一种酶法拆分制备(s)-1-(1-萘基)乙胺的方法
【专利摘要】本发明涉及酶法制备(S)?1?(1?萘基)乙胺的方法。本发明以大孔树脂吸附南极假丝酵母脂肪酶B，再以戊二醛交联，得到固定化南极假丝酵母脂肪酶B。以固定化脂肪酶为催化剂，以甲苯为溶剂，乙酸乙酯为酰基供体，(S)?1?(1?萘基)乙酮肟选择性被酯化，而(R)?1?(1?萘基)乙胺没有被酯化，并且在消旋催化剂与氢气作用下发生消旋反应。本发明中固定化南极假丝酵母脂肪酶B可以在较高温度下将1?(1?萘基)乙酮肟完全转化为(S)?1?(1?萘基)乙胺乙酯，该反应具有反应时间短，产物光学纯度高等特点。
【专利说明】
_种酶法拆分制备(S)-1-(1-萘基)乙胺的方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种生物拆分法，具体涉及(S)-1-(l-萘基）乙胺的固定化酶拆分制备 方法。
【背景技术】
[0002] (S)-1-(l-萘基）乙胺是一种重要的手性医药中间体，目前制备(S)-1-(l-萘基）乙 胺的方法主要包括以下几类(以原料分类）：
[0003] (1)1-(1-萘基）乙酮不对称合成:如下式所示，1-(1-萘基）乙酮先在手性铑催化剂 的作用下催化氢化为（R)-a-萘乙醇，再还原得到（S)-a-萘乙胺（如国际专利文献 TO2004110976A2)。该方法中采用的手性铑催化剂结构复杂，制备困难，成本较高，因此，难 以工业化大规模生产。
[0004]
[0005] (2)1-(1-萘基）乙胺化学拆分法：1-(1-萘基）乙胺的合成一般是以1-(1-萘基）乙 酮先合成酮肟，接着加氢还原成1-(1-萘基）乙胺，再以L-天冬氨酸（如中国专利文献 CN101407465A)等手性拆分剂与1-(1-萘基）乙胺消旋体成盐，利用不同手性1-(1-萘基）乙 胺盐在溶剂中的溶解度不同，通过结晶将（S)-1 -(1 -萘基）乙胺和(R)-1 -(1 -萘基）乙胺分 离，如下式所示。该过程流程比较长，且理论收率最大只有50%。化学拆分法的不足在于:若 采用价格低廉的手性拆分剂(手性萘普生（如国际专利文献W02008058235A2)、手性酒石酸 (如国际专利文献W020041 10976A2、中国专利文献CN101735070A、中国专利文献 CN103420845A))则收率较低，产品纯度也较低;而效果相对较好的手性拆分剂(如手性α-羟 基萘乙酸(如美国专利文献US6342636B1))则价格昂贵，同样限制了其工业化大规模生产。
[0006]
[0007] (3)1-(1-萘基）乙胺生物拆分法：由于化学拆分剂的缺点，人们选择了酶作为拆分 剂。酶法拆分的优点在于:条件温和，底物识别性好，产品纯度高。但是酶法拆分最高拆分理 论收率是50%，如提高收率，需结合消旋工艺，整个工艺路线较长，如下式所示。
[0008]
【发明内容】
[0009]本发明目的是提供一种固定化南极假丝酵母脂肪酶B来拆分1-(1-萘基）乙酮肟， 获得手性s型1-α-萘基）乙胺酯，接着在碱性条件下水解得到s型1-α-萘基）乙胺。主要解 决目前酶法反应速度慢等问题，提高南极假丝酵母脂肪酶B拆分的反应速率。
[0010]本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
[0011] -种酶法拆分制备(S)-1-(l-萘基）乙胺的方法，以固定化南极假丝酵母脂肪酶B 为催化剂，以乙酸乙酯为酰基供体，在有机溶剂中，将(S)-1-(l-萘基）乙酮肟选择性酯化成 (S)-1-(l-萘基）乙胺乙酯，将(R)-1-(l-萘基）乙酮肟在消旋催化剂作用下与氢气发生消旋 反应，最后将(S) _1_( 1-萘基）乙胺乙酯在氢氧化钠溶液中水解得到（S)_l_( 1-萘基）乙胺。 其过程为：
[0012]
[0013] 作为优选，所述有机溶剂为甲苯。
[0014] 具体地，所述(S)-1-(l-萘基）乙酮肟选择性酯化成（S)-1-(l-萘基）乙胺乙酯的反 应温度为60-90°C。为了获得更好的酯化效果，优选为80°C。
[0015] 具体地，所述固定化南极假丝酵母脂肪酶B是用大孔树脂吸附南极假丝酵母脂肪 酶B液，再用0.5 %戊二醛溶液交联。
[0016] 具体地，所述大孔树脂为 D3520、D4020、NKA-9、H103、D151、D152、D113、D110、D301、 D370、D392 中的一种。
[0017] 具体地，所述消旋催化剂为CuY、雷尼镍、Pd/C、Ni/Ti02、Ni/Zr02中的一种。
[0018] 具体地，所述消旋反应的氢气压力为0 · 1-0 · 7MPa。优选为0 · 3-0 · 5MPa。
[0019] 本发明的有益效果是：
[0020] 本发明一种酶法拆分制备(S)-1-(l-萘基）乙胺的方法，固定化南极假丝酵母脂肪 酶B具有较好的耐高温性能，拆分效率高。
[0021] 本发明一种酶法拆分制备(S)-1-(l-萘基）乙胺的方法，用固定化南极假丝酵母脂 肪酶B制备S型1-(1-萘基)乙胺工艺简单，拆分效果优良。
[0022]本发明一种酶法拆分制备(S)-1-(l-萘基）乙胺的方法，一次拆分手性e.e.值比较 稳定，可保持在99 %以上，收率达92 %以上，时间仅为18小时。
