制备5-氟-1h-吡唑的方法

制备5-氟-1h-吡唑的方法
【专利摘要】用于制备如本说明书中所述的通式(I)的5?氟?1H?吡唑的新方法，其由在水和碱存在下的烯烃与肼的反应获得。
【专利说明】制备5-氣-川-P比性的方法
[0001 ] 5-氣-IH-化挫、特别是5-氣-1-甲基-3-五氣乙基-4-S氣甲基-IH-化挫是制备作 物保护化学品的重要结构单元，如W02010051926中所记载的那些。 现有技术：
[0002] 已知的是，5-氣-1-甲基-3-五氣乙基-4-S氣甲基-IH-化挫可通过W下方法制备： 在-50°C下在乙酸中用不含水的N，N-二甲基阱处理六氣丙締的二聚体，随后在120°C下加热 中间体（I 丄.Knunyants et al.，Izv.Akad.Na 址 SSSR，（1990)2583-2589)。
[0003] 但是，运两步转化，第一步需要较低的溫度，并且在第二步的热消去反应期间导致 CHsF的形成，运使得该方法昂贵、对环境不友好，且特别是难W实现工业化。
[0004] 由全氣-2-甲基-2-戊締和苯阱开始，在S乙胺的存在下，在-50°C下，已显示出可 获得90%收率的1-苯基化挫（SU 1456419)。化rin等人在J. Fluor. Chem. 98(1999)29中已报 道，全氣-2-甲基-2-戊締与苯阱在C也CN中的反应得到了比例为4:1的异构化挫3和4的混合 物。
[0005] 虽然可W W低成本通过商业途径获得(特别是W其水溶液的形式），但是还未从现 有技术中获知用单烷基阱来区域选择性合成所述化挫。本发明所要解决的问题是确定一种 由市售可得的氣代締控和单取代阱来制备5-氣-IH-化挫的简单且选择性的方法，特别地， 所述方法应是适用于工业规模的方法。作为一个额外的优点，该方法就安全性和产生不需 要的废料而言具有有利的特征。
[0006] 令人惊奇地，通式（I)的5-氣-IH-化挫可W高纯度并且通过W下时间短且简单的 方法进行制备：
将通式(a)的締控与水反应，
随后与式(b)的阱反应 Ri-NH-N出（b) 其中 Ri选自Ci-Cs烷基、环烷基、C日-Cio芳基； R2是具有至少一个氣原子的=面代甲基部分;且 R3 选自 C广Cs 面代烷基，如 C的、CF2C1、C2F5、C3F7、CF2CF2CI、CFCl C的。
[0007] 令人惊奇地，已经发现第一步骤中式(a)的氣代締控与水和碱相互作用，随后所形 成的式(C)的中间体与式(b)的阱反应，运些步骤均区域选择性地进行，仅形成一种或几乎 仅形成一种高收率的式(I)的异构化挫。
[0008] 本发明的方法在W下两步图中进行说明： 步骤1:式(II)的化合物与水和碱的反应
[0009] 通常，Kat取决于反应中所用的碱的选择。优选地，Kat选自Li +、化+、r、Cs+、（N烧 基4) +、（HN烷基3) +。更优选地，Kat是(HN烷基3) +。
[0010] 制备式（C)的化合物的方法记载于：V. Snegirev et all Izvestiya Akademii 化址 SSRiSeriya Khimi cheskaya，N. 1，第106-119页，1986 和T. Mart ini，J. Fluor.化 em.， 8，1976,535-540。
[0011] 所述反应可在有机碱和无机碱的存在下进行。为进行该反应而优选的有机碱是： S甲胺、S乙胺、S丙胺、S下胺、甲基二异丙胺、N-甲基吗嘟、邮晚、烷基化晚、S甲基苄基 氨氧化锭、四下基氨氧化锭、Hilnig碱。优选的碱是S乙胺。
[0012] 为进行该反应而优选的无机碱是：NaHC〇3、K2C〇3、化OH、NaHC〇3、KF、LiOH、CsOH、 CS2C〇3〇
