回流反应，5.5h后反应结束。反应液冷却降温至室温，抽滤，滤饼用50mL甲 醇洗涤，得淡黄色固体，干燥后得12.9g产品，纯度93.6，收率106.3 %。
[0084] (2)中间体(e)的合成
[0085] 中间体(c)与2-氯甲基-4-甲基喹唑啉(d)反应，得到中间体(e)。
[0086]
[0087]操作步骤：向500mL反应釜内加入20 · 8g(0 · 07mol)中间体（c)，16 · 2g(0 · 084mol )2-氯甲基-4-甲基喹唑啉((1)，11.68(0. 084111〇1)碳酸钾及2001(二甲基乙酰胺，1)獻〇。搅拌，加 热至84~86 °C反应，16h后反应结束，冷却降温至65 °C-下，加入100mL甲醇搅拌0.5~lh，过 滤，滤饼用30mL甲醇洗涤。所得滤饼用120mL水打浆，过滤，滤饼用120L水，50mL甲醇洗涤，得 黄色滤饼，干燥后得产品24.5g，收率77.2 %，纯度98.9 %。
[0088] (3)中间体(g)的合成
[0089] 中间体(e)与(R)-3-Boc_氨基哌啶(f)反应，得到中间体(g)。
[0090] c
s
[0091] 操作步骤：向 10L反应釜内加入700g( 1 · 54mol)中间体（e)，464 · lg(2 · 32mol) (R)-3-Boc-氨基哌啶(f)，854g(6.18mol)碳酸钾，乙腈3.5L。开启搅拌，加热至回流(微回流），反 应温度80~85°C，反应28~35h后反应结束。缓慢加入4.5L 70°C热水，室温下搅拌缓慢降 温，析出固体。过滤。过滤所得固体用8L 65~75°C热水打浆，缓慢降至室温后过滤。滤饼用 水洗涤，干燥后的淡黄色固体产品792.7g。收率89.6 %，纯度99.6 %。
[0092] (4)利格列汀的合成
[0093] 中间体(g)脱保护后，得终产品利格列汀。
[0094]
[0095] 操作步骤:在500mL反应瓶内加入25.0g中间体(g)，50L甲醇，75L水，用氮气置换三 次后，体系密闭，开启搅拌，加热至回流反应。29h后反应结束。降温至室温，析出固体。过滤， 滤饼用少量甲醇洗涤，干燥后得产品17.9g。收率86.8%，纯度98.3%。
[0096] 对比例1
[0097] (1)中间体(c)的合成以DMF做溶剂
[0098] 室温下，向一个5L三口瓶内，加入1000mL的DMF，100g(0 ·408mol)的8-溴-3-甲基黄 嘌呤(a)，62g(0.4797m〇l)的N，N-二异丙基乙胺(DIEA)，搅拌升温至40°C，至全部溶解。缓慢 滴加81.5g(0.6128mol)的1-溴-2-丁炔(b)，保温反应7h(HPLC检测）。反应完成后，缓慢加入 2000mL水至反应混合物，并在室温下搅拌2h，过滤。滤饼用lOOmL水洗涤。将所得滤饼加 700mL甲醇，于60°C下搅拌lh。降温至室温，搅拌lh。过滤并用100mL甲醇洗涤，干燥后得 89 · 3g产品，纯度98 · 3 %，收率83 · 7 %。
[0099] (2)中间体(e)的合成使用方法。
[0100] 室温下，向5L三口瓶内加入620mL的DMS0、89 · 3g(0 · 30mol)的3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黄嘌呤（(3)、69.58(0.36111〇1)的2-(氯甲基)-4-甲基-喹唑啉((1)、0.58四丁基溴 化铵和49.8g(0.36mol)的无水碳酸钾，搅拌下升温至83~86°C。保温反应9h。反应完成后， 将反应混合物冷却至45~50 °C。向反应混合物缓慢加入530mL甲醇并在45~50 °C搅拌lh。过 滤固体并用180mL的甲醇洗涤，随后用530mL水打衆。过滤，向滤饼加入620mL的甲醇，升温至 65°C保温lh，再冷却至40~45°C并保温lh。过滤固体并用180mL甲醇冲洗。干燥后得产品 111 .5g，收率81.8%，纯度99.2%。
[0101] (3)中间体(g)的合成采用以DMS0做溶剂
[0102]操作步骤：向5L三口瓶内加入 100g(0.2206mol)中间体（e)，66.3g(0.3309mol) (R)-3-Boc-氨基哌啶（〇,61.(^(0.4412111〇1)碳酸钾，8001^的0130。开启搅拌，加热至120 °C，保温反应10h。反应完成后，将反应混合物冷却至30~35°C，缓慢加入1600mL水并在室温 下搅拌lh。过滤。过滤所得固体用200mL水洗涤，干燥后得粗品124.8g，收率98.9 %，纯度 91.7%〇
[0103] 向此固体中加入500mL二氯甲烷和35g活性炭，升温至回流搅拌脱色6h，冷却到室 温后过滤，滤饼用200mL二氯甲烷淋洗，滤液旋干，向残余物中加入二氯甲烷200mL，溶解澄 清后，搅拌下向此体系中滴加400mL异丙醚，30min滴加完毕，室温搅拌析晶12h，抽滤，滤饼 再用此方法进行重结晶一次。滤饼50°C鼓风干燥得到100.7g黄色粉末状固体。该步骤总收 率约79.8%，纯度97.8%。
[0104] (4)利格列汀的合成采用三氟乙酸-二氯甲烷体系。
[0105]在室温下，向1L三口烧瓶中加入500mL的二氯甲烷、100g的叔丁氧羰基-利格列汀 (g)，搅拌至溶清。控温在25~30°C下，lh内滴加200mL的三氟乙酸。滴加完毕后保温反应 2.5h〇
[0106] 反应完成后，向一个5L三口瓶内加入4L水，并冷却至5 °C，将反应物缓慢加入水中， 升温至室温，搅拌lh。用30%碳酸钾溶液调节至PH = 8.5~9.0。分层，水层再分别用800mL、 300mL二氯甲烷萃取。合并有机层并用饱和食盐水洗涤。蒸干溶剂，向残渣中加入350mL的乙 醇，升温至70~75°C，搅拌使固体完全溶解并保温0.5h。然后缓慢降温至室温析晶，在室温 下搅拌4h后，加入350mL的甲基叔丁基醚，冷却至5°C，保温搅拌2h。过滤，滤饼用100mL的甲 基叔丁基醚洗涤。
