一种索非布韦醋酸盐的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种制备索非布醋酸盐的方法，所述方法包括以下步骤：将索非布韦加入到醋酸溶液中，反应得到索非布韦醋酸盐，本发明所述的方法操作简便、产物纯度高，适合于工业化生产。
【专利说明】
-种索非布韦醋酸盐的制备方法
技术领域
[0001] 本发明设及一种药物化合物的制备方法，特别设及抗病毒药物索非布韦醋酸盐的 制备方法。
【背景技术】
[0002] 索非布韦（Sofosbuvir，商品名Sovaldi)
[0003] 去非丸圭结尬fm才T航完.
[0004]
[0005] 索非布韦是吉利徳(Gilead)公司研发用于治疗慢性丙型肝炎病毒化CV)感染的新 药，于2013年12月6日经美国食品药品管理局(抑A)批准在美国上市，于2014年1月16日经欧 洲药品管理局化MEA)批准在欧盟各国上市。索非布韦是一种丙型肝炎病毒化CV)核巧酸类 似物NS5B聚合酶的抑制剂，是目前唯一上市的WNS5B聚合酶为祀点的药物，与其作用机制 相同的其他药物因毒性问题等在临床试验阶段终止或延迟。也是首个获批用于丙型肝炎全 口服治疗方案的重要组成部分。经临床试验证实，可有效治疗基因1、2、3或4型的丙肝受试 者，包括符合米兰标准正在等待肝移植的肝细胞癌受试者W及HCV/HIV-1合并感染受试 者。
[0006] 在US14168340公开的复方制剂中，具有晶型的索非布韦被作为其中成分之一用W 抗病毒的治疗。而在US14169004和US14169004公开的复方制剂中，索非布韦也是作为治疗 丙型病毒性肝炎复方制剂的组分之一。索非布韦的制备方法W及药物应用已经在专利 CN201510982596.4，CN201410635081.2，CN201510404995.2,CN201510632512.4和 CN201410260643.X，US 7964580，W02016016865中进行了描述，US14195751、W02015097605 等也提及了可能的盐，其中W02015097605中提及了索非布韦可能药用的酸式盐或者碱式 盐，但没有对运些盐给予更多的公开和阐述。
[0007] 中国专利CN201510982596.4通过拆分得到中间体的方法，有机碱作用下反应而得 到索非布韦。中国专利CN201410482372.2中，公开了索非布韦的晶型A及其制备方法，晶型A 引湿性降低，方便了药物的长期胆存放置。但是上述专利均忽视了一个关键点，那就是索非 布韦易吸湿，而索非布韦的碱性中屯、与药用酸形成酸合盐后具有什么特性，现有技术还没 有报道。
[000引本发明，将索非布韦原料药制备成醋酸盐，制成的盐显示出更加稳定的物理化学 性质，更优秀的体外溶出效果W及更小的引湿性，从而更利于制剂处方工艺和原料药、制剂 的生产，避免了苛刻的生产设备要求，降低生产成本。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的之一就是提供一种索非布韦醋酸盐。
[0010] 本发明进一步提供制备索非布韦醋酸盐的方法。
[0011] 本发明意外的发现，本发明的索非布韦醋酸盐和现有技术相比具有更加稳定的物 理化学性质，更优秀的体外溶出效果W及更小的引湿性，使之更利于工业化大生产。
[0012] 本发巧摇供一种索非巧韦酷酸盐，巧化举结构化下：
[0013]
[0014] 本发明所述制备索非布韦醋酸盐的方法，包括W下步骤:将索非布加入到醋酸盐 溶液中，反应得到索非布韦醋酸盐。
[0015] 优选的，本发明所述制备索非布韦醋酸盐的方法，包括W下步骤:将索非布溶液加 入到醋酸盐溶液中，15-65°C保溫0.5-2小时后，降溫，降溫后揽拌0.5-5小时，升溫到室溫， 揽拌10-20小时，过滤去除溶剂，得到索非布韦醋酸盐固体。
[0016] 其中，所述索非布韦溶液，为索非布韦溶解在溶剂中形成的溶液，所述的溶剂选 自：乙腊、四氨巧喃、甲苯、二甲苯、环己烧、正庚烧、石油酸、二氯甲烧、S氯甲烧、四氯化 碳、乙酸、异丙酸、甲基叔下基酸、丙酬、下酬、1,4-二氧六环、乙酸乙醋、乙酸丙醋，优选二氯 甲烧、乙腊。