[0013] 根据本发明另一优选的实施方案，在所述反应中使用的水的量为每当量式(a)的 化合物1至10当量、优选1.2至7当量、更优选1至5当量。
[0014] 碱的量为每当量式(a)的化合物1至7当量、优选1.5至5当量、更优选1.5至3.5当 量。
[0015] 通常，进行步骤1的反应时间并不是非常重要，且可W特别取决于反应体积、所用 碱的性质及式(a)的締控的反应性。反应时间优选在1至5小时的范围内、更优选在1至3小时 的范围内。 步骤2:式山)的化合物与式(b)的阱的反应
[0016] 进行本发明所必须的是，化合物(C)在防止其异构化或分解的条件下存在，例如， 通过如酸化而形成相应的酬。运通常通过控制抑或选择合适的碱W稳定式(C)的化合物来 确保。
[0017] Kat为除质子外的阳离子。通常，除质子外的任何有机或无机阳离子均可在该反应 中使用。
[001引优选Ri选自烷基，特别优选是甲基。
[0019] 优选R2选自肌、CFsCl，特别优选是肌。
[0020]优选 r3 选自 C的、C2F5、C3F7、CF2CF2CI、CFClC的，特别优选是 C2F5。
[00別]最优选是Ri=甲基、R2 =肌、R3 = CsF日的结合。
[0022] 本发明的一个优选实施方案设及用于制备式(Ia)的化挫的方法， 其中Ri选自C广Cs烷基，并」S-2-戊締 与通式(b)的阱的反应。
化-NH-N出（b)
[0023] 单烷基阱和单芳基阱是市售可得的。
[0024] 本发明的一个特别优选的实施方案设及用于制备式（Ib)的化挫的方法，其由全 氣-2-甲基-2-戊締开始
[0025] 全氣-2-甲基-2-戊締是市售可得的（（化.Daikin)和P&M Invest(Russia))或可通 过六氣丙締的二聚反应制备，参见US 5,254,774;R.化szeldiner等人，Journal of the Chemical Society[Section]D：Chemical Communications!； 1970)，（21)，1444-1445。
[0026] 优选的式(C)的化合物是
[0027] 环化反应(步骤2)在选自W下的不同溶剂中进行 a) 烧控，如己烧，例如环己烧或甲基环己烧； b) 面代烧控，优选二氯甲烧、二氯乙烧； C)醇，优选甲醇、乙醇或异丙醇； d) 腊，优选乙腊或下腊； e) 酷胺，优选二甲基甲酯胺或二甲基乙酷胺； f) 酸，如乙酸、甲基叔下基酸、乙二醇二甲酸、二甘醇二甲酸； g) 苯、甲苯、二氯苯、氯苯。
[0028] 用于所述环化的特别优选的溶剂是二氯甲烧、二氯乙烧、乙腊和下腊，用于该反应 的最优选的溶剂是二氯甲烧、乙腊和下腊。根据本发明的另一个实施方案，所述环化在W下 溫度范围内进行:-5 °C至50°C、更优选(TC至30°C、最优选(TC至室溫。
[0029] 通常，反应时间并不是非常重要且可W取决于反应体积，其优选在3至20小时的范 围内，更优选在1至5小时的范围内。
[0030] 式（IV)的化合物与式（III)的化合物的比例可W在较大的范围内变化，优选每当 量式（IV)的化合物0.9至3.5当量、更优选1至2.5当量、甚至更优选1至1.5当量的（III)。 步骤3
[0031] 在步骤3中，式（I)的化合物、优选化合物（Ia)可通过将化合物（I)、优选化合物 (Ia)与CN-供体如碱性氯化物(例如，化CN、KCN、CsCN或CuCN)反应而分别转化为其式(6)或 (6a)的CN类似物 其中Ri是(C广C4)-烷基，优选化，巧W;的化甘倒巧巧Wa)的化合物：
[0032] 典型的溶剂是乙腊、DMF、DMA、N-甲基化咯烧酬(NMP)、环下讽、乙二醇二甲酸、二甘 醇二甲酸。优选的溶剂是乙腊、DMF或DMA。
