2-氟-4-二羟硼基-l-苯丙氨酸的制造方法和2-氟-4-二羟硼基-l-苯丙氨酸的前体的制作方法

2-氟-4-二羟硼基-l-苯丙氨酸的制造方法和2-氟-4-二羟硼基-l-苯丙氨酸的前体的制作方法
【专利摘要】制备下述式表示的化合物:R1表示Br基、I基、Cl基、NO2基、NH2基，R2表示卤素基、NO2基、NH2基、Sn(R6)3、N＝N?NR7R8、OSO2R9、NR10R11、苯基碘、杂环基碘、硼酸、硼酸酯；R30表示保护基团PG1，R40或者R50表示氢、保护基团PG2，或者NR40R50整体表示C6H5(C6H5)C＝N。
【专利说明】
2-氟-4-二羟硼基-L-苯丙氨酸的制造方法和2-氟-4-二羟硼 基-L-苯丙氨酸的前体
技术领域
[0001] 本发明涉及2-氟-4-二羟硼基-L-苯丙氨酸(氟化BPA)(BPA:4-二羟硼基苯丙氨酸， 4-Boronophenylalanine)的制造方法及其前体。
【背景技术】
[0002] 现在，正电子发射断层扫描法（Positron Emission Tomography:PET)因其原理， 作为灵敏度高、定量性优异、图像化容易的技术而备受注目，被广泛使用。由于诊断中使用 的PET诊断试剂(示踪剂）的半衰期短，微量给药，所以对生物体的辐射少，是低创性的检查 法，这也被认为是PET的大优点。而且，PET即便对CT(计算机断层扫描）、MRI(核磁共振成像） 难以判定的肿瘤也能够以高灵敏度进行癌组织的图像评价。
[0003] 向作为BNCT(硼中子俘获治疗法）的硼药剂使用的硼化氨基酸BPA导入了 18F-氟原 子的18F标记BPA在1991年被石渡开发成PET的分子探针(非专利文献1)。一直以来，使用该探 针进行的利用 18F标记BPA的PET检查是支撑BNCT的重要技术之一。即，在临床、研究领域，根 据事先对对象测定的18F-BPA · PET图像，能够得到BPA的体内聚集分布、肿瘤组织/正常组织 存在比(T/N比）等信息，基于这些信息能够事先假定BNCT的治疗效果，制定研究或者治疗方 案。
[0004] 在石渡的合成方法中，将BPA直接氟化而得到18F标记BPA，将18F+作为亲电子试剂。 用在回旋加速器中加速的氘(D)和氖(Ne)制备 18F气体，使其通过填充有乙酸钠的柱，转换成 CH3C00-18F+后，将其鼓泡导入BPA的三氟乙酸溶液，实现目标18F标记BPA的合成。
[0005] 此外，作为18F标记BPA的合成方法，Vahatalo等人还提出了对这样的以往方法进行 部分改善(非专利文献2)。该方法是使用可大量得到的H 18F，经由CH318F作为18F2的中间体的 方法，即：使对H 2180照射质子[180(p，n)18F反应]而得的H 18F与CH3I反应，暂时合成CH318F，使 得到的CH 318F放电将C-F键解离而成为18F2,使用18F 2,与石渡等的合成法同样地合成18F标记 BPA的方法。
[0006] 现有技术文献
[0007] 非专利文献
[0008] 非专利文献l:Appl.Radiat. Isot. ,42,325,1991.
[0009] 非专利文献2: J.Label ·Compd.Radiopharm. ,45,697，2002

【发明内容】

[0010] 然而，利用现有的石渡等的合成方法得到的18F标记BPA，其放射性比度低，且产量 极少。即便是改良方法，虽然得到的 18F标记BPA的放射性比度变高，但仍为产量少的状态。
[0011] 本发明的目的在于提供可成为用于合成18F标记BPA的中间体的新BPA衍生物。 [0012]另外，本发明的目的在于提供制造这样的新BPA衍生物的方法以及包含使用了该 新BPA衍生物而得的 18F标记BPA的F化BPA的制造方法。
[0013] 本发明人等为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现了F化BPA的新合成法， 从而完成了本发明。
[0014] 即，本发明涉及一种下述式表示的化合物：
[0015]
[0016] 其中，R1表示溴基、碘基、氯基、硝基、或者氨基，R2表示卤素基、硝基、氨基、Sn (妒)3 4 = ^冊71?8、03021?9、冊1(￥ 1、取代或无取代的苯基碘、取代或无取代的杂环基碘、或者 硼酸(Β(0Η)2)或硼酸酯，该硼酸酯选自频哪醇、2,2_二甲基-1，3-丙二醇、N-甲基二乙醇胺、 1，8_二氨基萘、N-甲基亚氨基二乙酸、1，1，1-三羟基甲基乙烷和儿茶酚中的任一个(其中， R6表示碳原子数1~7的烷基或者苄基;R7和R8相同或不同，表示氢、碳原子数1~7的烷基、被 卤素取代的碳原子数1~7的烷基、任意取代的苯基，或者与N-起形成具有3~7个原子的环 结构;R 9表示碳原子数1~7的烷基、被卤素取代的碳原子数1~7的烷基、或者任意取代的苯 基;R1()和R 11相同或不同，表示碳原子数1~7的烷基、被卤素取代的碳原子数1~7的烷基、任 意取代的苯基，或者与Ν-起形成具有3~7个原子的环结构）；R 3表示氢、乙基、叔丁基、或者 苄基，R4或者R5独立地表示氢、苄氧基羰基、或者叔丁氧基羰基，或者NR 4R5整体表示C6H5 (C6H5)C = N，
[0017] (其中，不包括以下的情况：1)R3、R4和R5全部为氢，且R 2为氯基的情况;2)R3、R4和R5 全部为氢，R2为溴基，且R1为溴基、氯基、硝基、或者氨基中任一个的情况;3) R3、R4和R5全部为 氢，R2为碘基，且R 1为氯基或者硝基中任一个的情况；
[0018] 4)R3为氢，R2为氯基，且R1为氯基、溴基或者硝基中任一个，R 4或者R5中任一个为氢 的情况；
[0019] 5)R3为氢，R2为溴基，且R1为氯基，R 4或者R5中任一个为氢的情况；
[0020] 6)R4和R5为氢，R2为氯基，且R 1为硝基的情况；
[0021] 7) NR4R5整体表示C6H5 (C6H5) C = N，且R2为氟基的情况；
[0022] 8)#为氯基，R2为氟基，R4和R5为氢，且R 3为乙基的情况）。
[0023]在一个方式中，上述化合物中，优选
[0024] R1表示溴基、碘基、氯基、硝基、或者氨基，R2表示卤素基、硝基、氨基、Sn(R6) 3、N = n-nrVjsoa'nr1%11、取代或无取代的苯基碘、取代或无取代的杂环基碘、或者硼酸(B (〇H)2)或硼酸酯，该硼酸酯选自频哪醇、2,2_二甲基-1，3-丙二醇、N-甲基二乙醇胺、1，8_二 氨基萘、N-甲基亚氨基二乙酸、1，1，1_三羟基甲基乙烷和儿茶酚中的任一个(其中，R 6表示 碳原子数1~7的烷基或者苄基;R7和R8相同或不同，表示氢、碳原子数1~7的烷基、被卤素取 代的碳原子数1~7的烷基、任意取代的苯基，或者与N-起形成具有3~7个原子的环结构； R9表示碳原子数1~7的烷基、被卤素取代的碳原子数1~7的烷基、或者任意取代的苯基;R1() 和R11相同或不同，表示碳原子数1~7的烷基、被卤素取代的碳原子数1~7的烷基、任意取代 的苯基，或者与N-起形成具有3~7个原子的环结构）（其中，R1和R2中至少任一方必须为溴 基、碘基、或者氯基）；R3表示氢、乙基、叔丁基、或者苄基，R4或者R5独立地表示氢、苄氧基羰 基、或者叔丁氧基羰基，或者NR 4R5整体表示C6H5 (C6H5) C=N，
[0025] (其中，不包括以下的情况：1)R3、R4和R5全部为氢，且R 2为氯基的情况;2)R3、R4和R5 全部为氢，R2为溴基，且R1为溴基、氯基、硝基、或者氨基中任一个的情况;3) R3、R4和R5全部为 氢，R2为碘基，且R 1为氯基或者硝基中任一个的情况；
[0026] 4) R3为氢，R2为氯基，且R1为氯基、溴基或者硝基中任一个的情况；
[0027] 5)R3为氢，R2为溴基，且R1为氯基，R 4或者R5中任一个为氢的情况；
[0028] 6)R4和R5为氢，R2为氯基，且R 1为硝基的情况；
[0029] 7) NR4R5整体表示C6H5 (C6H5) C = N，且R2为氟基的情况；
[0030] 8)妒为氯基，R2为氟基，R4和R5为氢，且R3为乙基的情况）。
[0031]在一个方式中，上述化合物中，优选
[0032] R1表示溴基、碘基、氯基、硝基、或者氨基，R2表示卤素基、硝基、氨基、Sn(R6) 3、N = n-nrVjsoa'nr1%11、取代或无取代的苯基碘、取代或无取代的杂环基碘、或者硼酸(B (〇H)2)或硼酸酯，该硼酸酯选自频哪醇、2,2_二甲基-1，3-丙二醇、N-甲基二乙醇胺、1，8_二 氨基萘、N-甲基亚氨基二乙酸、1，1，1_三羟基甲基乙烷和儿茶酚中的任一个(这里，R 6表示 碳原子数1~7的烷基或者苄基;R7和R8相同或不同，表示氢、碳原子数1~7的烷基、被卤素取 代的碳原子数1~7的烷基、任意取代的苯基，或者与N-起形成具有3~7个原子的环结构； R9表示碳原子数1~7的烷基、被卤素取代的碳原子数1~7的烷基、或者任意取代的苯基;R1() 和R11相同或不同，表示碳原子数1~7的烷基、被卤素取代的碳原子数1~7的烷基、任意取代 的苯基，或者与N-起形成具有3~7个原子的环结构）（其中，R 1和R2中至少任一方必须为溴 基、碘基、或者氯基）；R3表示氢、乙基、叔丁基、或者苄基，R 4或者R5独立地表示氢、苄氧基羰 基、或者叔丁氧基羰基，或者NR4R 5整体表示C6H5 (C6H5) C=N，
[0033] (其中，不包括以下的情况：1)R3、R4和R5全部为氢，且R 2为氯基的情况;2)R3、R4和R5 全部为氢，R2为溴基，且R1为溴基、氯基、硝基、或者氨基中任一个的情况;3) R3、R4和R5全部为 氢，R2为碘基，且R 1为氯基或者硝基中任一个的情况；
[0034] 4)R3为氢，R2为氯基，且R1为氯基、溴基或者硝基中任一个的情况；
[0035] 5)R3为氢，R2为溴基，且R1为氯基的情况；
[0036] 6)R4和R5为氢，R2为氯基，且R 1为硝基的情况；
[0037] 7) NR4R5整体表示C6H5 (C6H5) C = N，且R2为氟基的情况；
[0038] 8)#为氯基，R2为氟基，R4和R5为氢，且R 3为乙基的情况）。
[0039] 另外，本发明涉及一种下述式表示的化合物的制造方法，
[0040]
[0041 ](其中，X表示F或者18F，R3°、R4()和R5°与下述的R 3°、R4()和R5°相同，R15和R16与B(硼原 子)一起形成了作为B的保护基团的环），
[0042] 该制造方法包括使用下述式表示的化合物的工序，
[0043]
[0044] 其中，R1表示溴基、碘基、氯基、硝基、或者氨基，R2表示卤素基、硝基、氨基、Sn (妒)3 4 = ^冊71?8、03021?9、冊1(￥ 1、取代或无取代的苯基碘、取代或无取代的杂环基碘、或者 硼酸或硼酸酯中的任一个(其中，R6表示碳原子数1~7的烷基或者苄基;R 7和R8相同或不同， 表示氢、碳原子数1~7的烷基、被卤素取代的碳原子数1~7的烷基、任意取代的苯基，或者 与N-起形成具有3~7个原子的环结构;R 9表示碳原子数1~7的烷基、被卤素取代的碳原子 数1~7的烷基、或者任意取代的苯基;R1()和R 11相同或不同，表示碳原子数1~7的烷基、被卤 素取代的碳原子数1~7的烷基、任意取代的苯基，或者与N-起形成具有3~7个原子的环结 构）；R 3°表示氢或者羧基的保护基团PG1，!^或者R5°独立地表示氢或者氨基的保护基团PG 2， 或者NR4QR5Q整体表示C6H 5(C6H5)C = N)。
[0045] 另外，本发明中，涉及一种18F标记BPA的制造方法，包括使用下述式表示的化合物 的工序，
[0046]
[0047] (其中，X表示F或者18F，R3Q、R4Q和R5Q与上述的R 3Q、R4Q和R5Q相同，R15和R16与B(硼原 子)一起形成了作为B的保护基团的环）。
[0048] 本发明的新的化合物和制造方法特别适合用于18F标记BPA的制造。