[0107] 重复上述后处理操作，即将所得固体湿品用500mL二氯甲烷溶解，并加入30%碳酸 氢钠溶液充分搅拌1 h。分液，水相分别用3 0 OmL、10 OmL二氯甲烷萃取。合并有机层并用饱和 食盐水洗涤。蒸干溶剂，向残渣中加入350mL的乙醇，升温至70~75°C，搅拌使固体完全溶解 并保温0.5h。然后缓慢降温至室温析晶，在室温下搅拌4h后，加入350mL的甲基叔丁基醚，冷 却至5°C，保温搅拌2h。过滤，滤饼用100mL的甲基叔丁基醚洗涤。室温下晾干，得58.5g白色 固体，收率70.9%，纯度98.7%。
[0108] 对比例2
[0109] 将800mL的DMS0、53 · 2g的（R)3-Boc-氨基哌啶（f) (0 · 27摩尔）、100g的 1-[ (4-甲基-喹唑啉-2基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴-黄嘌呤中间体(e) (0.22摩尔）、45.8g 的碳酸钾(0.33摩尔)在20-30°C进料至配备有顶置搅拌器和热袋的5升圆底烧瓶。将混合物 温度升高至80-85Γ并且在相同温度下保持4-5小时。加热完成之后，将混合物冷却至30-35 °C，并且缓慢添加1600mL的冷却DM水并且在25-35°C搅拌60分钟，有固体析出，经过滤后得 淡黄色固体，经检测为未反应的原料，未得到中间体(g)。且反应过程中检测，未见有中间体 (g)生成。
[0110] 对比例3
[0111] 向2L反应釜内加入 100g(0 · 22mol)中间体（e)，66 ·3g(0 · 33mol) (R)-3-Boc-氨基哌 啶（f)，122g(0.88mol)碳酸钾，700mL DMSO。开启搅拌，加热温度80~85°C，加热34h后缓慢 加入800mL 70°C热水，室温下搅拌缓慢降温，析出固体，过滤后得淡黄色固体，将检测确认 为反应原料，未得到中间体(g)。
[0112] 表1最终产品的情况
[0113]
[0114] 注:总收率即四个步骤的总收率；
[0115] 上面描述的内容可以单独地或者以各种方式组合起来实施，而这些变型方式都在 本发明的保护范围之内。
[0116]需要说明的是，在本文中，术语"包括"、"包含"或者其任何其他变体意在涵盖非排 他性的包含，从而使得包括一系列要素的物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没 有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种物品或者设备所固有的要素。在没有更多限 制的情况下，由语句"包括……"限定的要素，并不排除在包括所述要素的物品或者设备中 还存在另外的相同要素。
[0117]以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，仅仅参照较佳实施例对本 发明进行了详细说明。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修 改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，均应涵盖在本发明的权利要求 范围当中。
【主权项】
1. 一种利格列汀的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： 将叔丁氧羰基-利格列汀(g)加入到甲醇水溶液中，然后开始搅拌，在惰性气氛和加热 回流的状态下进行反应，得到利格列汀， 其中，反应温度为25~50°C，反应时间为3~12h，叔丁氧羰基-利格列汀(g)与甲醇水溶 液的重量比例为100 :(400~550)。2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应温度为30~40°C，反应时间为4~ 6h〇3. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，叔丁氧羰基-利格列汀(g)与甲醇水溶液 的重量比例为（100): (420~480)。4. 如权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于，甲醇水溶液中甲醇与水的体积比为 1:(0.5~2)〇5. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括还如下步骤:在反应结束后，室温下 搅拌缓慢降温，析出固体，过滤得到固体。6. 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，在过滤得到固体后，还需要进行如下步 骤:将过滤得到固体用少量甲醇洗涤，干燥后得利格列汀，干燥温度为50~55°C。7. 如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，在干燥后，将利格列汀溶于2~7倍量体 积的乙醇中，加热至回流，待产物完全溶解后，冷却至50°C以下，加入等体积量的甲基叔丁 基醚，搅拌冷却至0~5°C并保温0.5~2h，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，于真空下40~70 °C干燥，即得提纯的利格列汀。
【文档编号】C07D473/04GK105906628SQ201610189178
【公开日】2016年8月31日
【申请日】2016年3月28日
【发明人】崔玉杰, 张丽华, 赵宏伟, 王艳峰, 季丽萍, 盛丽, 王洁婷, 马征
【申请人】赤峰赛林泰药业有限公司