[0033] 通常，该反应的溫度在30°C和120°C之间，优选在40°C和11 (TC之间，更优选60°C W 上，如在60 °C和120 °C之间或在60 °C和100 °C之间。
[0034] 通常，反应时间并不是非常重要且可W取决于反应体积。优选地，反应时间在2小 时和8小时之间，更优选地在4和8小时之间。 步骤4
[0035] 在步骤4中，根据本领域中已知的水解步骤，可将式(6)、优选式(6a)的化合物分别 转化为其式(7)、优选式(7a)的簇广'1' ' 'I^ 其中Ri是C1-C4-烷基，优选地 3化合物：
[0036] 氯基-CN)转化为簇基(-C00H)通常在酸性或碱性条件下进行。
[0037] 对于酸性水解，优选的是无机酸，例如，出S〇4、肥1、HS化Cl、HF、皿r、HI、曲P〇4,或有 机酸，例如，CF3C00H、对甲苯横酸、甲横酸、立氣甲横酸。通过加入催化剂可W加速反应，所 述催化剂如。6(：13、41(：13、8。3、56(：13、化出?〇4。该反应同样可^在没有加入酸的情况下仅在 水中进行。
[0038] 碱性水解在无机碱或有机碱的存在下得W实现，无机碱例如，碱金属氨氧化物，例 如，氨氧化裡、氨氧化钢或氨氧化钟;碱金属碳酸盐，例如，化2(X}3、K20)3;碱金属乙酸盐，例 如，化OAc、KOAc、LiOAc;碱金属醇盐，例如，化OMe、化OEt、化Ot-Bu、KOt-Bu;有机碱例如，S 烷基胺、烷基化晚、憐腊和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一締(DBU)。优选的是无机碱，例如 化0H、K0H、化2C〇3或K2CO3。为了分别生成式(7)或（7a)的质子化酸性形式，随后应进行W下 的酸化步骤。
[0039] 通常，在完成碱性水解W后，用于进行酸化的合适的无机酸是任何比式(7)或(7a) 的化合物各自的去质子化形式更强的酸。优选的是无机酸，例如，出S化、HCl、HF、皿r、HI、 曲PO4,或有机酸，例如，CF3COOH、对甲苯横酸、甲横酸、S氣甲横酸。用于该酸化的优选的酸 是肥1或出S化。
[0040] 所述反应步骤可W在本体（substance)中或在溶剂中进行。优选的是在溶剂中进 行该反应。合适的溶剂例如选自水;醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇或下醇;脂族和芳族控，例如 正己烧、苯或甲苯，其可被氣原子和氯原子取代，例如二氯甲烧、二氯乙烧、氯苯或二氯苯； 酸，例如乙酸、二苯酸、甲基叔下基酸、异丙基乙基酸、二嗯烧、二甘醇二甲酸、二甲基乙二 醇、乙二醇二甲酸(DME)或THF;腊，例如甲基腊、下基腊或苯基腊;酷胺，例如二甲基甲酯胺 (DMF)或N-甲基化咯烧酬；或者运些溶剂的混合物，特别优选的是水、乙腊、二氯甲烧和醇 (乙醇）。优选地，该反应在水中进行。本发明的方法步骤通常在标准压力下进行。但是，可选 地，其也可W在真空下或在高压下(例如在具有HCl水溶液的高压蓋中反应)进行。
[0041] 根据批量大小和溫度，反应时间可在1小时至数小时范围内选择，例如1小时至30 小时，优选3小时至20小时。
[0042] 优选的是通过W下的转化:碱性水解，随后酸化。
[0043] 本发明的方法步骤在W下的溫度范围内进行：优选20°C至150°C、更优选30°C至 110°(：、最优选30°(：至80°(：。
[0044] 根据批量大小和溫度，通常反应时间可在1小时至数小时范围内选择，例如1小时 至30小时，优选3小时至20小时。 式(II)的化合物