【具体实施方式】
[0049]合成18F标记BPA的现有的方法是将BPA直接氟化的方法，特别是通过将18F作为亲 电子试剂进行亲电子反应来实现。本发明人等注意到在这样的现有的合成路径中，在回旋 加速器内制备18F 2气体的工序、由得到的18^气体作为F+利用的工序等中分别存在问题，此 外，由于混入的 19F2*子所致的反应产物的产生等，最终得到的18F标记BPA的放射性比度降 低，且1次合成中可用于PET诊断的 18F标记BPA为数人份左右的量。本发明的新的18F标记BPA 合成方法与以往的方法完全不同，是可利用18F阴离子的合成方法，对装置的负荷少，能够合 成比目前为止的合成方法的产量多的量的 18F标记BPA。
[0050]本发明中，首先发现新的F化BPA的制造方法，特别是18F标记BPA的制造方法。此外， 在这样的新的18F标记BPA的制造方法中，得到几种新的中间体化合物。利用该新的18F标记 BPA的制造方法，能够简便且高产量地得到18F标记BPA。
[0051 ]本发明中，这里，F化BPA是指下述化合物
[0052]
[0053]或者作为包含下述的18F标记BPA的术语来使用。这里，18F标记BPA是指下述化合 物。
[0054]
[0055] 本发明中，最终提供与这些F化BPA化合物合成相关的新的中间体化合物。
[0056] 本发明中，新的中间体化合物与下述式表示的化合物含义相同。
[0057]
[0058] 其中，以表示溴基、碘基、氯基、硝基、或者氨基，R2表示卤素基、硝基、氨基、Sn (妒)3 4 = ^冊71?8、03021?9、冊1(￥ 1、取代或无取代的苯基碘、取代或无取代的杂环基碘、或者 硼酸(Β(0Η)2)或硼酸酯的任一个，该硼酸酯选自频哪醇、2,2_二甲基-1，3-丙二醇、N-甲基 二乙醇胺、1，8_二氨基萘、N-甲基亚氨基二乙酸、三羟基甲基乙烷和儿茶酚(其中，R 6 表示碳原子数1~7的烷基或者苄基;R7和R8相同或不同，表示氢、碳原子数1~7的烷基、被卤 素取代的碳原子数1~7的烷基、任意取代的苯基，或者与N-起形成具有3~7个原子的环结 构；R 9表示碳原子数1~7的烷基、被卤素取代的碳原子数1~7的烷基、或者任意取代的苯 基;R1()和R 11相同或不同，表示碳原子数1~7的烷基、被卤素取代的碳原子数1~7的烷基、任 意取代的苯基，或者与Ν-起形成具有3~7个原子的环结构）；R 3表示氢、乙基、叔丁基、或者 苄基，R4或者R5独立地表示氢、苄氧基羰基、或者叔丁氧基羰基，或者NR 4R5整体表示C6H5 (C6H5)C = N，
[0059] (其中，不包括以下的情况：1)R3、R4和R5全部为氢，且R 2为氯基的情况;2)R3、R4和R5 全部为氢，R2为溴基，且R1为溴基、氯基、硝基、或者氨基中任一个的情况;3) R3、R4和R5全部为 氢，R2为碘基，且R 1为氯基或者硝基中任一个的情况；
[0060] 4)R3为氢，R2为氯基，且R1为氯基、溴基或者硝基中任一个，R 4或者R5中任一个为氢 的情况；
[0061 ] 5) R3为氢，R2为溴基，且R1为氯基，R4或者R 5中任一个为氢的情况；
[0062] 6)R4和R5为氢，R2为氯基，且R 1为硝基的情况；
[0063] 7) NR4R5整体表示C6H5 (C6H5) C = N，且R2为氟基的情况；
[0064] 8)!?1为氯基，R2为氟基，R4和R 5为氢，且R3为乙基的情况）
[0065]虽然没有特别限定，但进一步优选：
[0066] R1表示溴基、碘基、氯基、硝基、或者氨基，R2表示卤素基、硝基、氨基、Sn(R6) 3、N = n-nrVjsoa'nr1%11、取代或无取代的苯基碘、取代或无取代的杂环基碘、或者硼酸(B (〇H)2)或硼酸酯的任一个，该硼酸酯选自频哪醇、2,2_二甲基-1，3-丙二醇、N-甲基二乙醇 胺、1，8-二氨基萘、N-甲基亚氨基二乙酸、1，1，1-三羟基甲基乙烷和儿茶酚(其中，R 6表示碳 原子数1~7的烷基或者苄基;R7和R8相同或不同，表示氢、碳原子数1~7的烷基、被卤素取代 的碳原子数1~7的烷基、任意取代的苯基，或者与N-起形成具有3~7个原子的环结构;R 9 表示碳原子数1~7的烷基、被卤素取代的碳原子数1~7的烷基、或者任意取代的苯基;R1()和 R11相同或不同，表示碳原子数1~7的烷基、被卤素取代的碳原子数1~7的烷基、任意取代的 苯基，或者与N-起形成具有3~7个原子的环结构）（其中，R 1和R2中至少任一方必须为溴基、 碘基、或者氯基）；R3表示氢、乙基、叔丁基、或者苄基，R 4或者R5独立地表示氢、苄氧基羰基、 或者叔丁氧基羰基，或者NR4R 5整体表示C6H5 (C6H5) C=N，
[0067] (其中，不包括以下的情况：1)R3、R4和R5全部为氢，且R 2为氯基的情况;2)R3、R4和R5 全部为氢，R2为溴基，且R1为溴基、氯基、硝基、或者氨基中任一个的情况;3) R3、R4和R5全部为 氢，R2为碘基，且R 1为氯基或者硝基中任一个的情况；
[0068] 4) R3为氢，R2为氯基，且R1为氯基、溴基或者硝基中任一个的情况；
[0069] 5)R3为氢，R2为溴基，且R1为氯基，R 4或者R5中任一个为氢的情况；
[0070] 6)R4和R5为氢，R2为氯基，且R 1为硝基的情况；
[0071] 7) NR4R5整体表示C6H5 (C6H5) C = N，且R2为氟基的情况；
[0072] 8)#为氯基，R2为氟基，R4和R5为氢，且R 3为乙基的情况）。
[0073]此外，在另一方式中，优选：
[0074] R1表示溴基、碘基、氯基、硝基、或者氨基，R2表示卤素基、硝基、氨基、Sn(R6) 3、N = n-nrVjsoa'nr1%11、取代或无取代的苯基碘、取代或无取代的杂环基碘、或者硼酸(B (〇H)2)或硼酸酯的任一个，该硼酸酯选自频哪醇、2,2_二甲基-1，3-丙二醇、N-甲基二乙醇 胺、1，8-二氨基萘、N-甲基亚氨基二乙酸、1，1，1-三羟基甲基乙烷和儿茶酚(其中，R 6表示碳 原子数1~7的烷基或者苄基;R7和R8相同或不同，表示氢、碳原子数1~7的烷基、被卤素取代 的碳原子数1~7的烷基、任意取代的苯基，或者与N-起形成具有3~7个原子的环结构;R 9 表示碳原子数1~7的烷基、被卤素取代的碳原子数1~7的烷基、或者任意取代的苯基;R1()和 R11相同或不同，表示碳原子数1~7的烷基、被卤素取代的碳原子数1~7的烷基、任意取代的 苯基，或者与N-起形成具有3~7个原子的环结构）（其中，R 1和R2中至少任一方必须为溴基、 碘基、或者氯基）；R3表示氢、乙基、叔丁基、或者苄基，R4或者R5独立地表示氢、苄氧基羰基、 或者叔丁氧基羰基，或者NR4R5整体表示C6H5 (C6H5) C=N，
[0075] (其中，不包括以下的情况：1)R3、R4和R5全部为氢，且R 2为氯基的情况;2)R3、R4和R5 全部为氢，R2为溴基，且R1为溴基、氯基、硝基、或者氨基中任一个的情况;3) R3、R4和R5全部为 氢，R2为碘基，且R 1为氯基或者硝基中任一个的情况；
[0076] 4)R3为氢，R2为氯基，且R1为氯基、溴基或者硝基中任一个的情况；
[0077] 5)R3为氢，R2为溴基，且R1为氯基的情况；
[0078] 6)R4和R5为氢，R2为氯基，且R 1为硝基的情况；
[0079] 7) NR4R5整体表示C6H5 (C6H5) C = N，且R2为氟基的情况；
[0080] 8)妒为氯基，R2为氟基，R4和R5为氢，且R3为乙基的情况）。
[0081] 此外，在另一方式中，优选：
[0082] R1表示溴基、碘基、氯基、硝基、或者氨基，R2表示卤素基、硝基、氨基、Sn(R6) 3、N = n-nrVjsow^nrWr'i+r'u14-)I+R13、或者硼酸或硼酸酯的任一个，该硼酸酯选自频哪 醇、2,2_二甲基-1，3-丙二醇、N-甲基二乙醇胺、1，8_二氨基萘、N-甲基亚氨基二乙酸、1，1， 1-三羟基甲基乙烷和儿茶酚(其中，R6表示甲基或者正丁基;R7和R8相同或不同，表示氢、甲 基、乙基、丙基、丁基、庚基、三氟甲基、或者任意取代的苯基，或者与N-起形成氮杂环丙烷、 氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶;R 9表示甲基、乙基、丙基、丁基、庚基、三氟甲基、或者任意取代的 苯基;R1()和R11相同或不同，表示甲基、乙基、丙基、丁基、庚基、三氟甲基、或者任意取代的苯 基，或者与N-起形成氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶;R 13表示烷基取代苯基、 烷氧基取代苯基、或者苯基，或者表示包含N、S或0中的1个或2个以上的5~7元杂环基，R14表 示卤素、四氟硼酸盐基、硝酸盐基、三氟甲磺酸盐基、磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、或者高氯酸 盐基）（其中，R1和R 2中至少任一方必须为溴基、碘基、或者氯基）；R3表示氢、乙基、叔丁基、或 者苄基，R 4表示氢，R5表示氢、苄氧基羰基、或者叔丁氧基羰基，或者NR4R5整体表示C 6H5 (C6H5) C = N(其中，不包括以下的1)~8)的情况：1)R3、R4和R5全部为氢，且R 2为氯基的情况;2)R3、R4 和R5全部为氢，R2为溴基，且R1为溴基、氯基、硝基、或者氨基中任一个的情况;3 )R3、R4和R5全 部为氢，R2为碘基，且R 1为氯基或者硝基中任一个的情况；
[0083] 4)R3为氢，R2为氯基，且R1为氯基、溴基或者硝基中任一个的情况(其中，还包括R 4、 R5中任一个为氢，但R4、R5不都为氢的情况）；
[0084] 5)R3为氢，R2为溴基，且R1为氯基的情况(其中，还包括R 4、R5中任一个为氢，但R4、R5 不都为氢的情况）；
[0085] 6)R4和R5为氢，R2为氯基，且R 1为硝基的情况；
[0086] 7) NR4R5整体表示C6H5 (C6H5) C = N，且R2为氟基的情况；
[0087] 8)#为氯基，R2为氟基，R4和R5为氢，且R 3为乙基的情况）。
[0088] 本发明的新的中间体化合物中，在上述化合物中特别优选以下化合物:R1表示溴 基、碘基、或者氯基，R 2表示Sn(R6)3、N=N-NR7R8、0S0 2R9、NR1QRn、I+R13、（R 14-) I+R13、或者硼酸 或频哪醇、2,2-二甲基-1，3-丙二醇、N-甲基二乙醇胺、1，8-二氨基萘、N-甲基亚氨基二乙 酸、1，1，1-三羟基甲基乙烷、儿茶酚的任一个。
[0089] 本发明的新的中间体化合物中，在上述化合物中特别优选R2为碘基或者溴基。
[0090] 本发明的新的化合物没有限定，特别优选用作例如PET诊断试剂制备用中间体化 合物。
[0091] 本发明中，使用下述式表示的化合物：
[0092]
[0093] (其中，R1表示溴基、碘基、氯基、硝基、或者氨基，R2表示卤素基、硝基、氨基、Sn (妒)34 = ^冊71?8、03021?9、冊1(￥ 1、取代或无取代的苯基碘、取代或无取代的杂环基碘、硼酸 或硼酸酯的任一个(其中，R6表示碳原子数1~7的烷基或者苄基;R 7和R8相同或不同，表示 氢、碳原子数1~7的烷基、被卤素取代的碳原子数1~7的烷基、任意取代的苯基，或者与N- 起形成具有3~7个原子的环结构;R 9表示碳原子数1~7的烷基、被卤素取代的碳原子数1~ 7的烷基、或者任意取代的苯基;R1()和R 11相同或不同，表示碳原子数1~7的烷基、被卤素取 代的碳原子数1~7的烷基、任意取代的苯基，或者与N-起形成具有3~7个原子的环结构） (优选R 1和R2中至少任一方必须为溴基、碘基、或者氯基）；R3()表示氢或者羧基的保护基团 PG1，R4Q或者R5Q独立地表示氢或者氨基的保护基团PG2，或者NR 4QR5Q整体表示C6H5 (C6H5) C = N)，