[0017] 所述索非布韦溶液，浓度为0.0 Ol摩尔/升至100摩尔/升，优选0.01-50摩尔/升，最 优选为0.1-50摩尔/升。
[0018] 所述醋酸溶液，为醋酸溶解在溶剂中形成的溶液，所述溶剂选自：乙腊、四氨巧喃、 甲苯、二甲苯、环己烧、正庚烧、石油酸、二氯甲烧、=氯甲烧、四氯化碳、乙酸、异丙酸、甲基 叔下基酸、丙酬、下酬、1，4-二氧六环、乙酸乙醋、乙酸丙醋，优选二氯甲烧、乙腊。
[0019] 所述醋酸溶液的浓度为0 . OOl摩尔/升至100摩尔/升，优选0.01-50摩尔/升，更优 选为0.05-20摩尔/升，最优选为0.1至15摩尔/升。
[0020] 在本发明的一个优选实例中，醋酸溶液的溶剂与索非布韦溶液的溶剂相同。
[0021] 在本发明的一个优选实例中，索非布韦与醋酸的摩尔比例为1:1-1:4,优选为1:2- 1:4,最优选的为1:2.5。
[0022] 在本发明的一个优选实例中，所述将索非布韦溶液加入到醋酸溶液中，其中反应 体系的溫度为15-65°(：，优选为25-55°(：，更优选为30-50°(：，最优选为40-50°(：。
[0023] 在本发明的一个优选实例中，所述非布韦溶液加入到醋酸溶液中后，保溫0.5-2小 时。
[0024] 保溫0.5-2小时后，降溫，降溫到5-25°C、优选5-20°C、更优选15°C，
[002引降溫后揽拌，揽拌时间为0.5-5小时、优选1-4小时、更优选1.5-3小时、最优选2小 时。
[00%]本发明所述的方法操作简便、产物纯度高，适合工业化生产。
[0027] 本发明中，所述的索非布韦是常规的，本领域的普通技术人员可W根据本发明的 描述再结合现有的技术直接得到索非布韦，例如，所述的索非布韦可根据 CN201510982596.4所公开的方法制备而得到。
[0028] 本发明的索非布韦醋酸盐，经过筛选发现，其具有良好的稳定性和溶出度，更重要 的是，本发明的索非布韦醋酸盐，可W降低索非布韦的苦味，适合口服应用并制备成儿童或 老年用的制剂。
[0029] 通过W下试验证明其有益效果：
[0030] 1、样品化合物纯度及稳定性试验
[0031] (1)样品纯度测定方法
[00创高效液相测定，用C18填料，WpH3.0的憐酸盐缓冲液-乙腊(98:2)为流动相A，乙腊 为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱。检测波长为260nm，柱溫为40°C，流速为l.Oml/min， 记录色谱图。
[0033]
[0034] (2)稳定性试验(加速稳定性试验、长期稳定性试验）
[0035] 测定方法参照样品纯度测定方法，外标法测定，通过在溫度为40°C±2°C，相对湿 度为75% ±5%实验条件下进行加速试验。加速试验结果如下：
[0037] 通过上述的实验结果可知，索非布韦醋酸盐具有较高的纯度，且在30天的加速期 内非常稳定，基本没有降解产物，比相同条件下的索非布韦原料药具有更高的稳定性，方便 药物的长期胆存放置。
[0038] 在溫度为25 °C ± 2°C，相对湿度60 % ± 5 %条件下进行长期稳定性试验，实验结果 如下：
[0039]
[0040] 通过上述的长期稳定性试验可见，索非布韦原料药有明显的降解现象，与之相比， 索非布韦醋酸盐非常稳定，基本没有降解产物，比索非布韦要稳定。
[0041] 2、体外溶出度
[0042] W盐酸溶液(0.9^1000)为溶出介质，转速为每分钟100转，考察了索非布韦与本 文的索非布韦醋酸盐，W相同粒度相同工艺制成的400mg规格片剂在W盐酸溶液（0.9^ 1000)为溶出介质的溶出曲线。测定结果、溶出曲线如下：
[0043]
[0044] 由上表，可W明显的看出，W盐酸溶液(0.9^ 1000)为溶出介质时，30min W前原料 药和醋酸盐的溶出虽然存在部分差异，但是溶出行为很相似，但是在30min后索非布韦醋酸 盐的溶出度明显优于索非布韦原料药片剂的溶出度。
[0045] 3、引湿性试验
[0046] 在溫度为25 °C ± TC，相对湿度为80 %的条件下，在恒溫干燥器中，取索非布韦醋 酸盐和索非布韦原料药进行精密称定后，分别置于相同环境下干燥的具塞玻璃称量瓶(外 径50mm，高为15mm)内，恒溫恒湿条件下放置2地，之后进行精密的称量。
