一种n-(叔丁氧基羰基)-l-亮氨酸-n′-甲氧基-n′-甲基酰胺中间体的制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酸-N'-甲氧基-N'-甲基酰胺中间体的制备方法，包括：A)将化合物A、化合物B在卡特缩合剂的作用下，于二氯甲烷中进行反应；B)浓缩除去20％～40％的二氯甲烷；C)加入第二溶剂进行萃取，第二溶剂相浓缩得到N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酸-N'-甲氧基-N'-甲基酰胺中间体；所述第二溶剂为石油醚、正庚烷、正己烷、环己烷和辛烷中的任意一种或多种；所述萃取中，第二溶剂与浓缩后剩余的二氯甲烷的质量比为(0.6～0.9)：1。本发明利用两种特定的互溶溶剂，在特定的比例下可分层，反应体系中的杂质与产物分别溶于不同溶剂中，从而达到分离纯化的效果。
【专利说明】
-种N-(叔T氧基嚴基)-L-亮氨酸-N^ -甲氧基-N^ -甲基醜胺 中间体的制备方法
技术领域
[0001] 本发明设及技术药物领域，尤其设及一种N-(叔下氧基幾基)-レ亮氨酸-N'-甲氧 基-N ' -甲基酷胺中间体的制备方法。
【背景技术】
[0002] 下述化合物作为制备N-(叔下氧基幾基)A-亮氨酸-N'-甲氧基-N'-甲基酷胺的药 物关键中间体，市场需求量非常大。
[0003；
[0004]目前上述化合物的制备多采用酷氯活化合成法，需要将BOC-k亮氨酸（一水化合 物)处理成无水，且反应条件控制相对苛刻，环境污染较大。
[000引还有报道采用缩合剂活化合成法，添加卡特缩合剂，该方法条件溫和，但是难W将 缩合剂生成的盐除尽，即使在二氯甲烧中多次水洗也难W除尽，反而大大影响了产物收率， 并且产物为油状物且粘性很大，需柱层析达到纯化效果。工业难W放大生产。
【发明内容】
[0006] 有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种N-(叔下氧基幾基)-k亮氨酸- N'-甲氧基-N'-甲基酷胺中间体的制备方法，后处理简单，适合放大生产。
[0007] 本发明提供了一种N-(叔下氧基幾基)-k亮氨酸-N'-甲氧基-N'-甲基酷胺中间体 的制备方法，包括：
[0008] A)将化合物A、化合物B在卡特缩合剂的作用下，于二氯甲烧中进行反应；
[0009] B)浓缩除去20%~40%的二氯甲烧；
[0010] C)加入第二溶剂进行萃取，第二溶剂相浓缩得到N-(叔下氧基幾基)-レ亮氨酸- N'-甲氧基-N'-甲基酷胺中间体；
[0011] 所述第二溶剂为石油酸、正庚烧、正己烧、环己烧和辛烧中的任意一种或多种；
[0012] 所述萃取中，第二溶剂与浓缩后剩余的二氯甲烧的质量比为(0.6~0.9):1;
[001
[0014]优选的，所述萃取中，第二溶剂与浓缩后剩余的二氯甲烧的质量比为(0.7~0.8): Io
[0015] 优选的，所述步骤A)中，反应的溫度为室溫。
[0016] 优选的，所述步骤A)中，反应的时间为8~12h。
[0017] 优选的，所述步骤A)具体为：
[0018] 将化合物A、化合物B混合于二氯甲烧中，冰浴揽拌至溶解，然后加入=乙胺，惰性 气体保护，0~5°C加入卡特缩合剂，升溫至室溫进行反应。
[0019] 优选的，所述二氯甲烧与化合物A的质量比为(4~8): 1。
[0020] 优选的，所述化合物A、化合物B、=乙胺、卡特缩合剂的摩尔比为1:(0.9~1.1): (1.9~2.1):(0.9~1.1)。
[0021] 优选的，所述步骤B)中浓缩为减压蒸馈。
[0022] 优选的，所述第二溶剂为正庚烧或石油酸。
[0023] 优选的，所述步骤C)萃取后，还包括：
[0024] 第二溶剂相经水洗、干燥。
[0025] 与现有技术相比，本发明提供了一种N-(叔下氧基幾基）寸-亮氨酸-N'-甲氧基- N'-甲基酷胺中间体的制备方法，包括:A)将化合物A、化合物B在卡特缩合剂的作用下，于二 氯甲烧中进行反应;B)浓缩除去20%~40%的二氯甲烧;C)加入第二溶剂进行萃取，第二溶 剂相浓缩得到N-(叔下氧基幾基)-k亮氨酸-N'-甲氧基-N'-甲基酷胺中间体;所述第二溶 剂为石油酸、正庚烧、正己烧、环己烧和辛烧中的任意一种或多种;所述萃取中，第二溶剂与 浓缩后剩余的二氯甲烧的质量比为(0.6~0.9): 1。本发明利用两种特定的互溶溶剂，并在 特定的比例下，在反应体系中可分层，而且使得反应体系中的杂质与产物能够分别溶于不 同溶剂中，从而达到分离纯化的效果，无需柱色谱，操作简单，适合工业放大生产，且制备的 产物具有较高的纯度和收率。
【附图说明】
[0026] 图1为本发明实施例1制备的N-(叔下氧基幾基)A-亮氨酸-N'-甲氧基-N'-甲基酷 胺中间体的HPLC图谱。
【具体实施方式】
[0027] 本发明提供了一种N-(叔下氧基幾基)-k亮氨酸-N'-甲氧基-N'-甲基酷胺中间体 的制备方法，包括：