[0094] 能够制造下述式表示的化合物：
[0095]
[0096] (其中，X表示F或者18F，R3°、R4()和R5°与上述的R 3°、R4()和R5°相同，R15和R16与B(硼原 子)一起形成了作为B的保护基团的环）。使用由此得到的化合物能够进一步最终制造 F化 BPA，特别是18F标记BPA。
[0097] 本发明中，使用下述式表示的化合物能够制造18F标记BPA，
[0098]
[0099] 其中，R1表示溴基、碘基、氯基、硝基、或者氨基，R2表示卤素基、硝基、氨基、Sn (妒)34 = ^冊71?8、03021?9、冊1(￥ 1、取代或无取代的苯基碘、取代或无取代的杂环基碘、硼酸 或硼酸酯(特别优选频哪醇、2,2_二甲基-1，3-丙二醇、N-甲基二乙醇胺、1，8-二氨基萘、N-甲基亚氨基二乙酸、1，1，1-三羟基甲基乙烷、或者儿茶酚）的任一个(其中，R 6表示碳原子数 1~7的烷基或者苄基;R7和R8相同或不同，表示氢、碳原子数1~7的烷基、被卤素取代的碳原 子数1~7的烷基、任意取代的苯基，或者与N-起形成具有3~7个原子的环结构;R 9表示碳 原子数1~7的烷基、被卤素取代的碳原子数1~7的烷基、或者任意取代的苯基;R1()和R 11相 同或不同，表示碳原子数1~7的烷基、被卤素取代的碳原子数1~7的烷基、任意取代的苯 基，或者与N-起形成具有3~7个原子的环结构）（其中，R 1和R2中至少任一方必须为溴基、碘 基、或者氯基）；R3Q表示氢或者羧基的保护基团PGSR#或者R 5Q独立地表示氢或者氨基的保 护基团PG2，或者NR4QR5Q整体表示C 6H5 (C6H5) C = N)。
[0100] 本说明书中，"与N-起形成具有3~7个原子的环结构"是指饱和或不饱和的具有 碳和氮的环。没有限定，可例示哌啶、哌嗪、吡咯烷、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡唑、以及咪唑。
[0101] 本说明书中，杂环基是指具有碳和碳以外的原子的具有饱和或不饱和的环结构的 基团，特别优选噻吩基、呋喃基、吡啶基、哌啶基、或者哌嗪基等。
[0102] R3()表示氢或者羧酸的保护基团PG1，这里，PG1没有特别限定，表示本领域技术人员 公知的全部的羧酸的保护基团。例如，可举出Greene watts著"有机合成中的保护基团（第3 版）（Protective groups in organic synthesis)''（美国，Wiley-Interscience公司）中记 载的保护基团。代表性的是可利用酯缩合条件、烷基化条件成为酯型进行保护。PG 1中，例 如，可举出碳原子数1~7个的烷基、苄基等芳香族基团。即，可举出甲基、乙基、正丙基、异丙 基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基等烷基，苄基、对甲氧基苄基、对硝基苄基等芳 香族基团。特别优选脱保护时不易受消旋化影响的叔丁基或苄基。另外，R 313也可以是与R3相 同的含义。
[0103] R4Q或者R5Q独立地表示氢或者氨基的保护基团PG2。作为氨基酸的保护基团，包括本 领域技术人员公知的全部的保护基团。例如，可举出Greene watts著"有机合成中的保护基 团（第3版）（Protective groups in organic synthesis)''（美国，Wiley-Interscience公 司）中记载的保护基团。优选举出苄氧基羰基、乙酰基、三氟乙基羰氧基、叔丁氧基羰基、芴 基甲氧基羰基、三氯乙氧基羰基、三氟乙酰基、烯丙氧基羰基、苄基、炔丙氧基羰基、苯甲酰 基、邻苯二甲酰基、甲苯磺酰基、硝基苯磺酰基等，但不限于这些例子。其中，优选短时间内 能够脱保护的苄氧基羰基、叔丁氧基羰基。R 413或者R513可以分别与R4和R5的含义相同。
[0104] 本说明书中，R15和R16-起与B(硼原子)成为整体形成作为B的保护基团的环时，优 选形成可以被取代的饱和或者不饱和的3~10元环的基团。这里的环结构还包括螺环、稠 环。作为可形成环的基团，可举出频哪醇、2,2_二甲基-1，3-丙二醇、N-甲基二乙醇胺、1，8_ 二氨基萘、N-甲基亚氨基二乙酸、1，1，1_三羟基甲基乙烷、儿茶酚等，但并不限定。特别优选 频哪醇。
[0105] 本说明书中，碳原子数1~7的烷基特别优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁 基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基。被卤素取代的烷基是指碳原子数1~7的烷基中任意个 数的氢原子被卤素取代的烷基。优选为三氟甲基，但并不限定。被取代的苯基是指苯基或者 在苯基的1~3个位置各自独立地具有取代基的苯基。被取代的3~10元环是指3~10元环或 者在3~10元环的1~3个位置各自独立地具有取代基的3~10元环。被取代的杂环基是指杂 环或者在杂环的1~3个位置各自独立地具有取代基的杂环基。对这样的苯基、3~10元环、 或者杂环的取代基没有限定，可包括&-6烷基、&-6烷氧基、羟基、氨基、或者硝基等。
[0106] 本发明的新的18F标记BPA的制造方法中，例如，可例示以下的S工序、T工序、U工序、 或者V工序，但并不限定于此。这里，下述反应式中使用的保护基团可适当地变更，并不限于 该例。
[0107] 工序 S

[0115]在工序S~V的各工序的反应中，反应温度根据溶剂、起始原料、试剂等而不同，可 适当地选择。另外，反应时间根据溶剂、起始原料、试剂、反应温度等而不同，可适当地选择。
[0116] 在各工序的反应中，反应结束后，各工序的目标化合物可根据常规方法从反应混 合物中分离出来。
[0117] 目标化合物例如通过如下步骤获得：（i)根据需要滤去催化剂等不溶物，（ii )向反 应混合物加入水以及不与水混合的溶剂（例如，乙酸乙酯、氯仿等）萃取目标化合物，（iii) 水洗有机层，根据需要使用无水硫酸镁这样的干燥剂进行干燥，（iv)馏去溶剂。得到的目标 化合物根据需要可以利用公知的方法(例如，硅胶柱色谱等)进一步精制。另外，各工序的目 标化合物也可不精制地提供到下一个反应。
[0118] (S 工序）
[0119] 即，S-1工序是使化合物(401)在酸性水溶液中与亚硝酸盐作用，生成重氮盐，制造 作为卤素衍生物的化合物(402)的工序。化合物(401)是公知的，有市售，但也可以由市售的 化合物合成而得到。
[0120]作为重氮化反应试剂，可使用亚硝酸钠、亚硝酸钾、以及亚硝酸异丁酯等亚硝酸烷 基酯等。另外，作为碘化试剂，可举出公知的碘化钠、碘化钾、碘等。
[0121] 使用的溶剂可举出水、丙酮、乙腈、THF、甲醇、乙醇等、或者这些中2种以上的混合 溶剂，其中，优选对重氮化反应显示非活性的丙酮。
[0122] 反应温度优选为-20°C~室温，更优选为-10°C~5°C。反应时间优选为30分钟~2 小时，更优选为30分钟~1小时。
[0123] (S-2 工序）
[0124] S-2工序是使化合物(402)在催化剂存在下与卤化试剂反应而制造化合物(403)的 工序。
[0125] 使用的卤化试剂有N-溴代琥珀酰亚胺、二溴异氰脲酸等。使用溴基以外的卤化试 剂时，作为例示，可举出1，3_二碘_5,5'_二甲基乙内酰脲、N-碘代琥珀酰亚胺等。另一方面， 使用的催化剂是过氧化物、AIBN等自由基聚合剂。
[0126] 使用的溶剂没有特别限定，可举出苯、氯仿、四氯化碳，特别优选举出四氯化碳。
[0127] 反应温度优选为室温~120°C，更优选为70~100°C。
[0128] 反应时间优选为1小时~24小时，更优选为6小时~18小时。
[0129] S-3是在碱的存在下，使化合物(403)与一般用于丸闪反应的相转移催化剂和修饰 氨基酸反应而新制造化合物(404)的工序。
[0130] 作为使用的丸冈反应中的修饰氨基酸，没有限定，优选举出N-二苯亚甲基甘氨酸 甲酯、N-二苯亚甲基甘氨酸乙酯、N-二苯亚甲基甘氨酸N-二苯亚甲基甘氨酸叔丁酯、4-氯亚 苄基甘氨酸叔丁酯、N-二苯亚甲基甘氨酸苄基酯。其中，特别优选N-二苯亚甲基甘氨酸叔丁 酯。
[0131]使用的碱没有限定，优选使用氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾以及三乙胺等。从反 应速度考虑，特别优选氢氧化钾。
[0132] 作为使用的丸冈反应中的修饰氨基酸，优选举出0-烯丙基-N_(9-蒽甲基)溴化金 鸡纳碱、（S)-(+) -4，4-二丁基 1-2，6-双(3，4，5-三氟苯基)-4，5-二氢· BR>C-3H-二萘并[7， 6，1，2-⑶E]氮杂环庚烷镦溴化物等。
[0133] 使用的溶剂优选甲苯、二氯甲烷、氯仿等。从环境方面考虑，特别优选甲苯。
[0134] 反应温度优选为_20°C~100°C，更优选为_4°C~室温。
[0135] 反应时间优选为30分钟~24小时，更优选为1~18小时。
[0136] 得到的化合物可以精制，但也可以不精制地进入下一个工序。
[0137] (s-4 工序）
[0138] S-4工序是使化合物(404)在酸性水溶液中脱去氨基保护体的工序。作为使用的溶 剂，可举出柠檬酸或草酸水溶液与丙酮、乙腈、THF、DMF、DMS0的混合溶剂，从馏去溶剂的观 点考虑，更优选的例子是柠檬酸或草酸水溶液与丙酮、乙腈或THF的混合溶剂。
[0139] 这里，反应温度优选为室温~10(TC，更优选为室温~80°C。反应时间优选为30分 钟~24小时，更优选为1~3小时。
[0140] (S-5 工序）
[0141] S-5工序是在碱性条件下对化合物(405)使用保护试剂而保护氨基的工序。不限定 于例示的化合物，使用的保护试剂可举出氯甲酸苄酯、二碳酸二叔丁酯等。
[0142]使用的碱优选氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、以及三乙胺等，没 有限定。特别优选缓和的碳酸钠、碳酸钾。
[0143] 使用的溶剂优选两亲性溶剂。特别是，可举出丙酮、乙腈、!'冊、01^、01^0，从馏去溶 剂的观点考虑，优选丙酮、乙腈、THF。
[0144] 反应温度优选为-20°C~100°C，更优选为_4°C~室温。反应时间优选为30分钟~ 24小时，更优选为3小时~18小时。
[0145] (S-6 工序）
[0146] S-6工序是通过铃木-宫浦偶联反应将化合物制造三烷基锡化合物的工序。作为反 应试剂，使用苄基锡，作为催化剂，可举出铃木-宫浦偶联反应中通常使用的钯催化剂，例如 肉桂基氯化钯配合物、乙酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、四（三苯基苯基膦基)钯等，但不限 于这些。其中，优选四（三苯基苯基膦基)钯。
[0147]所用的碱可使用氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙酸钠、乙酸钾 以及三乙胺等，但更优选缓和的乙酸钠、乙酸钾。
[0148] 使用的溶剂优选甲苯、二〃恶烷等。反应温度优选为室温~150°C，更优选为80°C~ 120°C。反应时间优选为1小时~48小时，更优选为2小时~24小时。
[0149] (s-7 工序）
[0150]此外，将化合物(407)制成化合物(408)的S-7工序没有限定，可例示如下的工序。
[0151]将化合物(407)溶解于溶剂，在氮气流下，添加 Koser ' s试剂等碘鑛。
[0152]使用的溶剂可举出水、二氯甲烷、丙酮、乙腈、THF、甲醇、乙醇、三氟乙醇等、或者这 些中2种以上的混合溶剂，其中，优选二氯甲烷。
[0153] 反应温度优选为_20°C~室温，更优选为-10°C~5°C。反应时间优选为30分钟~2 小时。
[0154] (s-8 工序）
[0155] 作为将化合物(408)制成化合物(409)的S-8工序中使用的试剂，可举出氟化氢。