[0045] 本发明还设及制备式(II)、优选式(II'）、更优选式（IIa)的杀虫化合物的方法，其 W式(I)、更优选式Qb)的化合物的制备为基础，其特征在于所述方法包括如段落[0006]至 [0030]中所描述的步骤1和2。式(II)的化合物已知于WO 2010/051926。
其中 ri是C广〔4-烷基，优选甲基;且 Al 是C-r2;且 R2是氨、氣、氯、漠、CN、N02、任选面代的Ci-Cs-烷基、任选面代的C1-C4-烷氧基、任选面代 的C1-C4-烷基横酷基、任选面代的C1-C4-烷基亚横酷基或N-环丙基氨基幾基(-C( =0)-NH- 环丙基）；优选氨、氣、氯、漠、CN、N02、甲基、乙基、氣甲基、二氣甲基、立氣甲基、2,2,2-;氣 乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基、氣甲氧基、二氣甲氧基、氯二氣甲氧基、二 氯氣甲氧基、=氣甲氧基、氣乙氧基、2-氯-2,2-二氣乙氧基、五氣乙氧基、甲基横 酷基、甲基亚横酷基、S氣甲基横酷基、S氣甲基亚横酷基或N-环丙基氨基幾基，更优选氨、 氣、氯、漠、CN、N02、甲基、氣甲基、二氣甲基、立氣甲基、2,2,2-立氣乙基、甲氧基、乙氧基、或 五氣乙氧基，优选氨、氣、氯、漠，最优选氯;且 A2是C-R3或氮;且 R3是氨、甲基、氣或氯，优选氨;且 Q是氨、氛基、径基、甲酯基或W下基团中的一种:Ci-Cs-烷基、C3-C6-締基、C3-C6-烘基、 C3-C9-环烷基、C3-C9-杂环烷基、C广〔4-烷氧基、C4-C1日-烷基环烷基、C4-C1日-环烷基烷基、打- 〇6-径基烷基、Cs-芳基-C广C3-烷基、C日-Cs-杂芳基-C广C3-烷基、打-。-氨基烷基、氨基幾基- C1-C4-烷基或C1-C4-烷基-氨基-C1-C4-烷基，其任选地被一个、两个、S个、四个或五个、优选 被一个或两个、更优选被一个独立地选自W下的取代基取代:径基、硝基、氨基、面素、C1-C3- 烷氧基、氛基、径基幾基、Ci-C广烷氧基幾基、Ci-C广烷基氨基甲酯基、C4-C6-环烷基氨基甲酯 基，W及任选独立地被一个、两个或=个选自W下的取代基取代：面素、氯基、硝基、径基幾 基、Ci-C广烷基氨基甲酯基、C广C2-烷基、面代C广C2-烷基和C广C2-烷氧基取代的苯基；优选 地，Q是C3-C6-环烷基，或是被至少一种选自W下的取代基取代的C3-C6-环烷基:氯、氣、漠、 舰、氯基和径基，或是C6-芳基-C1-C3-烷基；更优选地是环丙基、1-氯基-环丙基或苄基（- C出-C姐5); 优选地，式(II)的化合物是式(II'）的化合物，
其中，Al和A2及Q如对式(II)的化合物所定义的。
[0046]在一个优选实施方案中，式(II)的化合物是由W下取代基所定义的化合物(IIa):
[0047]用于制备式（II)、优选式（in、更优选式(IIa)的化合物的新的、本发明的方法的 特征在于所述方法包括如段落[0006]至[0030]中所描述的步骤1和2。在一个优选实施方案 中，所述方法的特征在于其包括如段落[0006]至[0030]中所描述的步骤1和2。在另一优选 实施方案中，所述方法除包括如段落[0006]至[0030]中所描述的步骤1和2W外，还任选地 包括如段落[0031]至[0044]中所描述的步骤3和步骤4,并且任选地包括下述的后续步骤6。 任选地，步骤6中的化合物(8)可通过步骤5中所示的反应制备，所述步骤5将在下文描述：
其中，Ri和Al及AsW及Q具有对式（II)的化合物所描述的含义。LG是任何所需的离去基 团，例如面素或酸酢。
[004引通常，式（8)的胺衍生物不仅指胺而且还指其盐形式（8)H+w-，其中W-选自-、cr、 化-、J-、HSO4-、C出CO矿、BF4-、C出SO3-、甲苯横酸、C的CO0-或C的SO3-。