[0028] A)将化合物A、化合物B在卡特缩合剂的作用下，于二氯甲烧中进行反应；
[0029] B)浓缩除去20%~40%的二氯甲烧；
[0030] C)加入第二溶剂进行萃取，第二溶剂相浓缩得到N-(叔下氧基幾基)-レ亮氨酸- N'-甲氧基-N'-甲基酷胺中间体；
[0031] 所述第二溶剂为石油酸、正庚烧、正己烧、环己烧和辛烧中的任意一种或多种；
[0032] 所述萃取中，第二溶剂与浓缩后剩余的二氯甲烧的质量比为(0.6~0.9):1;
[0033]
[0034]本发明利用两种特定的互溶溶剂，在特定的比例下可分层，反应体系中的杂质与 产物分别溶于不同溶剂中，从而达到分离纯化的效果，无需柱色谱，操作简单，适合工业放 大生产，且制备的产物具有较高的纯度和收率。
[00巧]所述步骤A)具体为：
[0036] 将化合物A、化合物B混合于二氯甲烧中，冰浴揽拌至溶解，然后加入=乙胺，惰性 气体保护，0~5°C分批加入卡特缩合剂，自然升溫至室溫进行反应。
[0037] 所述反应的溫度优选为室溫，反应的时间优选为8~12h。
[0038] 所述二氯甲烧与化合物A的质量比优选为(4~8): 1，更优选为(5~7): 1;在本发明 的某些具体实施例中，所述比例为6:1。
[0039] 所述化合物A、化合物B、S乙胺、卡特缩合剂的摩尔比优选为1: (0.9~1.1): (1.9 ~2.1):(0.9 ~1.1)，更优选为 1:1.05:2:1。
[0040] 反应结束后，对体系进行浓缩除去20%~40%的二氯甲烧，优选除去25%~35% 的二氯甲烧，在本发明的某些具体实施例中，除去30%的二氯甲烧。本发明优选采用减压蒸 馈的方法除去二氯甲烧。
[0041] 然后在体系中加入第二溶剂进行萃取。
[0042] 所述第二溶剂为石油酸、正庚烧、正己烧、环己烧和辛烧中的任意一种或多种；优 选为正庚烧或石油酸。
[0043] 本发明中，所述第二溶剂与浓缩后剩余的二氯甲烧的质量比优选为(0.6~0.9): 1;更优选为(0.7~0.8) :1。在本发明的某些具体实施例中，上述比例为3:4。
[0044] 本发明对于萃取的次数没有特殊限定，可W多次萃取，如萃取两次、=次。
[004引萃取后得到的第二溶剂相经浓缩即可得到N-(叔下氧基幾基)A-亮氨酸-N'-甲氧 基-N ' -甲基酷胺中间体。
[0046] 所述N-(叔下氧基幾基)A-亮氨酸-N'-甲氧基-N'-甲基酷胺中间体结构如下：
[0047]
1234567 本发明对所述浓缩并无特殊限定，可W为本领域技术人员熟知的浓缩方法，本发 明优选采用减压浓缩的方法。 2 本发明优选的，萃取后还包括对第二溶剂相进行水洗、干燥，然后再进行浓缩。 3 本发明采用特定种类、特定比例的有机溶剂，与二氯甲烧在反应体系中能够分层， 并使反应体系中的杂质与产物能够分别溶于不同溶剂中，从而达到分离纯化的效果，无需 柱色谱，操作简单，适合工业放大生产，且制备的产物具有较高的纯度和收率。 4 本发明对上述各原料的来源并无特殊限定，可W为一般市售。 5 为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的N-(叔下氧基幾基)-k 亮氨酸-妒-甲氧基-妒-甲基酷胺中间体的制备方法进行详细描述。 6 实施例1 7 将化合物A 500g，化合物B 467.5g加入到化S口瓶中，加入二氯甲烧3kg，冰浴揽 拌溶清，加入=乙胺546.5g，氮气保护，0~5°C下分批加入卡特缩合剂956.7g;自然升至室 溫反应IOh，减压浓缩至体系减少1kg，加入正庚烧I.化g提取两次，合并正庚烧层，1.5kg水 洗一次，无水硫酸儀干燥，浓缩得淡黄色油状物563.4g，收率95.0 %，HPLC纯度99.2 %。
[0055] 经HPLC检测，副产物卡特缩合剂生成的盐并未检出。HPLC图谱见图1，数据见表1。
[0056] 表1本发明实施例1产物HPLC图谱数据
[0057] < 峰表〉
[005引 PDA Chl 2IOnm
[0060] 实施例2
[0061] 将化合物A 500g，化合物B 203.4g加入到化S口瓶中，加入二氯甲烧3kg，冰浴揽 拌溶清，加入S乙胺405.9g，氮气保护，0~5°C下分批加入卡特缩合剂887 . Og;自然升至室 溫反应IOh，减压浓缩至体系减少Ikg，加入石油酸1. Okg提取两次，合并石油酸层，1. Okg水 洗一次，无水硫酸儀干燥，浓缩得淡黄色油状物522.7g，收率95 %，HPLC纯度99.0 %。
[0062] 经HPLC检测，副产物卡特缩合剂生成的盐并未检出。
[0063] 实施例3
[0064] 将化合物A 500g，化合物B 203.4g加入到化S口瓶中，加入二氯甲烧3kg，冰浴揽 拌溶清，加入S乙胺405.9g，氮气保护，0~5°C下分批加入卡特缩合剂887 . Og;自然升至室 溫反应IOh，减压浓缩至体系减少1kg，加入正己烧1 .Okg提取两次，合并正己烧层，1 .Okg水 洗一次，无水硫酸儀干燥，浓缩得淡黄色油状物514.6g，收率93 % ,HPLC纯度98.8 %。