[0156] 使用的溶剂可举出水、二氯甲烷、丙酮、乙腈、THF、甲醇、乙醇、DMF、DMS0等、或者这 些中2种以上的混合溶剂，其中，优选单独的二氯甲烷、或者乙腈、DMF、DMS0的组合。
[0157] 反应温度优选为-20°C~180°C，更优选为80°C~160°C。反应时间优选为5分钟~2 小时，更优选为10分钟~1小时。
[0158] (s-9 工序）
[0159] S-9工序是在钯催化剂和配体存在下，对化合物409使用频哪醇硼化试剂，并采用 微波照射等，制造频哪醇硼酸衍生物的工序。作为使用的催化剂，可举出铃木-宫浦偶联反 应中通常使用的钯催化剂，例如肉桂基氯化钯配合物、乙酸钯、三(二亚苄基丙酮）二钯等， 但并不限于这些。
[0160] 微波照射条件优选为室温~200°C，更优选为80°C~180。反应时间优选为1分钟~ 60分钟，更优选为5分钟~30分钟。
[0161]作为配位体，可举出铃木-宫浦偶联反应中通常使用的磷系配位体，例如三环己基 膦、2-二环己基膦基_2,4,6_三异丙基联苯、2-二环己基膦基-2，-(N，N)_二甲基氨基联苯、 3，5_二甲氧基_2_二环己基勝基_2，4，6_二异丙基联苯、3，5_二甲氧基_2_二叔丁基勝基_2， 4，6-三异丙基联苯等，但不限于这些。
[0162]所用的碱可使用氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、以及三乙胺等， 但不限定。特别优选缓和的碳酸钠、碳酸钾。
[0163] 使用的溶剂优选为甲苯、二穩烷、DMD0等。
[0164] (T-1 工序）
[0165] T-1工序是将化合物501碘化而制造化合物502的工序。碘化反应中，可举出高氯酸 钠、高氯酸钠等高氯酸金属与碘或碘化钠这样的碘化金属反应的方法，以及在硫酸、三氟甲 磺酸这样的强酸中使用N-碘代琥珀酰亚胺这样的碘化试剂的方法。
[0166] (T-2 工序）
[0167] T-2工序是在碱性条件下对化合物(502)使用保护试剂来保护氨基的工序。不限定 于例示的化合物，使用的保护试剂可举出氯甲酸苄酯、二碳酸二叔丁酯等。
[0168]使用的碱优选氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、以及三乙胺等，没 有限定。特别优选缓和的碳酸钠、碳酸钾。
[0169] 使用的溶剂优选两亲性溶剂。特别是，可举出丙酮、乙腈、!'冊、01^、01^0，从馏去溶 剂的观点考虑，优选丙酮、乙腈、THF。
[0170] 反应温度优选为-20°C~100°C，更优选为_4°C~室温。反应时间优选为30分钟~ 24小时，更优选为3小时~18小时。
[0171] (T-3 工序）
[0172] T-3工序是对化合物(503)使用保护试剂来保护羧基的工序。
[0173] 使用的溶剂可举出丙酮、乙酸乙酯、氯仿、THF、二《恶烷、甲醇、乙醇等，优选对还原 反应显示非活性的甲醇、乙醇。
[0174] 反应温度优选为-20°C~100°C，更优选为室温~50°C。反应时间优选为30分钟~ 24小时，更优选为3~18小时。
[0175] (T-4 工序）
[0176] T-4工序是将化合物504的硝基还原成氨基而制造化合物505的工序。可举出在作 为还原剂的铁、锌、锡存在下与氯化钙这样的无机盐或盐酸这样的酸反应，另外在钯、铷、钌 或其配合物存在下用氢气还原，但并不限定于此。
[0177] 使用的溶剂可举出丙酮、乙腈、THF、甲醇、乙醇等，优选对还原反应显示非活性的 甲醇、乙醇。
[0178] 反应温度优选为-20°C~100°C，更优选为室温~50°C。反应时间优选为30分钟~ 24小时，更优选为3~18小时。
[0179] (τ-5 工序）
[0180] T-5工序是将化合物（505)经由重氮鐵而制造卤素衍生物（506)的工序。作为重氮 化反应试剂，使用亚硝酸钠、亚硝酸钾以及亚硝酸异丁酯等亚硝酸烷基酯等。另外，作为碘 化试剂，可举出公知的碘化钠、碘化钾、碘等。
[0181] 使用的溶剂可举出水、丙酮、乙腈、THF、甲醇、乙醇等、或者这些中2种以上的混合 溶剂，其中，优选对重氮化反应显示非活性的丙酮。
[0182] 反应温度优选为-20°C~室温，更优选为-10°C~5°C。反应时间优选为30分钟~2 小时，更优选为30分钟~1小时。
[0183] 由此得到的卤素衍生物(506)，与S-6~S-9工序同样地被供于与化合物410同样的 化合物合成。
[0184] (U-1工序~U-4工序）
[0185] 此外，工序U-1~U-4是与工序S-2~S-5同样的工序，是制备化合物601、602、603、 604和605的工序。
[0186] (u-5 工序）
[0187] U-5工序是通过对化合物(605)进行氢化还原而制造苯胺衍生物的工序。作为使用 的催化剂，使用氢氧化钯、钯碳等，但并不限定于此。
[0188] 使用的溶剂可举出丙酮、乙腈、THF、甲醇、乙醇等，优选对还原反应显示非活性的 甲醇、乙醇。
[0189] 反应温度优选为_20°C~100°C，更优选为室温~50°C。反应时间优选为30分钟~ 24小时，更优选为3~18小时。
[0190] (U-6 工序）
[0191] U-6工序是将化合物(606)经由重氮f翁而制造三氮烯衍生物(607)的工序。
[0192] 作为重氮化反应试剂，使用亚硝酸钠、亚硝酸钾、以及亚硝酸异丁酯等亚硝酸烷基 酯等。另外，作为反应试剂，可举出公知的二甲胺、环戊胺、环己胺等。
[0193] 使用的溶剂可举出水、丙酮、乙腈、THF、甲醇、乙醇等、或者这些中2种以上的混合 溶剂，其中，优选对重氮化反应显示非活性的丙酮。
[0194] 反应温度优选为-20°C~室温，更优选为-10°C~5°C。反应时间优选为30分钟~2 小时，更优选为30分钟~1小时。还能够由化合物(607)制造化合物(611)。
[0195] (U-7 工序）
[0196] U-7工序是将化合物(606)经由重氮键而制造卤素衍生物(608)的工序。作为重氮 化反应试剂，使用亚硝酸钠、亚硝酸钾、以及亚硝酸异丁酯等亚硝酸烷基酯等。另外，作为碘 化试剂，可举出公知的碘化钠、碘化钾、碘等。
[0197] 使用的溶剂可举出水、丙酮、乙腈、THF、甲醇、乙醇等、或者这些中2种以上的混合 溶剂，其中，优选对重氮化反应显示非活性的丙酮。
[0198] 反应温度优选为-20°C~室温，更优选为-10°C~5°C。反应时间优选为30分钟~2 小时，更优选为30分钟~1小时。
[0199] (u-8 工序）
[0200] υ-8工序是将化合物(608)通过铃木-宫浦偶联反应来制造三烷基锡化合物(609) 的工序。作为反应试剂，可举出三丁基锡、三甲基锡等。另外，作为使用的催化剂，可举出铃 木-宫浦偶联反应中通常使用的钯催化剂，例如肉桂基氯化钯配合物、乙酸钯、三(二亚苄基 丙酮)二钯、四（三苯基苯基膦基)钯等，但不限于这些。其中，优选四（三苯基苯基膦基)钯。 [0 201 ]所用的碱可使用氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙酸钠、乙酸钾 以及三乙胺等，但更优选缓和的乙酸钠、乙酸钾。
[0202] 使用的溶剂优选甲苯、二*恶烷等。反应温度优选为室温~150°C，更优选为80°C~ 120°C。反应时间优选为1小时~48小时，更优选为2小时~24小时。
[0203] (u-9 工序）
[0204]将化合物(609)制成化合物(610)的U-9工序没有限定，可例示如下的步骤。
[0205]将化合物(609)溶解于溶剂，在氮气流下添加 Koser's试剂等碘翰。
[0206]使用的溶剂可举出水、二氯甲烷、丙酮、乙腈、THF、甲醇、乙醇、三氟乙醇等、或者这 些中2种以上的混合溶剂，其中，优选二氯甲烷。
[0207] 反应温度优选为-20°C~室温，更优选为-10°C~5°C。反应时间优选为30分钟~2 小时。
[0208] (U-10 工序）
[0209]作为将化合物化合物(610)制成化合物(611)的U-10工序中使用的试剂，可举出氟 化氢。
[0210] 使用的溶剂可举出水、二氯甲烷、丙酮、乙腈、THF、甲醇、乙醇、DMF、DMS0等、或者这 些中2种以上的混合溶剂，其中，优选单独的二氯甲烷、或者乙腈、DMF、DMS0的组合。
[0211] 反应温度优选为-20°C~180°C，更优选为80°C~160°C。反应时间优选为5分钟~2 小时，更优选为10分钟~1小时。
[0212] (U-11 工序）
[0213] U-11工序是用与S-9工序同样的方法，通过在钯催化剂和配体存在下，对化合物 611使用频哪醇硼化试剂，并采用微波照射，制造频哪醇硼酸衍生物的工序。
[0214] (U-12 工序）
[0215] U-12工序是在DMAP存在下，对化合物(608)使用Boc化试剂而制造 di-Boc酸衍生物 的工序。
[0210]所用的溶剂可使用甲苯、二鳴烷、丙酮、DMF、DMSO、MeCN等，但没有限定。特别优选 丙酮、MeCN。
[0217] 反应温度优选为室温~100°C，更优选为30°C~60°C。
[0218] 反应时间优选为8小时~48小时，更优选为12小时~24小时。
[0219] (U-13 工序）
[0220] U-13工序是将化合物(613)通过铃木-宫浦偶联反应来制造三烷基锡化合物(614) 的工序。作为反应试剂，可举出三丁基锡、三甲基锡等。另外，作为使用的催化剂，可举出铃 木-宫浦偶联反应中通常使用的钯催化剂，例如肉桂基氯化钯配合物、乙酸钯、三(二亚苄基 丙酮)二钯、四（三苯基苯基膦基)钯等，但不限于这些。其中，优选四（三苯基苯基膦基)钯。 [0 221 ]所用的碱可使用氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙酸钠、乙酸钾 以及三乙胺等，但更优选缓和的乙酸钠、乙酸钾。
[0222] 使用的溶剂优选为甲苯、二0恶烷等。反应温度优选为室温~150°C，更优选为80°C ~120°C。反应时间优选为1小时~48小时，更优选为2小时~24小时。
[0223] (U-14 工序）
[0224] U-14工序是由锡化合物(614)获得二芳基碘播盐(615)的工序。本工序没有特别限 定，可例示如下的步骤。
[0225] 在氮气流下，向锡化合物(614)添加 Koser's试剂等碘|翁进行制造。
[0226]使用的溶剂可举出水、二氯甲烷、丙酮、乙腈、THF、甲醇、乙醇、2,2,2_三氟乙醇、1， 1，1，3，3，3-六氟异丙醇等、或者这些中2种以上的混合溶剂，其中，优选二氯甲烷、2，2，2-三 氟乙醇、1，1，1，3,3,3_六氟异丙醇。
[0227] 反应温度优选为-20°C~60°C，更优选为_10°C~室温。反应时间优选为30分钟~2 小时。
[0228] (U-15 工序）
[0229] U-15工序是由二芳基碘锚盐(615)获得氟化化合物(616)的工序。作为U-15工序中 使用的试剂，可举出氟化氢、氟化钾、氟化铯。
[0230] 使用的溶剂可举出水、二氯甲烷、丙酮、乙腈、THF、甲醇、乙醇、DMF、DMS0等、或者这 些中2种以上的混合溶剂，其中，优选单独的二氯甲烷、单独的乙腈、单独的DMF、单独的 DMS0、或者它们的组合。
[0231] 反应温度优选为-20°C~180°C，更优选为80°C~160°C。反应时间优选为5分钟~2 小时，更优选为10分钟~1小时。
[0232] (U-16 工序）
[0233] U-16工序是在钯催化剂和配体存在下，对化合物(616)使用频哪醇硼化试剂，并采 用微波照射，制造频哪醇硼酸衍生物的工序。
[0234] 作为使用的催化剂，可举出铃木-宫浦偶联反应中通常使用的钯催化剂，例如肉桂 基氯化钯配合物、乙酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯等，但并不限于这些。