其中W-选自-、Cr、化-、J-、HS04-、C出CO矿、BF4-、C出S03-、甲苯横酸、C的CO矿或C的S03-。
[0049] 因此，一个优选实施方案设及步骤6的反应，其中式(8)的化合物W其盐形式(S)H+ W-存在，其中W-选自-、Cr、化-、J-、服〇4-、C出CO〇-、BF4-、C出S〇3-、甲苯横酸、C的CO矿或C的S〇3-。
[0050] 在一个更优选的实施方案中，式(8)的化合物是化合物(8a)和/或其盐(8a'）： 其中
W-(在化合物（8a '）的情况下）选自 F-、Cr、化-、J-、HS04-、OfeCOQ-、BF4-、CH3S〇3-、甲苯横 酸-、C的CO矿或C的s〇3-。 步骤6
[0051] 在步骤6中，本发明的类型（II)、优选（II'）、更优选（IIa)的化合物可通过将通用 结构(8)的胺(或其盐）与中间体(7'）反应而合成，所述中间体(7'）是式(7)、优选式(7a)的 簇酸衍生物的活化形式。所述反应可W在有溶剂或无溶剂的条件下进行。在该步骤中，也可 W使用合适的碱。
其中Ri是氨、任选面代的C1-C4-烷基或任选面代的环丙基，优选甲基。
[0052] 式7、优选式（7a)的簇酸衍生物的活化形式一一其在W上步骤6的反应方案中示 出，在-(X=O)LG基团中具有任何离去基团LG--包括:a)式(7)或(7a)各自的类似物，其中 COOH基团中的OH被合适的离去基团（例如面素)取代;b)式(7)或(7a)的化合物各自的酸酢； 或C)各自在偶联剂存在下的式(7)或(7a)的化合物，偶联剂的存在使式(7)或(7a)的化合物 活化，在本发明的意义上，所述偶联剂如二环己基碳二亚胺或1-径基苯并=挫。本领域技术 人员知晓用于制备簇酸酸酢的合适的离去基团或用于酸/胺反应和制备所述化合物的合适 的偶联剂。优选的离去基团是簇酸面化物，如簇酸氯化物或簇酸氣化物。
[0053] 环状簇酸面化物一一如特别是由通用结构（7'）表示的一一可简单地通过将化合 物(7)的杂环簇酸与面化试剂反应而制备，所述面化试剂如亚硫酷氯、亚硫酷漠、憐酷氯、乙 二酷氯、S氯化憐等化OUben-W巧1(1952)卷VIII，第463页起）。
[0054] 式(7)的胺衍生物及其盐是本领域中公知的、市售可得的或可W已知的方式制备 (参见，例如，WO 2010/051926)。
[0055] 然而，合成由式(II)、优选式an、更优选式(IIa)表示的甲酯胺还可W使用偶联 剂（如二环己基碳二亚胺）和添加剂（如1-径基苯并S挫）来进行(K6nig等人化em.Ber. (1970) ,788-798)。还可W使用偶联剂如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、l，r-幾 基-IH-咪挫W及类似的化合物。
[0056] 用于进行所述合成过程的偶联剂是所有适于制备醋键或酷胺键的那些（参见，例 如，Bodansky等人，Peptide Synthesis，第2版，Wi ley&Sons ,New York, 1976 ;GroSS， Meienhofer,The Peptide:Analysis，Synthesis,Biology(Academic Press,New York， 1979) O
[0057] 另外，混合酸酢也可W用于（II)、优选（ir)、更优选（IIa)的合成（参见，例如， Anderson等人，J.Am.Chem.Soc(1967) ,5012-5017)。在该方法中，可W使用各种氯甲酸醋， 例如，氯甲酸异下醋、氯甲酸异丙醋。类似地，二乙基乙酷氯、S甲基乙酷氯等也可W用于 此。