【具体实施方式】
[0023]现在结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。
[0024] 实施例1
[0025] 一种酶法拆分制备(S)-1-(l-萘基)乙胺的方法具有以下步骤：
[0026] ①首先，配置50mL浓度为1.0mg/mL南极假丝酵母脂肪酶B(以下简称CLAB)酶液，往 酶液中加入150mg的大孔树脂D3520，在25°C下搅拌3h后将树脂从酶液中分离;其次，将吸附 了 CLAB的树脂加入50mL、浓度为0.5 %的戊二醛溶液，在25 °C搅拌交联2h，最后，树脂从戊二 醛溶液中分离，并用pH=7.0缓冲洗涤，真空干燥后得到固定化CLAB。
[0027]②在5mL的甲苯溶剂中，加入步骤①制得的5mg的固定化CLAB、2775mg的1-(1-萘 基）乙酮Η亏消旋体（1.5mmol，以下简称为消旋体）以及264mg的乙酸乙酯(3. Ommol)，lg CuY， 氢气压力0.1 MPa下，在80°C的温度下丨旦温反应18h。
[0028]③将固定化CLAB过滤分离后，减压蒸馏，得到浅黄色油状物。
[0029]④以石油醚和异丙醇（1:1)为流动相，柱层析分离油状物，得到2709mg的（S)l-(l-萘基）乙胺乙酯，收率为85%，e. e.值(对映体过量值)为99.5%。
[0030] ⑤将步骤④得到的（S) 1-α-萘基）乙胺乙酯用20mL浓度为5wt %的稀盐酸溶液水 解，再用甲苯萃取(20mLX2)，静置分层，水层用氨水调节pH值>10后用二氯甲烷萃取(20mL X 2)，将有机层合并后减压蒸馏，得到2092mg的（S) 1-(1-萘基）乙胺，收率为82 %，e. e.值为 99.3%〇
[0031] (实例2~实例5)
[0032] 各实例的方法与实例1基本相同，不同之处见表1。
[0033] 表 1
[0034]
[0035] 由表1可以看出，在其它条件相同的情况下，采用吸附剂D151(实例3)的固定化 CLAB作为酶催化剂最好。
[0036] (实施例6~实施例17)
[0037] 各实施例与实施例3基本相同（即采用实施例3的固定化CLAB)，不同之处见表2。
[0038] 表2
[0039]
[0040] 由表2可以看出，在采用相同的固定化酶的情况下，实施例9(在80°C的温度下、CuY 为消旋催化剂以及氢气压力为〇.3MPa)和实施例10拆分效果最好。但是实施例10的氢气压 力大于实施例9,下面对照实验采用实施例9。
[0041] 对比例
[0042] 对比例1和对比例2与实施例9基本相同，不同之处见表3。
[0043] 表 3
[0044]
[0045]由表3可以看出，实施例10完全转化的反应时间明显低于N〇V〇zym435,具有的良好 高温反应性能;e. e.值达到99.3%，优于Novozym435，具有优良的光学性能。
[0046]以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完 全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术 性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。
【主权项】
1. 一种酶法拆分制备（s)-1-(l-萘基）乙胺的方法，其特征是：以固定化南极假丝酵母 脂肪酶B为催化剂，以乙酸乙酯为酰基供体，在有机溶剂中，将(S)-1-(l-萘基）乙酮肟选择 性酯化成(S)-1-(l-萘基）乙胺乙酯，将(R)-1-(l-萘基）乙酮肟在消旋催化剂作用下与氢气 发生消旋反应，最后将(S)-I-(1-萘基）乙胺乙酯在氢氧化钠溶液中水解得到（S)-I-(1-萘 基）乙胺。2. 根据权利要求1所述的一种酶法拆分制备(S)-1-(l-萘基）乙胺的方法，其特征是:所 述有机溶剂为甲苯。3. 根据权利要求1所述的一种酶法拆分制备(S)-1-(l-萘基）乙胺的方法，其特征是:所 述(S)-1-(l-萘基）乙酮肟选择性酯化成(S)-1-(l-萘基）乙胺乙酯的反应温度为60-90°C。4. 根据权利要求1所述的一种酶法拆分制备(S)-1-(l-萘基）乙胺的方法，其特征是:所 述固定化南极假丝酵母脂肪酶B是用大孔树脂吸附南极假丝酵母脂肪酶B液，再用0.5%戊 二醛溶液交联。5. 根据权利要求4所述的一种酶法拆分制备(S)-1-(l-萘基）乙胺的方法，其特征是:所 述大孔树脂为 03520、04020、疆厶-9、!1103、0151、0152、0113、0110、0301、0370、0392中的一 种。6. 根据权利要求1所述的一种酶法拆分制备(S)-1-(l-萘基）乙胺的方法，其特征是:所 述消旋催化剂为CuY、雷尼镍、Pd/C、Ni/Ti0 2、Ni/Zr02中的一种。7. 根据权利要求1所述的一种酶法拆分制备(S)-1-(l-萘基）乙胺的方法，其特征是:所 述消旋反应的氢气压力为0.1-0.7MPa。
【文档编号】C12P41/00GK105907833SQ201610298721
【公开日】2016年8月31日
【申请日】2016年5月6日
【发明人】汪斌, 贺沁婷, 梁国斌, 姚鹏飞, 刘维桥, 翁居轼
【申请人】江苏理工学院