[0235] 微波照射条件优选为室温~200°C，更优选为80°C~180。反应时间优选为1分钟~ 60分钟，更优选为5分钟~30分钟。
[0236] 作为配位体，可举出铃木-宫浦偶联反应中通常使用的磷系配位体，例如三环己基 膦、2-二环己基膦基_2,4,6_三异丙基联苯、2-二环己基膦基-2，-(N，N)_二甲基氨基联苯、 3，5_二甲氧基_2_二环己基勝基_2，4，6_二异丙基联苯、3，5_二甲氧基_2_二叔丁基勝基_2， 4，6-三异丙基联苯等，但不限于这些。
[0237] 所用的碱可使用氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、以及三乙胺等， 但没有限定。特别优选缓和的碳酸钠、碳酸钾。
[0238] 使用的溶剂优选为甲苯、二樣烷、DMD0等。
[0239] (U-17 工序）
[0240] U-17工序是通过盐交换反应对化合物(615)取代共存阴离子而得到化合物(618) 的反应。作为反应试剂，可举出氯化钠、溴化钾等。
[0241] (U-18 工序）
[0242] 作为U-18工序中使用的试剂，可举出氟化氢、氟化钾、氟化铯。
[0243] 使用的溶剂可举出水、二氯甲烷、丙酮、乙腈、THF、甲醇、乙醇、DMF、DMS0等、或者这 些中2种以上的混合溶剂，其中，优选单独的二氯甲烷、单独的乙腈、单独的DMF、单独的 DMSO、或者它们的组合。
[0244] 反应温度优选为-20°C~180°C，更优选为80°C~160°C。反应时间优选为5分钟~2 小时，更优选为10分钟~1小时。
[0245] (U-19 工序）
[0246] U-19工序是在钯催化剂和配体存在下，对化合物(608)使用频哪醇硼化试剂，制造 频哪醇硼酸衍生物的工序。作为使用的催化剂，可举出铃木-宫浦偶联反应中通常使用的钯 催化剂，例如，二氯双(三苯基膦)钯、肉桂基氯化钯配合物、乙酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯 等，但不限于这些。
[0247] 作为配位体，可举出铃木-宫浦偶联反应中通常使用的磷系配位体，例如三环己基 膦、2-二环己基膦基_2,4,6_三异丙基联苯、2-二环己基膦基-2，-(N，N)_二甲基氨基联苯、 3，5_二甲氧基_2_二环己基勝基_2，4，6_二异丙基联苯、3，5_二甲氧基_2_二叔丁基勝基_2， 4，6-三异丙基联苯等，但不限于这些。
[0248]所用的碱可使用乙酸钠、乙酸钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、以及三乙胺等，但没 有限定。特别优选缓和的乙酸钠、乙酸钾。
[0249] 使用的溶剂优选为甲苯、二禮烷、DMS0等。反应温度优选为室温~150°C，更优选为 80°C ~120。
[0250] 反应时间优选为30分钟~48小时，更优选为2小时~18小时。
[0251] (U-20 工序）
[0252] U-20工序是在铜催化剂存在下，使化合物（619)与氟化试剂反应而得到化合物 (616)的工序。作为使用的氟化试剂，可举出氟化氢、氟化钾。
[0253] 使用的溶剂可举出甲苯、二嗓烷、DMF、DMSO、MeCN等，更优选为DMF、MeCN。
[0254] 反应温度为室温~150°C，更优选为80°C~120°C。
[0255] 反应时间优选为1分钟~60分钟，更优选为5分钟~30分钟。
[0256] (V-1工序~V-4工序）
[0257] V-1~V-4工序是以与工序S-2~S-5同样的工序来制备化合物701、702、703、704和 705的工序。
[0258] (v-5 工序）
[0259] 此外，V-5工序与U-11工序同样。
[0260] 各衍生物中，化合物中含有F时，可以用18F代替F进行标记。
[0261] 例如，对H2180照射加速的质子，通过180(ρ，η)反应合成H 18F-氢氟酸，使其通过离子 交换树脂柱而吸附，与作为非吸附的原料的H2180分离。用K 2C03水溶液对该柱进行洗脱而得 至|JK+18F，可以将其用于亲核试剂。
[0262]
[0263] 本发明的化合物中，F化前存在N = N_NR7R8时，利用公知的方法实现18F标记。即，将 得到的18F阴离子作为亲核试剂，在有机溶剂中，与相转移催化剂一起加温而得到标记物。
[0264] 此外，为S n ( R 6 ) 3时，可利用E r m e r t等人的方法获得（非专利文献 J · Label · Compd · Radiopharm. ,47,429，2004 ·)。即，与Koser ' s试剂等羟基（甲苯横酰氧代） 碘代芳烃反应，暂时制成二烯丙基碘I翁盐，使亲核试剂18r与其反应，由此高效得到标记物。
[0265] 此外，各保护基团可以利用常规方法进行脱保护，制作目标F化ΒΡΑ。
[0266] 通过使用本发明的方法，这样的18F标记化合物的收率较好，且能够以比度良好的 状态得到。 实施例
[0267] 通过以下的实施例，对本发明进行更详细说明，但本发明并不限定于此。
[0268] 应予说明，下述实施例中，化合物的分析和分离精制使用以下的仪器种类、试剂来 进行。
[0269] · NMR谱：日本电子公司制JNM-AL系列AL400 400MHz
[0270] ?微波照射:Biotage 公司制，Initiator+
[0271] · UPLC分析：日本Waters公司制，ACQUITY UPLC系统
[0272] (实施例1)
[0273] 4-溴-2-碘甲苯的制造
[0274] 使4-溴-2-氨基甲苯（10.0g，53.7mmol)悬浮于30%硫酸（100mL)中，冰冷下，从滴 液漏斗向其中缓慢滴加亚硝酸钠(3.89g，56.4mmo 1)的水溶液（15mL)。在0°C搅拌45分钟，其 后使碘化钠（12.1 g，80.6mmo 1)溶解于水(50mL)，向该水溶液中添加上述重氮盐溶液。在室 温下进一步搅拌1小时，用乙酸乙酯萃取3次后，用饱和食盐水将乙酸乙酯层清洗1次，用硫 酸镁干燥，并减压浓缩。其后，利用硅胶柱(正己烷)进行精制，得到目标物(9.0g，45%)。
[0275] 咕-匪1?(0)(：13);2.37(8,3!1，013)，7.08((1，了 = 8.0，1!1，八〇,7.35((1(1，了=1.6,8.0， lH,Ar),7.93(d ,J = 2.0,lH,Ar).
[0276] 4-溴-2-碘溴苄的制造
[0277] 将上个工序中得到的4-溴-2-碘甲苯（9.00g，23.9mmol)、N_溴代琥珀酰亚胺 (5 · 95g，33 · 5mmol)和2，2-偶氮双（2-甲基丙腈）（39mg，2 · 4mmo 1)加入到四氯化碳（100mL)， 回流下反应18小时。其后，过滤反应液，对滤液进行减压浓缩。然后，利用硅胶柱色谱（正己 烷)进行精制，得到目标物7.0g (78 % )。
[0278] 咕-匪1?(0)(：13);4.53(8,2!1，012)，7.32((1，了 = 8.0，1!1，八〇,7.46((1(1，了 = 2.0,8.4， lH,Ar),7.93(d ,J = 2.0,lH,Ar).
[0279] 3-(4-溴-2-碘苯基)-2-(二苯亚甲基氨基)丙酸苄酯的制造
[0280] 向甲苯（10〇1111^)中添加氢氧化铯(7.548,50.31]11]1〇1)、1'1-(二苯亚甲基)甘氨酸节酯 (5 · 50g, 16 · 7mmol)和0-稀丙基-N-9-蒽甲基溴化金鸡纳碱（1 · 10g, 1.67mmol，0 · 1当量）。冷 却至〇°C后，边对该甲苯混合溶液进行剧烈搅拌边一次性添加上个工序中得到的化合物 (6.30g，16.7mmol)的甲苯（10mL)溶液。滴加结束后，保持该状态搅拌18小时。其后，用醚 (50mL)对反应溶液萃取2次，进一步用饱和食盐水对该醚层进行清洗后，用硫酸镁干燥，并 减压浓缩，得到粗目标物(8.7g)。应予说明，不精制而直接进入下一个工序。
[0281 ] 2-氨基-3-(4-溴-2-碘苯基)丙酸苄酯的制造
[0282]使上个工序中得到的化合物3-(4-溴-2-碘苯基)-2-(二苯亚甲基氨基)丙酸苄酯 (8.6g)溶解于THF(86mL)，进一步向其中加入30 %柠檬酸水溶液(50mL)。使该混合溶液发生 1小时回流反应。反应结束后，用醚(80mL)清洗后，用碳酸钾中和。其后，用Et0Ac(80mL)萃取 2次，用硫酸镁干燥后，并减压浓缩。进一步利用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/正己烷=1/1)进行 精制，得到目标物(2 · 40g，收率31 % )。
[0283] 匪R(CDC13) ;2.90(dd，J = 8.4，13.6，lH，CH2_a)，3· 18(dd，J = 6.4，13.6，lH， CH2-P),3.83(ddJ = 6.4,8.2,lH,CH),5.14(m,2H,CH2Ar),7.01(d,J = 8.4,lH,Ar),7.26-7.39(m ,J = 6.0,8.4,lH,Ar),7.96(d ,J = 2.4,lH,Ar).
[0284] 3-(2-溴-4-碘苯基)-2-(苄氧基羰基氨基)丙酸苄酯的制造
[0285] 将上述化合物2-氨基-3-(4-溴-2-碘苯基)丙酸苄酯（2.32g，5.44mm〇l)溶解于THF (50mL)，向其中加入H20(50mL)和K2C03(903mg，6.53mmol)，冰冷下搅拌。向其中缓慢地加入 将氯甲酸苄酯（1.1以，6.53 111111〇1)加到乙腈（1〇1^)中而得的溶液，室温下搅拌12小时。用乙 酸乙酯（50mL)将反应溶液萃取3次，用10 %柠檬酸水溶液(50mL)对有机层清洗3次，进一步 用饱和食盐水(50mL)清洗2次，用MgS04干燥。将有机层浓缩后，用快速柱色谱（己烷：乙酸乙 酯= 6:1)进行精制，由此得到作为无色油状物的目标物(2.68g，83%)。
[0286] 匪R(CDC13) ;3.10(dd，J = 8.0，14.8，lH，CH2_a)，3.26(dd，J = 6.4，14.8，lH， CH2-P) ,4.73(m,lH,CH) ,5.06(m,2H,CH2Ar) ,5.15(s,2H,CH2Ar),5.30(m,J = 8.0,1H,NH), 7.24-7.36(m,llH,Ar),7.91(d ,J = 1.7,lH,Ar).
[0287] 2-(苄氧基羰基氨基)-3-(4-溴-2-(三正丁基甲锡烷基)苯基)丙酸苄酯的制造
[0288] 在Ar环境下将PdCl2 (dppf) (40mg , 0 · 049mmol)、双（频哪醇合）二棚（274mg , 1.08mmo 1)和乙酸钾溶解于DMSO(5mL)，在室温下搅拌。向其中加入上述化合物3-(2-溴-4-碘苯基)-2-(苄氧基羰基氨基)丙酸苄酯(515mg，0.979mmol)的DMS0溶液(2mL)后，在80°C搅 拌24小时。用乙酸乙酯（70mL)稀释反应溶液，进行硅藻土过滤后，用水和食盐水清洗，用 MgS04干燥有机层。对有机层过滤，将有机溶剂浓缩后，利用柱色谱（己烷：乙酸乙酯=9:1) 进行精制，由此得到作为无色油状物的目标物。（381mg，74% )
[0289] 七-匪以CDC13); 0 · 85(t，J = 7 · 6，9H，-CH2CH2CH3 X 3)，1 · 05(m，6H，-CH2CH2CH3 X 3)， 1.27-1.45(m,6H,-CH2CH2CH3X3) ,3.01(dd,J = 9.2,14.4,lH,CH2-a) ,3.48(dd,J = 4.4, 14.4,1H,CH2-P) ,4.53(m,lH,CH) ,5.04(s,2H,CH2Ar) ,5.20(m,2H,CH2Ar) ,6.95(d,J = 7.6, lH,Ar),7.10-7.44(m,12H,Ar).