[0058] 通常，步骤6可W任选地/如果合适在合适的稀释剂/溶剂的存在下进行，W及任选 地/如果合适在合适的碱性反应助剂的存在下进行。
[0059] 本发明的方法可W在稀释剂/溶剂的存在下进行。用于该目的的有用的稀释剂包 括所有的惰性有机溶剂，优选脂族、脂环族或芳族控，如石油酸、己烧、庚烧、环己烧、甲基环 己烧、苯、甲苯、二甲苯或糞烧；面代控，如氯苯、二氯苯、二氯甲烧、=氯甲烧、四氯化碳、二 氯乙烧或=氯乙烧;酸，如乙酸、异丙酸、甲基叔下基酸、甲基叔戊基酸、二嗯烧、四氨巧喃、 1,2-乙二醇二甲酸、1,2-乙二醇二乙酸或苯甲酸；酬，如丙酬、下酬、甲基异下基酬或环己 酬;腊，如乙腊、丙腊、正下腊或异下腊或节腊;酷胺，如N，N-二甲基甲酯胺、N，N-二甲基乙酷 胺、N-甲基甲酯苯胺、N-甲基化咯烧酬或六甲基憐酷胺，更优选的是使用氯苯和甲苯。
[0060] 优选的稀释剂是脂族、脂环族或芳族控，如石油酸、己烧、庚烧、环己烧、甲基环己 烧、苯、甲苯、二甲苯或糞烧；W及面代控，如氯苯、二氯苯、二氯甲烧、=氯甲烧、四氯化碳、 二氯乙烧或=氯乙烧;例如甲苯或氯苯。
[0061] 可使用的溶剂是不会对反应产生不利影响的任何溶剂，例如，水。合适的是，芳族 控，如苯或甲苯；面代控，如二氯甲烧、立氯甲烧或四氯化碳;开链或环状酸，如乙酸、二嗯 烧、四氨巧喃或1,2-乙二醇二甲酸;醋，如乙酸乙醋和乙酸下醋；酬，如丙酬、甲基异下基酬 和环己酬;酷胺，如二甲基甲酯胺和二甲基乙酷胺;腊，如乙腊；W及其他惰性溶剂，如1,3- 二甲基-2-咪挫嘟酬;所述溶剂可W单独使用或者两种或多种组合使用。
[0062] 所用的碱(碱性反应助剂）可为酸受体，例如有机碱，如=乙胺、乙基二异丙基胺、 S正下基胺、化晚和4-二甲基氨基化晚;此外，可使用例如W下碱:碱金属氨氧化物，如氨氧 化钢和氨氧化钟;碳酸盐，如碳酸氨钢和碳酸钟;憐酸盐，如憐酸氨二钟和憐酸二钢;碱金属 氨化物，如氨化钢;碱金属醇盐，如甲醇钢和乙醇钢。运些碱可W WO.Ol至5.0摩尔当量的比 例使用，基于（8)和（7'）计。此外，氯化银（I)也可被用作碱和活化剂（参见，例如，Journal of Organic Qiemistry.1992,57,4394-4400;Jou;rnal of Medicina Qiemistry 1992,35， 3905-3918;Journal of Organic Qiemistry 2003,68,1843-1851)。
[0063] 然而，在本发明的一个优选实施方案中，步骤6在不存在酸受体的条件下进行并且 罔去基团是Cl或F，更优选Cl。
[0064] 在本发明的上下文中，"不存在酸受体"意指不存在除胺反应物(8) W外的酸受体， 换言之，"不存在额外的酸受体"，其中"额外的"意指除式(8)的胺衍生物(或其盐(8'）似外 的，所述式(8)的胺衍生物(或其盐(8'））是该反应的一部分。本发明意义上的"额外的酸受 体"可W是除本发明的胺化合物W外的碱，或者降低所形成的酸的强度的化合物，如盐，例 如氯化银(AgCN)，其能够将反应期间所形成的强酸(离去基团阴离子加氨离子)转化为不可 溶性盐和弱酸(例如，所形成的HCl(如果离去基是氯)与AgCN反应产生不可溶性AgQ和弱碱 HCN)〇
[0065] 令人惊奇地，式（II)的甲酯胺可在不存在酸受体的情况下高收率、高纯度和高选 择性地制备。本发明方法的另一个优点是后处理更简单，因为不需要酸受体。运产生较少的 废水或不产生废水、较简单的纯化过程而无需现有技术中通过在同一反应容器中加入脂族 醇的分离过程，且所述方法可在更高的浓度下进行。然后，所得的产物可获得令人惊讶的大 于90%或甚至接近100%的纯度，W及较少的试剂和工作量，然而现有技术中在存在酸受体 的条件通常导致纯度接近小于90%。本发明的方法在经济上更加可行。