[0047] 结果表明，索非布韦醋酸盐在上述实验条件下，达到平衡后的增重为0.18%，属于 无或者几乎无引湿性，相比之下，索非布韦原料药在同等试验条件下，达到平衡后增重 2.1%，属于极具引湿性。
[004引由引湿性试验可知，制成索非布韦醋酸盐后，明显的降低引湿性，更利于索非布韦 原料药的存储，降低了存储环境的要求。
[0049] 关于引湿性特征描述与引湿性增重的界定（中国药典2015年版附录第四部9103药 物引湿性试验指导原则，实验条件）：
[0050] 潮解:吸收足量水分形成液体。
[0051] 极具引湿性：阴湿增重小于15%但不小于2%。
[0化2] 略有引湿性：引湿性增重小于2%但不小于0.2%。
[0053] 无或几乎引湿性：引湿增重小于0.2%。
[0054] 4、口感试验
[0055] 我们将索非布韦醋酸盐和索非布韦制备成相应样品后，请有关人员品尝。
[0化6]实验药物：
[0057]本发明药物:本发明实施例1方法制备的索非布韦醋酸盐制剂 [005引对比药物:索非布韦原料药制剂 [0化9]实验方法：
[0060] 将两种药物IOOmg用100mL溫水冲泡1分钟，分别由不同人员进行品尝，品 [0061 ]尝按照W下指标进行评判：
[0062] V'表示可W接受"++"表示有点苦"+++"表示苦
[0063] 根据多数人的评判得到W下结果：
[0064] 实验结果： 「OOASl LTO66」"+"表不接雙"++"表不巧点舌
"+++"表不舌
[0067] 本发明的索非布韦醋酸盐是经过筛选获得的，筛选过程如下：
[0068] 将索非布韦和不同的酸进行反应得到W下索非布韦盐，随后对所有制备得到的盐 在相同试验条件下进行有关的检测和分析，结果如下：
[QHAOl
[0070]本发明意外的发现，本发明的索非布韦醋酸盐综合各项指标，效果最优。
[0071 ]在本发明中，如果没特别说明，百分数（％ )指重量百分数。
[0072] 本发明中，如果没有特别说明，各组分的比例后者重量均是指干重。
【附图说明】
[0073] 图1溶出曲线
[0074] 图2加速稳定性试验曲线
[0075] 图3长期稳定性试验曲线
【具体实施方式】
[0076] W下通过实施实例详细描述本发明，但是W下实施实例仅仅是示例性的，本发明 的范围并不局限于下述实例。
[0077] 实施例1
[007引索非布韦（购自苏利制药科技江阴有限公司，5.3g，IOmmol)和乙酸乙醋（25ml)加 入到反应瓶中，揽拌制得溶液。将制得的索非布韦乙酸乙醋溶液加入到醋酸（25mmol)和乙 酸乙醋（5ml)的溶液中，滴加溫度控制在40-50°C，保溫化后，降溫到10°C，继续揽拌2小时。 然后，室溫揽拌过夜，过滤得到白色固体(5.65g，收率96 % )。Ih NMR(DMS0-d6): S
[0079] 1.14-1.27(m,12H),2.08(d,3H),3.75-3.84(m,2H),3.98-4.01(m,lH),4.21-4.24 (t，IH)，4. :34-4.38(m，IH)，（4.81-4.88(m,IH),5.53-5.54(d，lH),5.87(s，lH),6.00-6.08 (m,2H),7.16-7.39(m，6H),9.35(s，lH),11.51(s，lH).MS-ESI(m/z):590.19[M+扣。
[0080] 实施例2
[0081] 索非布韦（购自苏利制药科技江阴有限公司，5.3g，10mmol)和乙腊(25ml)加入到 反应瓶中，揽拌制得溶液。将制得的索非布韦乙腊溶液加入到醋酸(25mmol)和乙腊(5ml)的 溶液中，滴加溫度控制在50-55°C，保溫化后，降溫到10°C，继续揽拌1小时。然后，室溫揽拌 过夜，过滤得到白色固体（5.68g，收率96%)d1h 醒R(DMS0-d6)Sl.l4-1.27(m，12H)，2.08 (d，3H)，3.75-3.84(m，2H)，3.98-4.01(m，lH)，4.21-4.24(t，lH)，4.34-4.38(m，lH)，（4.81- 4.88(m，lH)，5.53-5.54(d，lH)，5.87(s，lH)，6.00-6.08(m，2H)，7.16-7.39(m，6H)，9.35(s， IH) ,11.51 (s，lH).MS-ESI(m/z) :590.19[M+扣。