[0290] (2-(3节氧基_2_(节氧基幾基氨基)_3_氧丙基)_5_溴苯基）（3-甲氧基苯基)鹏镦 甲苯磺酸盐的制造
[0291] 向上述化合物2_(苄氧基羰基氨基)-3-(4-溴-2-(三正丁基甲锡烷基）苯基）丙酸 苄酯（154mg，0.228mmo 1)加入三氟乙醇(2mL)，氮气流下，在冰水浴中搅拌1小时。冰冷下，加 入碘鑛盐(96.10mg，0.228mmo 1)，在冰水浴中搅拌15分钟。在室温下将反应混合液中溶剂馏 去，向得到的混合物加入己烷（10mL)进行清洗，通过倾析除去溶液部分。进行2次同样的操 作，在减压下完全馏去得到的混合物的残留溶剂，得到目标物(159mg，80%)。
[0292] 匪R (DMS〇-d6); 2 · 29 (s，3H，TsOH-CH3 )，3.23(dd，J=10.8，14.8，lH，CH2_a)， 3.39(m, 1Η,0Η2-β, over lapped with water), 3.75( s, 3H,-〇CH3) ,4.51(m,lH,CH),5.00(m, 2H,BnCH2),5.17(s,2H,BnCH2),7.12(d ,J = 8.0,2H,Ts0H-Ar),7.19-8.06(m,19H,Ar).
[0293] 2-(苄氧基羰基氨基)-3-(4-溴-2-氟苯基)丙酸苄酯的制造
[0294] 将上述化合物(2_(3节氧基_2_(节氧基幾基氨基)_3_氧丙基)_5_溴苯基）（3_甲氧 基苯基)鹏鐵甲苯横酸盐（100mg,0· 115mmol)与kryptofix 2.2.2(43. lmg,0.115mmol)和氣 化钾(6.7mg，0.115mmo 1)在DMF(1 OmL)中，在100 °C搅拌15分钟。反应结束后，减压馏去溶剂， 用硅胶柱色谱（己烷：乙酸乙酯= 7:1)对得到的残渣进行精制，得到目标化合物（34. Omg， 61%)〇
[0295] 匪R(CDC13) ;3.05(dd，J = 6.4，14.0，lH，CH2_a)，3· 16(dd，J = 5.6，14.0，lH， CH2-P) ,4.67(m,lH,CH) ,5.08(m,2H,BnCH2) ,5.13(s,2H,BnCH2) ,5.31(d,J = 8.0, ,ΙΗ,ΝΗ), 6.86(m,lH,Ar),7.09-7.15(m,2H,Ar),7.26-7.37(m,10H,Ar).
[0296] 2-(苄氧基羰基氨基)-3-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基1，3,2二氧硼戊环-2-基）苯 基)_丙酸苄酯的制造
[0297] 氮气流下，使PdCl 2 (dba) (27 · 5mg，0.03eq.)和三环勝（tricyclophosphine) (16.8mg，0.06eq.)悬浮于二《恶烧（5mL)，搅拌30分钟后，添加双（频哪醇合）二硼（305mg, 1.20mmol)和乙酸钾（294mg,3 .OOmmol)，进一步添加上述化合物2-(节氧基羰基氨基)-3-(4-溴-2-氟苯基)丙酸节酯(486mg, 1 .OOmmol)。
[0298] 其后，在150°C微波照射15分钟，由此得到目标物(421mg，79 % )。
[0299] 匪R(CDC13) ;3· 14(dd，J = 8.8，13.6，lH，CH2_a)，3.20(dd，J = 5.2，13.6，lH， CH2-P) ,4.69(m,lH,CH) ,5.08(m,lH,BnCH2) ,5.14(s,lH,BnCH2) ,5.30(d,J = 8.0,NH),7.05 (t ,J = 7.3,lH,Ar),7.26-7.50(m,12H,Ar).
[0300] (实施例2)
[0301 ] 2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(2-碘-4-硝基苯基)丙酸叔丁酯的制造
[0302] 使4-硝基苯丙氨酸（1.00g,4.76mmol)溶解于三氟甲磺酸(5mL)，经15分钟分3次向 其中添加 N-碘代琥珀酰亚胺(963mg，0.9eq.)。然后进一步在室温下反应18小时。
[0303] 其后，向冰水中添加上述反应液，进一步用碳酸钾将pH调节到12以上。然后进一步 加入B 〇C20( 1.25g，5.71mmol)的乙腈溶液(约10mL)，在室温下，搅拌18小时。反应结束后，用 柠檬酸将pH调节到4以下，用乙酸乙酯（50mL)萃取3次，进一步用水（lOOmL)、饱和食盐水 (lOOmL)对该有机层进行清洗。用硫酸镁干燥后，进行减压浓缩，由此得到中间粗产物。进一 步用叔丁醇（20mL)溶解该粗产物503，添加 Boc20(1.25g，5.71mmol)后，添加 DMAP(116mg， 0.951_〇1)。其后，在室温下搅拌18小时。反应结束后，减压馏去溶剂后，用硅胶柱色谱进行 精制，得到目标物2_(叔丁氧基羰基氨基）-3-(2-碘-4-硝基苯基）丙酸叔丁酯（1.26g， 54% )〇
[0304] 匪 R(CDCl3);1.35(s，12H，pinacol-CH3X4)，1.42(s，9H，t-Bu)，3.10(dd，J = 8.4，13.6，lH，CH2-a)，3.18(dd，J = 6.4，13.6，lH，CH2_P)，3.83(dd，J = 6.4,8.2，lH，CH)， 5.14(m,2H,CH2Ar) ,7.41(d,J = 8.4,lH,Ar) ,8.13(dd,J = 2.0,8.4,lH,Ar) ,8.68(d,J = 2.0,lH,Ar).
[0305] 2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-氨基-2-碘苯基)丙酸叔丁酯的制造
[0306] 使上述化合物2_(叔丁氧基羰基氨基)-3-(2-碘-4-硝基苯基)丙酸叔丁酯(2.32g， 4.71111111〇1)溶解于乙醇（231^)，进一步添加铁粉(0.6578,2.569.)后，升温至80°(：。其后，一 次性添加氯化铵(0.252g，1. Oeq.)溶于水(2mL)而得的水溶液。进一步在80°C反应1小时。反 应结束后，过滤铁粉等后，对滤液进行减压浓缩。用乙酸乙酯（50mL)溶解浓缩物，用水 (50mL)和饱和食盐水(50mL)清洗，用硫酸镁干燥后，过滤后，对滤液进行减压浓缩。利用娃 胶柱色谱（乙酸乙酯/正己烷= 1/2)对该残渣进行精制，得到目标化合物（1.00g，46%)。
[0307] iH-Mfl^CDChhl.SWsJSlpinacol-afeXOjjSCsJHj-BiOj.gsCdcUJ: 7.2.14.0. 1H,CH2-a),3.11(dd ,J = 5.6,14.0,1H,CH2-P) ,4.45(m, 1H,CH) ,4.99(m ,J = 8.4, lH,NH),6.59(dd ,J = 2.4,8.4,lH,Ar),6.95(d ,J = 8.4,lH,Ar),7.18(d ,J = 2.4,lH,Ar).
[0308] 2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-溴-2-碘苯基)丙酸叔丁酯的制造
[0309] 将上述化合物2_(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-氨基-2-碘苯基)丙酸叔丁酯（2.5g， 5.41mmol)供于以往的桑德迈尔反应，得到目标的溴化化合物2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-溴-2-碘苯基)丙酸叔丁酯（1 · 56g，55 % )。
[0310] iH-Mfl^CDChhl.STCs.^H.pinacol-OfeXOjjSCsJH.t-BiOj.gsCdcUJ: 8.4,13.6,lH,CH2-a),3.20(dd ,J = 5.6,14.0,1H,CH2-P) ,4.51 (m, 1H,CH), 5.04(d ,J = 9.2, lH,NH),7.10(d ,J = 8.0,lH,NH),7.39(dd ,J = 1.6,8.0,lH,Ar),7.97(d ,J = 1.6,lH,Ar).
[0311] 此外，可以使用化合物2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-溴-2-碘苯基)丙酸叔丁酯， 与实施例1同样地制作频哪醇硼化化合物。
[0312](实施例3)
[0313] 4-溴-2-硝基溴苄的制造
[0314] 利用与上述实施例1的溴化同样的方法，得到目标化合物4-溴-2-硝基溴苄。
[0315] 4-^^(0)(:13)54.78(8,211,012),7.46((1,1 = 8.0,111^0,7.74(111,1 = 2.0,8.1, lH,Ar),8.18(d ,J = 1.7,lH,Ar).
[0316] 2-氨基-3-(4-溴-2-硝基苯基)丙酸叔丁酯的制造
[0317] 利用与实施例1的3-(4-溴-2-碘苯基)-2-(二苯亚甲基氨基)丙酸苄酯和2-氨基- 3-(4-溴-2-碘苯基)丙酸苄酯的制造同样的方法，得到目标化合物。
[0318] 咕-匪1?(0)(：13);1.45(8，冊，卜811)，3.08(dd，J = 8.8，13.6，lH，CH2_a)，3.29(dd，J = 5.6，13.6，lH，CH2-P)，3.62(dd，J = 5.6,8.5，lH，CH)，7.31(d，J = 8.4，lH，Ar)，7.66(dd，J = 2.0,8.4,lH,Ar),8.10(d ,J = 2.0,lH,Ar).
[0319] 3-(4-溴-2-硝基苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸叔丁酯的制造
[0320]将N-(二苯亚甲基)甘氨酸叔丁酯和上个工序中得到的化合物作为起始物质，通过 与实施例1同样的氨基保护反应，得到目标化合物。
[0321] Mffi(CDCl3);1.75(s，12H)，1.44(s，9H，t-Bu)，3.08(dd，J = 8.0，13.2，lH，CH2-a)，3.29(dd，J = 5.2，13.5，lH，CH2-P)，4.54(m，lH，CH)，5.15(d，J = 8.0，lH，NH)，7.29(d，J = 8.4,lH,Ar),7.65(dd ,J = 1.7,8.0,1H, Ar), 8.11 (d,J = 1.7, ΙΗ,Αγ).
[0322] 3-(2-氨基-4-溴苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸叔丁酯的制造
[0323] 使上个工序中得到的化合物（1.0g.2.25mmol)溶解于乙醇（10mL)，进一步添加铁 粉（0.314 8,2.56卩.）后，升温至80°(：。其后，一次性添加氯化铵（0.12(^，1.06卩.）溶于水 (2mL)而得的水溶液。进一步在80°C反应1小时。反应结束后，将铁粉等过滤后，对滤液进行 减压浓缩。用乙酸乙酯（50mL)溶解浓缩物，并用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)进行清洗，用 硫酸镁干燥后，过滤后，对滤液进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/正己烷=1/2)对 该残渣进行精制，由此得到目标化合物606(0.457g，49% )。
[0324] 匪R(CDC13); 1 · 34 (s，12H，pinaco 1 -CH3 X 4)，1 · 44(s，9H，t-Bu)，2 · 77 (dd，J = 8.8.14.0. 1H,CH2-a),3.14(dd ,J = 3.6,13.6,1H,CH2-P) ,4.59(m, 1H,CH) ,5.41(d ,J = 8.0, lH,NH),6.56(d ,J = 1.7,lH,Ar),6.86(d ,J = 8.0,lH,Ar),7.03(dd ,J = 1.6,8.0,lH,Ar).
[0325] 3-(4-溴-2-(吡咯烷-1-基-二氮烯基)苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸叔丁酯 的制造
[0326] 用MeCN(2mL)溶解上个工序中得到的化合物(60.011^，0.144111111〇1)，进一步加入水 (5mL)。其后，冷却至0°C，进一步添加12N HC1 (1.2mL)。维持在0°C的状态下，滴加溶解于水 (lmL)的亚硝酸钠（10.5mg，0.152mmol)。滴加结束后，在0°C进一步搅拌30分钟。
[0327] 另外，在维持0 °C的状态下，向预先用MeCN(5mL)、水（1 OmL)溶解吡咯烷（12.8mg， 0.181mmol)和碳酸钾（10〇11^，0.7221]11]1〇1)而得的混合溶液中滴加上述重氮盐酸盐。进一步 在0 °C搅拌30分钟后，用氯仿(20mL)萃取2次，用水（15mL)饱和食盐水（15mL)对氯仿层进行 清洗后，用硫酸镁干燥。过滤后，进行减压浓缩，用硅胶柱色谱对得到的残渣进行精制，得到 目标化合物（32.3mg，45%)。
[0328] 匪 R(CDCl3);1.37(s，12H，pinacol-CH3X4)，1.39(s，9H，t-Bu)，2.05(brs，4H， pyrrolidines-CH2CH2-) ,3.06(dd,J = 9.2,13.2,lH,CH2-a) ,3.16(dd,J = 4.0,13.2,lH, 0Η2~β),3.76(brs,2H,pyrrolidines-NCH2-),3.97(brs,2H,pyrrolidines-NCH2-) ,4.31 (m, lH,CH),6.47(d,J = 6.4,1H,NH) ,7.04(d,J = 8.0,lH,Ar),7.16(dd,J = 2.0,8.0,lH,Ar), 7.56(d ,J = 2.0,lH,Ar).