[0065] 经HPLC检测，副产物卡特缩合剂生成的盐并未检出。
[0066] 实施例4
[0067] 将化合物A500g，化合物B203.知加入到化S口瓶中，加入二氯甲烧3kg，冰浴揽拌 溶清，加入S乙胺405.9g，氮气保护，0~5°C下分批加入卡特缩合剂887.Og;自然升至室溫 反应IOh，减压浓缩至体系减少Ikg，加入环己烧1. Okg提取两次，合并环己烧层，1. Okg水洗 一次，无水硫酸儀干燥，浓缩得淡黄色油状物528.3g，收率96.0 %，HPLC纯度99.0 %。
[0068] 经HPLC检测，副产物卡特缩合剂生成的盐并未检出。
[0069] 实施例5
[0070] 将化合物A500g，化合物B203.知加入到化S口瓶中，加入二氯甲烧3kg，冰浴揽拌 溶清，加入S乙胺405.9g，氮气保护，0~5°C下分批加入卡特缩合剂887.Og;自然升至室溫 反应IOh，减压浓缩至体系减少Ikg，加入正辛烧1. Okg提取两次，合并正辛烧层，1. Okg水洗 一次，无水硫酸儀干燥，浓缩得淡黄色油状物530.2g，收率96.3 %，HPLC纯度99.2 %。
[0071] 经HPLC检测，副产物卡特缩合剂生成的盐并未检出。
[0072] 由上述实施例可知，本发明制备N-(叔下氧基幾基)-k亮氨酸-N'-甲氧基-N'-甲 基酷胺中间体的过程中，无需柱色谱分离，后处理简单，且产品纯度、收率均较高。
[0073] W上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核屯、思想。应当指出，对 于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可W对本发明进行 若干改进和修饰，运些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
【主权项】
1. 一种N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酸-Ν'-甲氧基-Ν'-甲基酰胺中间体的制备方法，包 括： Α)将化合物Α、化合物Β在卡特缩合剂的作用下，于二氯甲烷中进行反应； Β)浓缩除去20 %~40 %的二氯甲烷； C)加入第二溶剂进行萃取，第二溶剂相浓缩得到Ν-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酸-Ν'-甲 氧基-Ν'-甲基酰胺中间体； 所述第二溶剂为石油醚、正庚烷、正己烷、环己烷和辛烷中的任意一种或多种； 所述萃取中，第二溶剂与浓缩后剩余的二氯甲烷的质量比为(0.6~0.9): 1;2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述萃取中，第二溶剂与浓缩后剩余 的二氯甲烷的质量比为(0.7~0.8): 1。3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤Α)中，反应的温度为室温。4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤Α)中，反应的时间为8~12h。5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A)具体为： 将化合物A、化合物B混合于二氯甲烷中，冰浴搅拌至溶解，然后加入三乙胺，惰性气体 保护，0~5°C加入卡特缩合剂，升温至室温进行反应。6. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述二氯甲烷与化合物A的质量比为 (4 ~8):1〇7. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述化合物A、化合物B、三乙胺、卡特 缩合剂的摩尔比为1:(0.9~1.1) :(1.9~2.1):(0.9~1.1)。8. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤B)中浓缩为减压蒸馏。9. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第二溶剂为正庚烷或石油醚。10. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤C)萃取后，还包括： 第二溶剂相经水洗、干燥。
【文档编号】C07C269/08GK105924369SQ201510958434
【公开日】2016年9月7日
【申请日】2015年12月18日
【发明人】黄祥, 柳强, 冯立春, 贺耘
【申请人】重庆两江药物研发中心有限公司