[0082] 实施例3
[0083] 索非布韦（购自苏利制药科技江阴有限公司，5.3g，10mmol)和二氯甲烧(30ml)加 入到反应瓶中，揽拌制得溶液。将制得的索非布韦二氯甲烧溶液加入到醋酸(25mmol)和二 氯甲烧（15ml)的溶液中，滴加溫度控制在40-50°C，保溫化后，降溫到10°C，继续揽拌1小时。 然后，室溫揽拌过夜，过滤得到白色固体（5.72g，收率97 % )。Ih Mffi(DMS0-d6):Sl.l4- 1.27(m，12H)，2.08(d，3H)，3.75-3.84(m，2H)，3.98-4.01(m，lH)，4.21-4.24(t，lH)，4.：M- 4.38(m，lH)，（4.81-4.88(m，lH)，5.53-5.54(d，lH)，5.87(s，lH)，6.00-6.08(m，2H)，7.16- 7.39(m，6H)，9.35(s，lH)，11.51(s，lH).MS-ESI(m/z):590.19[M+扣。
[0084] 实施例4
[00财索非布韦（购自苏利制药科技江阴有限公司，5.3g，10mmol)和丙酬(25ml)加入到 反应瓶中，揽拌制得溶液。将制得的索非布韦丙酬溶液加入到醋酸(25mmol)和丙酬(5ml)的 溶液中，滴加溫度控制在40-50°C，保溫化后，降溫到20°C，继续揽拌2小时。然后，室溫揽拌 过夜，过滤得到白色固体(5.85g，收率99%)。4 NMR(DMS0-d6)SSl.l4-1.27(m，12H)，2.08 (d，3H)，3.75-3.84(m，2H)，3.98-4.01(m，lH)，4.21-4.24(t，lH)，4.34-4.38(m，lH)，（4.81- 4.88(m，lH)，5.53-5.54(d，lH)，5.87(s，lH)，6.00-6.08(m，2H)，7.16-7.39(m，6H)，9.35(s， IH) ,11.51 (s，lH).MS-ESI(m/z) :590.19[M+扣。
[00化]实施例5
[0087] 索非布韦（购自苏利制药科技江阴有限公司，5.3g，10mmol)和四氨巧喃（25ml)加 入到反应瓶中，揽拌制得溶液。将制得的索非布韦四氨巧喃溶液加入到醋酸(25mmol)和四 氨巧喃（5ml)的溶液中，滴加溫度控制在55-60°C，保溫化后，降溫到15°C，继续揽拌3小时。 然后，室溫揽拌过夜，过滤得到白色固体(5.74g，收率97 % )。Ih NMR(DMS0-d6) S1.14-1.27 (m，12H)，2.08(d，3H)，3.75-3.84(m，2H)，3.98-4.01(m，lH)，4.21-4.24(t，lH),4. :34-4.38 (m，lH)，（4.81-4.88(m，lH)，5.53-5.54(d，lH)，5.87(s，lH)，6.00-6.08(m，2H),7.16-7.39 (m,細），9.35(s,IH),11.51(s，lH).MS-ESI(m/z):590.19[M+扣。
[0088] 实施例6
[0089] 索非布韦(购自苏利制药科技江阴有限公司，5.3g，，IOmmoI)和S氯甲烧(20ml)加 入到反应瓶中，揽拌制得溶液。将制得的索非布韦=氯甲烧溶液加入到醋酸(25mmol)和= 氯甲烧（IOml)的溶液中，滴加溫度控制在35-45°C，保溫1.化后，降溫到20°C，继续揽拌1小 时。然后，室溫揽拌过夜，过滤得到白色固体(5.82g，收率99%)。111醒1?(0150-(16)61.14- 1.27(m，12H)，2.08(d，3H)，3.75-3.84(m，2H)，3.98-4.01(m，lH)，4.21-4.24(t，lH)，4.：M- 4.38(m，lH)，（4.81-4.88(m，lH)，5.53-5.54(d，lH)，5.87(s，lH)，6.00-6.08(m，2H)，7.16- 7.39(m，6H)，9.35(s，lH)，11.51(s，lH).MS-ESI(m/z):590.19[M+扣。