[0329] 3-(4-溴-2-碘苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸叔丁酯的制造
[0330] 利用与实施例1的使用N-碘代琥珀酰亚胺的反应同样的工序，由3-(2-氨基-4-溴 苯基)-2_(叔丁氧基羰基氨基)丙酸叔丁酯得到目标化合物。
[0331] iH-Mfl^CDChhl.STCs.^H.pinacol-OfeXOjjSCsJH.t-BiOj.gsCdcUJ: 8.4,13.6,lH,CH2-a),3.20(dd ,J = 5.6,14.0,1H,CH2-P) ,4.51 (m, 1H,CH), 5.04(d ,J = 9.2, lH,NH),7.10(d ,J = 8.0,lH,NH),7.39(dd ,J = 1.6,8.0,lH,Ar),7.97(d ,J = 1.6,lH,Ar).
[0332] 3-(4-溴-2-氟苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸叔丁酯的制造
[0333] 利用与S-6~S-8工序同样的方法，得到目标化合物。
[0334] ^-NMRCCDChhUKsJlH.pinacol-OfeXLt-Bu)，2.98(dd，J = 6.8，14.0，lH， CH2-a)，3.10(dd，J = 6.4,14.0,1H，CH2-P)，4.43(m，1H，CH)，5.08(d，J = 7.6, ΙΗ,ΝΗ) ,7.09 (t ,J = 8.0,lH,Ar),7.20(d ,J = 8.4,lH,Ar),7.21(d ,J = 8.4,lH,Ar).
[0335] 2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-( 2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基1，3，2二氧硼戊环-2-基)苯 基)_丙酸叔丁酯的制造
[0336] 氮气流下，使PdCl2(dba) (27 · 5mg，0·03eq.)和三环勝（16· 8mg，0 ·06eq.)悬浮于二 切恶烷（5mL)，搅拌30分钟后，添加双（频哪醇合）二硼（305mg，1 · 20mmo 1)和乙酸钾（294mg， 3.00mmol)，进一步添加上述化合物611 (418mg, 1.OOmmol)。其后，在150°C微波照射15分钟， 由此得到目标物(372mg，80 % )。
[0337] iH-NMI^CDChhl.SSbJHrBochljiKsJlH.t-Bu.pinacoKafehhS.OeWdJ = 8.8,13.6,lH,CH2-a) ,3.16(dd,J = 5.2,13.6,1H,CH2-P) ,4.45(m, 1H,CH) ,5.04(d,J = 8.0,lH,NH),7.20(m ,J = 6.7,7.6, lH,Ar), 7.42-7.50(m,2H,Ar).
[0338] (实施例4)2-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-溴-2-碘苯基)丙酸叔丁酯的制造
[0339] 使化合物3-(4-溴-2-碘苯基）-2-(叔丁氧基羰基氨基）丙酸叔丁酯（1.50g， 2.6mmol)溶解于MeCN(15mL)，向其中加入B〇C2〇(1 · 16g，5.33mmol)，进一步加入DMAP (488mg，4. OOmmol)。加温至50°C，在该温度下反应24小时。其后，对溶剂进行减压浓缩后，利 用硅胶柱色谱（己烷：乙酸乙酯=9 :1)进行精制，由此得到作为无色油状物的目标物 (1.50g,90%)〇
[0340] ^-NMRCCDCb) ； 1.34-1.41 (m,27H,t-Bu) ,3.35(dd,J=l 1.2,13.6, lH,CH2-a), 3.46(dd,J = 4.4,14.0,1H,CH2-P) ,5.08(dd,J = 4.0,11.2,1H,CH) ,7.00(d,J = 8.0,1H, Ar),7.36(dd ,J = 2.0,8.0,lH,Ar),7.94(d ,J = 2.0,lH,Ar).
[0341] 2-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-溴-2-(三甲基甲锡烷基）苯基）丙酸叔丁酯的 制造
[0342] 使上个工序中得到的化合物(876.8mg，1.40mmo 1)溶解于甲苯(4mL)，向其中加入 四（三苯基膦）钯（8〇.88呢，〇.〇 7臟〇1)，进一步加入双（三甲基锡）（481.611^，1.4 7_〇1)。加 温至120°C，在该温度下反应3小时。其后，对溶剂进行减压浓缩后，利用硅胶柱色谱（己烷： 乙酸乙酯=100 : 0~95 : 5 )进行精制，由此得到作为无色油状物的目标物（803.3mg， 86.5%)〇
[0343] 咕-匪1?(0)(：13);0.36(8,9!1，511〇13\3)，1.39(8，18!1，-8〇。），1.48(8,9!1，七-811)， 3.28(d ,J = 7.6,2H,CH2) ,4.84( t ,J = 7.6, lH, CH), 6.95(d ,J = 8.4, lH, Ar), 7.33(dd ,J = 2.0,8.4,lH,Ar),7.48(d ,J = 2.0,lH,Ar).
[0344] (2-(3-叔丁氧基-2-(苄氧基羰基氨基)-3-氧丙基)-5-溴苯基）（4-甲基苯基)碘餐言 甲苯磺酸盐的制造
[0345] 使上个工序中得到的化合物(663mg，1 · OOmmo 1)溶解于2，2，2-三氟乙醇(40mL)，向 其中加入4-(羟基（甲苯磺酰氧代)碘）甲苯(406mg，1 · OOmmo 1)，在室温下反应15分钟。用二 乙醚萃取，并用硫酸镁干燥二乙醚层。过滤后，进行减压浓缩，利用硅胶柱色谱（己烷：乙酸 乙酯=100:1~10:1)对得到的残渣进行精制，得到目标化合物（180mg，20 % )。
[0346] MMR(CDCl3);1.35-1.47(m，27H，t-Bu)，2.32(s，3H，Ts〇-CH3)，2.37(s，3H，Ar-CH 3)，3.38(dd，J = 8.0,14.4, lH，CH2-a)，3.59(dd，J = 7.2,14.4,1H，CH2-P) ,5.05(t，J = 7.6,1H,CH) ,7.06(d,J = 8.0,2H,Ts0-Ar) ,7.18(d,J = 8.4,2H,Ar) ,7.28(d,J = 8.4,1H, Ar) ,7.53(dd ,J=1.6,8.4,lH,Ar) ,7.61 (d ,J = 8.0,2H,Ts〇-Ar), 7.87(d ,J= 1.6, lH,Ar), 7.91(d ,J = 8.4,2H,Ar).
[0347] 2-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-3-(2-氟-4-溴苯基)丙酸叔丁酯的制造
[0348] 使4,7,13,16,21,24-六氧-1,10-二氮杂双环[8.8.8]二十六烷（14.24mg, 0 · 04mmol)溶解于MeCN(4mL)，加入氟化钾（2 · 2mg，0 · 04mmo 1)在60°C减压浓缩。同样的操作 重复3次后，用真空栗减压干燥12小时。向得到的混合物加入2,2,6,6_四甲基哌啶1-氧自由 基（lmg)，进一步加入化合物615 (28 · Omg，0 · 03mmo 1)的DMF溶液（lmL)。加温至140 °C，在该温 度下反应15分钟。用乙酸乙酯萃取，并用饱和食盐水清洗乙酸乙酯层后，用硫酸钠干燥。过 滤后，进行减压浓缩，得到含有目标化合物的混合物。
[0349] iH-Mfl^CDChhl.STb.^H.pinacol-afeXOjjSbJH.t-BiOj.gsCdcUJ: 8.4,13.6,lH,CH2-a),3.20(dd ,J = 5.6,14.0,1H,CH2-P) ,4.51 (m, 1H,CH), 5.04(d ,J = 9.2, lH,NH),7.10(d ,J = 8.0,lH,NH),7.39(dd ,J = 1.6,8.0,lH,Ar),7.97(d ,J = 1.6,lH,Ar).
[0350] UPLC分析条件；柱：BEH C18柱（130A 1.7ym 2.1mmX150mm)，流速：0.4mL/min,检 测:254nm，洗脱溶剂:0.1 %乙酸水溶液:乙腈=30:70，检测时间：3.8min ·
[0351 ] (2_ (3_叔丁氧基_2_(节氧基幾基氨基)_3_氧丙基)_5_溴苯基）（4_甲基苯基)溴化 鹏:鐵的制造
[0352] 使化合物(2-(3-叔丁氧基-2-(苄氧基羰基氨基)-3_氧丙基)-5_溴苯基）（4_甲基 苯基)碘鐵甲苯磺酸盐(58 · 9mg，0 · 07mmo 1)溶解于乙酸乙酯-水混合液（1:1，2mL)，向其中加 入溴化钾(39.4mg，0.33mmol)，在室温下反应5小时。用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥乙酸乙 酯层。过滤后，进行减压浓缩，得到目标化合物(52.3mg，99 % )。
[0353] ^-NMI^CDCh); 1.38-1 ·54(ι?，27H，t-Bu),2.37(s，3H，Ar-CH3)，3.40(dd，J = 8.4， 14.4，lH，CH2-a)，3.61(dd，J = 7.2，14.4，lH，CH2_P)，5.06(t，J = 7.6，lH，CH)，7.19(d，J = 8.0,2H,Ar) ,7.26(d,J = 8.0,lH,Ar),7.52(dd,J = 1.6,8.0,lH,Ar) ,7.85(d,J = 1.6,1H, Ar),7.95(d ,J = 8.4,2H,Ar).
[0354] 2-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-溴-2-(4,4, 5,5-四甲基-H2-二氧硼戊环― 2-基)苯基)丙酸叔丁酯的制造
[0355] 在Ar环境下使PdCl2 (dppf) (98mg，0 · 120mmol)、双（频哪醇合）二硼（638mg， 2.51mmol)和乙酸钾溶解于DMS0(7.5mL)，在室温下搅拌。向其中加入化合物3-(4-溴-2-碘 苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基）丙酸叔丁酯（1.50g，2.40mmol)的DMS0溶液(4.5mL)后，在80 °C搅拌24小时。用乙酸乙酯（70mL)稀释反应溶液，进行硅藻土过滤后，用水和食盐水清洗， 用MgS0 4干燥有机层。对有机层进行过滤，将有机溶剂浓缩后，利用柱色谱（己烷：乙酸乙酯 = 9:1)进行精制，由此得到作为无色油状物的目标物(705mg，47%)。
[0356] 匪R(CDC13) ;1.35-1.48(m，39H，pinacol-CH3X4，t-Bu)，3.08(dd，J=11.2， 13.6, lH，CH2-a)，3.89(dd，J = 4.4,14.0,1Η，(?2-β)，5· 17(dd，J = 4.0,11.2,1H，CH) ,6.91 (d ,J = 8.0,1H, Ar), 7.41 (dd,J = 2.0,8.0, lH,Ar), 7.89(d,J = 2.0,lH,Ar).
[0357] 2-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-3-(2-氟-4-溴苯基)丙酸叔丁酯的制造
[0358]向上个工序中得到的化合物（37 · 6mg, 0 · 060mmo 1)添加四（吡啶）铜三氟甲磺酸盐 (3.611^，0.0053111111〇1)，进一步加入氟化钾（3.811^，0.066111111〇1)和4,7，13，16,21，24-六氧-1， 10-二氮杂双环[8.8.8]二十六烷（24.811^，0.066111111〇1)的01^溶液(411^)，在130°(：反应20分 钟。其后，过滤后，进行减压浓缩，得到含有目标化合物的混合物。
[0359] 8.4,13.6,lH,CH2-a),3.20(dd ,J = 5.6,14.0,1H,CH2-P) ,4.51 (m, 1H,CH), 5.04(d ,J = 9.2, lH,NH),7.10(d ,J = 8.0,lH,NH),7.39(dd ,J = 1.6,8.0,lH,Ar),7.97(d ,J = 1.6,lH,Ar).
[0360] (实施例5)2-氟-4-碘溴苄的制造
[0361] 通过采用与S-2工序同样的方法，得到目标化合物2-氟-4-碘溴苄。
[0362] 匪R(CDC13) ;4.45(s，2H，CH2)，7· 12(t，J = 8.0，lH，Ar)，7.45(d，J = 8.4，lH， Ar),7.48(d,J = 8.4,lH,Ar).
[0363] 3-(2-氟-4-碘苯基)-2-(二苯亚甲基氨基)丙酸乙酯的制造
[0364] 通过采用与S-3工序同样的方法，替代N-(二苯亚甲基)甘氨酸苄酯而使N_(二苯亚 甲基)甘氨酸乙酯与上个工序中得到的化合物反应，从而得到目标化合物703。应予说明，不 精制直接进入下一个工序。
[0365] 2-氨基-3-(2-氟-4-碘苯基)丙酸乙酯的制造
[0366] 通过采用与S-4工序同样的方法，得到目标化合物704。
[0367] 1H-NMR(CDCl3)；1.24(t,J = 7.2,3H,CH2CH3) ,2.86(dd,J = 8.0,13.6,lH,CH2-a), 3.04(dd,J = 5.9,14.0,lH,CH2-P) ,3.71 (dd,J = 6.0,7.6,1H,CH) ,4.16(q,J = 7.2,2H, CH2CH3),6.95(t,J = 8.0,lH,Ar),7.40(d,J = 7.6,lH,Ar),7.42(d,J = 7.6,lH,Ar).