【主权项】
1. 一种索非布韦醋酸盐，其结构式如下：2. -种索非布韦醋酸盐，其制备方法如下:将索非布加入到醋酸盐溶液中，反应得到索 非布韦醋酸盐。3. -种索非布韦醋酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤:将索非布溶液加入到 醋酸盐溶液中，15-65Γ保温0.5-2小时后，降温，降温后搅拌0.5-5小时，升温到室温，搅拌 10-20小时，过滤去除溶剂，得到索非布韦醋酸盐固体。4. 如权利要求3所述的方法，其特征在于，其中，所述索非布韦溶液，为索非布韦溶解在 溶剂中形成的溶液，所述的溶剂选自：乙腈、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、环己烷、正庚烷、石油 醚、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、丙酮、丁酮、1，4_二氧六 环、乙酸乙酯、乙酸丙酯;所述索非布韦溶液，浓度为0.001摩尔/升至100摩尔/升。5. 如权利要求3所述的方法，其特征在于，其中，所述醋酸溶液，为醋酸溶解在溶剂中形 成的溶液，所述溶剂选自：乙腈、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、环己烷、正庚烷、石油醚、二氯甲 烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、丙酮、丁酮、1，4-二氧六环、乙酸乙 酯、乙酸丙酯，所述醋酸溶液的浓度为0.001摩尔/升至100摩尔/升。6. 如权利要求3所述的方法，其特征在于，其中，醋酸溶液的溶剂与索非布韦溶液的溶 剂相同。7. 如权利要求3所述的方法，其特征在于，其中，索非布韦与醋酸的摩尔比例为1:1-1: 4〇8. 如权利要求3所述的方法，其特征在于，其中，所述将索非布韦溶液加入到醋酸溶液 中，其中反应体系的温度为40-50°C，所述降温，降温到5-20°C、降温后搅拌1.5-3小时。9. 如权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤如下， 索非布韦lOmmol和乙酸乙酯（25ml)加入到反应瓶中，搅拌制得溶液。将制得的索非布 韦乙酸乙酯溶液加入到醋酸（25mmo 1)和乙酸乙酯（5ml)的溶液中，滴加温度控制在40-50 °C，保温lh后，降温到10°C，继续搅拌2小时。然后，室温搅拌过夜，过滤得到白色固体 或 索非布韦lOmmol和乙腈（25ml)加入到反应瓶中，搅拌制得溶液。将制得的索非布韦乙 腈溶液加入到醋酸(25mmo 1)和乙腈(5ml)的溶液中，滴加温度控制在50-55 °C，保温lh后，降 温到10 °C，继续搅拌1小时。然后，室温搅拌过夜，过滤得到白色固体 或 索非布韦lOmmol和二氯甲烷(30ml)加入到反应瓶中，搅拌制得溶液。将制得的索非布 韦二氯甲烷溶液加入到醋酸（25mmol)和二氯甲烷（15ml)的溶液中，滴加温度控制在40-50 °C，保温2h后，降温到10°C，继续搅拌1小时。然后，室温搅拌过夜，过滤得到白色固体。10. 如权利要求3所述的方法，其特征在于，其中， 索非布韦lOmmol和乙腈（25ml)加入到反应瓶中，搅拌制得溶液。将制得的索非布韦乙 腈溶液加入到醋酸(25mmo 1)和乙腈(5ml)的溶液中，滴加温度控制在50-55 °C，保温lh后，降 温到10 °C，继续搅拌1小时。然后，室温搅拌过夜，过滤得到白色固体， 或 索非布韦lOmmol和二氯甲烷(30ml)加入到反应瓶中，搅拌制得溶液。将制得的索非布 韦二氯甲烷溶液加入到醋酸（25mmol)和二氯甲烷（15ml)的溶液中，滴加温度控制在40-50 °C，保温2h后，降温到10°C，继续搅拌1小时。然后，室温搅拌过夜，过滤得到白色固体。
【文档编号】C07H1/06GK105924485SQ201610340460
【公开日】2016年9月7日
【申请日】2016年5月20日
【发明人】张东, 张旭, 姚建堤, 陈仕魁, 姚文松, 李求明, 伍虹蓉, 苏葳, 张燕华
【申请人】福建广生堂药业股份有限公司