[0368] 3-(2-氟-4-碘苯基)-2-(苄氧基羰基氨基)丙酸乙酯的制造
[0369] 通过采用与S-5工序同样的方法，得到目标化合物705。
[0370] 1H-NMR(CDCl3)；1.24(t,J = 7.3,3H,CH2CH3) ,3.06(dd,J = 6.8,13.6,lH,CH2-a), 3.16(dd,J = 4.8,14.0,lH,CH2-g),4.17(q,J = 7.2,2H,CH2CH3),4.61(m,lH,CH),5.08(m, 2H,CH2Ar),5.29(d ,J = 8.0,lH,NH),6.84(t ,J = 7.6,lH,Ar),7.31-7.38(m,7H,Ar).
[0371] 此外，可以使用上个工序中得到的化合物，与实施例1或3同样地制作频哪醇硼化 化合物。
[0372] 参考例1氟标记的频哪醇硼化化合物的脱保护
[0373] 可以将实施例1~4中得到的频哪醇硼化化合物分别进行脱保护，制备目标F化 BPA。具体而目，首先，利用4N盐酸-乙酸乙酯将Boc和t_Bu进行脱保护。
[0374]接下来，使用0.1%乙酸-乙腈系溶剂以反相柱洗脱，由此频哪醇也被除去，得到目 标F化BPA。
【主权项】
1. 一种由下述式表示的化合物，其中，R嗦示漠基、舰基、氯基、硝基、或者氨基;R嗦示面素基、硝基、氨基、Sn(R6)3、N= n-nrV、os〇2R9、nrWrii、取代或无取代的苯基舰、取代或无取代的杂环基舰、或者棚酸即B (0H)2或棚酸醋，该棚酸醋选自频哪醇、2,2-二甲基-1,3-丙二醇、N-甲基二乙醇胺、1,8-二 氨基糞、N-甲基亚氨基二乙酸、1，1，1-=径基甲基乙烧和儿茶酪中的任一个;其中，R6表示 碳原子数1~7的烷基或者苄基;R7和R8相同或不同地表示氨、碳原子数1~7的烷基、被面素 取代的碳原子数1~7的烷基、任意取代的苯基，或者与N-起形成具有3~7个原子的环结 构；R9表示碳原子数1~7的烷基、被面素取代的碳原子数1~7的烷基、或者任意取代的苯 基;RW和Rii相同或不同地表示碳原子数1~7的烷基、被面素取代的碳原子数1~7的烷基、 任意取代的苯基，或者与N-起形成具有3~7个原子的环结构；R3表示氨、乙基、叔下基、或 者苄基，R4或者R5独立地表示氨、节氧基幾基、或者叔下氧基幾基，或者NR4R 5整体表示Cs曲 (Cs 也）C = N, 其中，不包括W下的情况： 1. R3、R4和R5全部为氨，且R2为氯基的情况； 2. R3、R哺R5全部为氨，R2为漠基，且Ri为漠基、氯基、硝基、或者氨基中任一个的情况； 3. R3、R4和R5全部为氨，R2为舰基，且Ri为氯基或者硝基中任一个的情况； 4. R3为氨，R2为氯基，且Ri为氯基、漠基或者硝基中任一个，R4或者R 5中任一个为氨的情 况； 5. R3为氨，R2为漠基，且Ri为氯基，R4或者R5中任一个为氨的情况； 6 )R4和R5为氨，R2为氯基，且Ri为硝基的情况； 7. NR4R5整体表示Cs也(Cs也)C = N，且R2为氣基的情况； 8. Ri为氯基，护为氣基，R4和R5为氨，且R3为乙基的情况。2. 根据权利要求1所述的化合物，其中，Ri表示漠基、舰基、氯基、硝基、或者氨基;R2表示 面素基、硝基、氨基、Sn(R6)3、N = N-NRV、OS〇2R9、NRiVi、取代或无取代的苯基舰、取代或无 取代的杂环基舰、或者棚酸即B(0H)2或棚酸醋，该棚酸醋选自频哪醇、2,2-二甲基-1,3-丙 二醇、N-甲基二乙醇胺、1,8-二氨基糞、N-甲基亚氨基二乙酸、1，1，I-S径基甲基乙烧和儿 茶酪中的任一个;其中，R6表示碳原子数1~7的烷基或者苄基，R7和R8相同或不同地表示氨、 碳原子数1~7的烷基、被面素取代的碳原子数1~7的烷基、任意取代的苯基，或者与N-起 形成具有3~7个原子的环结构;R9表示碳原子数1~7的烷基、被面素取代的碳原子数1~7 的烷基、或者任意取代的苯基;RW和Rii相同或不同地表示碳原子数1~7的烷基、被面素取 代的碳原子数1~7的烷基、任意取代的苯基，或者与N-起形成具有3~7个原子的环结构； 其中，Ri和R2中至少任一方必须为漠基、舰基、或者氯基;R3表示氨、乙基、叔下基、或者苄基； R4或者R5独立地表示氨、节氧基幾基、或者叔下氧基幾基，或者NR4R 5整体表示Cs也(Cs也)C = N， 其中，不包括W下的情况： 1. R3、R4和R5全部为氨，且R2为氯基的情况； 2. R3、R哺R5全部为氨，R2为漠基，且Ri为漠基、氯基、硝基、或者氨基中任一个的情况； 3. R3、R4和R5全部为氨，R2为舰基，且Ri为氯基或者硝基中任一个的情况； 4. R3为氨，R2为氯基，且Ri为氯基、漠基或者硝基中任一个的情况； 5. R3为氨，R2为漠基，且Ri为氯基，R4或者R5中任一个为氨的情况； 6 )R4和R5为氨，R2为氯基，且Ri为硝基的情况； 7. NR4R5整体表示Cs也(Cs也)C = N，且R2为氣基的情况； 8. Ri为氯基，护为氣基，R4和R5为氨，且R3为乙基的情况。3. 根据权利要求2所述的化合物，其中，Ri表示漠基、舰基、氯基、硝基、或者氨基;R2表示 面素基、硝基、氨基、Sn(R6)3、N = N-NRV、OS〇2R9、NRiVi、取代或无取代的苯基舰、取代或无 取代的杂环基舰、或者棚酸即B(0H)2或棚酸醋，该棚酸醋选自频哪醇、2,2-二甲基-1,3-丙 二醇、N-甲基二乙醇胺、1,8-二氨基糞、N-甲基亚氨基二乙酸、1，1，I-S径基甲基乙烧和儿 茶酪中的任一个;其中，R6表示碳原子数1~7的烷基或者苄基，R7和R8相同或不同地表示氨、 碳原子数1~7的烷基、被面素取代的碳原子数1~7的烷基、任意取代的苯基，或者与N-起 形成具有3~7个原子的环结构;R9表示碳原子数1~7的烷基、被面素取代的碳原子数1~7 的烷基、或者任意取代的苯基;RW和Rii相同或不同地表示碳原子数1~7的烷基、被面素取 代的碳原子数1~7的烷基、任意取代的苯基，或者与N-起形成具有3~7个原子的环结构； 其中，Ri和R2中至少任一方必须为漠基、舰基、或者氯基;R3表示氨、乙基、叔下基、或者苄基； R4或者R5独立地表示氨、节氧基幾基、或者叔下氧基幾基，或者NR4R 5整体表示Cs也(Cs也)C = N， 其中，不包括W下的情况： 1. R3、R4和R5全部为氨，且R2为氯基的情况； 2. R3、R哺R5全部为氨，R2为漠基，且Ri为漠基、氯基、硝基、或者氨基中任一个的情况； 3. R3、R4和R5全部为氨，R2为舰基，且Ri为氯基或者硝基中任一个的情况； 4. R3为氨，R2为氯基，且Ri为氯基、漠基或者硝基中任一个的情况； 5 )R3为氨，R2为漠基，且Ri为氯基的情况； 6 )R4和R5为氨，R2为氯基，且Ri为硝基的情况； 7. NR4R5整体表示Cs也(Cs也)C = N，且R2为氣基的情况； 8. Ri为氯基，护为氣基，R4和R5为氨，且R3为乙基的情况。4. 根据权利要求1~3中任1项所述的化合物，其中，Ri表示漠基、舰基、氯基、硝基、或者 氨基，r2 表示面素基、硝基、氨基、Sn ( r6 ) 3、N=N-NR V、0S02R9、NRi Vi、TrU、（ r14- ) TrU、或者 棚酸或棚酸醋，该棚酸醋选自频哪醇、2,2-二甲基-I，3-丙二醇、N-甲基二乙醇胺、I，8-二氨 基糞、N-甲基亚氨基二乙酸、1，1，1-=径基甲基乙烧和儿茶酪中的任一个;其中，R6表示甲 基或者正下基;R哺R8相同或不同地表示氨、甲基、乙基、丙基、T基、庚基、S氣甲基、或者任 意取代的苯基，或者与N-起形成氮杂环丙烷、氮杂环下烧、化咯烧、赃晚；R9表示甲基、乙 基、丙基、下基、庚基、S氣甲基、或者任意取代的苯基;Ri哺Rii相同或不同地表示甲基、乙 基、丙基、下基、庚基、=氣甲基、或者任意取代的苯基，或者与N-起形成氮杂环丙烷、氮杂 环下烧、化咯烧、赃晚;RU表示Cl-6烷基取代苯基、Cl-6烷氧基取代苯基、或者苯基、或者表示 含有N、S或O中的1个或2个W上的5~7元杂环基;Ri4表示面素、四氣棚酸盐基、硝酸盐基、= 氣甲横酸盐基、横酷氧基、甲苯横酷氧基、或者高氯酸盐基;其中，Ri和R2中至少任一方必须 为漠基、舰基、或者氯基;R3表示氨、乙基、叔下基、或者苄基，R4表示氨，R5表示氨、节氧基幾 基、或者叔下氧基幾基，或者NR4R5整体表示Cs也(Cs也)C = N。5. 根据权利要求1~3中任1项所述的化合物，其中，Ri表示漠基、舰基、或者氯基，R2表示 Sn(R6)3、N = N-NRV、OSO2R9、NRl0Rll、^Rl3、（Rl4-)^Rl3、或者棚酸或频哪醇、2,2-二甲基-l， 3-丙二醇、N-甲基二乙醇胺、1,8-二氨基糞、N-甲基亚氨基二乙酸、径基甲基乙烧、 儿茶酪中的任一个。6. 根据权利要求1~3中任1项所述的化合物，其中，R2为舰基或者漠基。7. -种下述式表示的化合物的制造方法，其中，X表示F或者"F; R3嗦 ，R4域者RW独立地表示氨或者 氨基的保护基团PG2，或者NR4唯 和Ris与B即棚原子一起形成了 作为B的保护基团的环， 所述制造方法包括使用下3 其中，1?1表不漠基、舰基、氯^3；7、、W。-^、^苗素基、硝基、氨基、5]1(1?6 ) 3、N = N-NR7R8、OSO2R9、NRWr1i、取代或无取代的苯基舰、取代或无取代的杂环基舰、或者棚酸或棚 酸醋中的任一个;其中，R6表示碳原子数1~7的烷基或者苄基;R7和R8相同或不同地表示氨、 碳原子数1~7的烷基、被面素取代的碳原子数1~7的烷基、任意取代的苯基，或者与N-起 形成具有3~7个原子的环结构;R9表示碳原子数1~7的烷基、被面素取代的碳原子数1~7 的烷基、或者被任意取代的苯基;RW和Rii相同或不同地表示碳原子数1~7的烷基、被面素 取代的碳原子数1~7的烷基、被任意取代的苯基，或者与N-起形成具有3~7个原子的环结 构;RW、R4哺RW与上述相同。8. -种I中标记BPA的制造方法，包括使用下述式表示的化合物的工序，其中，X表示F或者"F;R3嗦示氨或者簇基的保护基团PGi, R4域者RW独立地表示氨或者 氨基的保护基团PG2,或者NRWrW整体表示Cs曲(Cs也)C = N;Ri哺Ris与B即棚原子一起形成了 作为B的保护基团的环。
【文档编号】C07C229/36GK105916836SQ201480069329
【公开日】2016年8月31日
【申请日】2014年12月16日
【发明人】竹中宏志, 大田洋郎, 大田洋一郎, 田口祐辅, 上田沙悠里, 石野祐子, 吉川智裕, 中岛秀纪, 上原幸树, 切畑光统
【申请人】斯特拉制药公司, 公立大学法人大阪府立大学