[0066] 因此，一个优选的实施方案设及用于制备式(IIa)的化合物的反应
其中离去基团LG是指F、C1、化或I，优选F或Cl，并且 不存在除化合物(8a) W外的酸受体。
[0067] 合适的反应溫度为-20°C至最高达特定溶剂的沸点。通常，反应溫度为70°C至150 °C，优选为80 °C 至 140 °C，例如，100 °C 或者约 100 °C，如80 °C 至 130 °C 或80 °C 至 120 °C。
[0068] 根据体积、反应物、溶剂和反应溫度的选择，反应时间为1分钟至96小时。
[0069] 关于所述方法的步骤6，通常每摩尔化挫-甲酯胺衍生物(7'）使用0.8至1.5mol、优 选0.8至1.4mol、0.9至1.4mol等摩尔量或1至1.2mol的式(8)的胺衍生物或其盐，优选(8a) 或佩'）。
[0070] -个优选的实施方案设及化合物(8a)或其盐(8a'）分别与化合物(7'）的反应，其 中X是Cl，并且其中在X是Cl时化合物(8a)(或其盐(8a'））与(7'）的比例是1:1或1:1.3之间， 优选1:1至1:2之间，如1:1至1:1或者甚至是1:1。
[0071] 根据体积、反应物、溶剂和反应溫度的选择，反应时间可在一分钟和96小时之间变 化。通常，反应时间最高达15小时，但是在完全转化的情况下，反应也可W更早地被终止。优 选的是反应时间为5至10小时。
[0072] 步骤6的反应通常在标准压力下进行。然而，也可W在高压或减压下进行一一通常 在0.化ar和1化ar之间。优选在减压下进行，W便从反应体积中去除肥1。
[0073] 步骤6的反应通常可在空气下进行。然而，优选的是在保护气体下进行该过程，所 述保护气体如氣气或氮气。
[0074] 此外，技术人员应理解，还可将式(7'）的化合物与式(8*)的化合物进行反应，其中 在式(8*)的化合物中，式(8)化合物的-C(=0)-NH-Q部分被(X=O)-OH或(X=O)-PG部分取 代，其中PG代表簇基的任何保护基团（例如甲醋，即PG代表-O-甲基）。将与化合物(8*)反应 所得的化合物（II*)的簇基部分去保护和/或活化簇基部分并且/与胺偶联W得到式(II)的 化合物，运些对本领域技术人员而言是公知的。通用结构（II*)的化合物可通过将通用结构 (7)的胺与通用结构(8*)经活化的簇酸衍生物反应而合成。在运方面，与上述关于合成（II) 的相同的条件适用于溶剂、反应条件、反应时间和试剂的选择。 步骤5
[0075] 通用结构（8)的化合物可通过将通用结构（10)的胺与通用结构（9)经活化的簇酸 衍生物反应而合成。在运方面，与W上步骤6中所述的关于合成（II)、优选优选（II'）、更优 选(IIa)的相同的条件适用于溶剂、反应条件、反应时间和试剂的选择。 式(III)的化合物
[0076] 本发明还设及用于制备式(III)或（Iir)的杀虫化合物的方法，其W式(I)的化合 物的制备为基础，其特征在于所述方法包括如段落[0006]至[0030]中所描述的步骤1和2， 其中
ri是(Ci-C4)-烷基，优选甲基;且 Al 是C-r2; R2是氨、氣、氯、漠、CN、N02、任选面代的Ci-Cs-烷基、任选面代的C1-C4-烷氧基、任选面代 的C1-C4-烷基横酷基、任选面代的C1-C4-烷基亚横酷基或N-环丙基氨基幾基(-C( =0)-NH- 环丙基）；优选氨、氣、氯、漠、CN、N02、甲基、乙基、氣甲基、二氣甲基、立氣甲基、2,2,2-;氣 乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基、氣甲氧基、二氣甲氧基、氯二氣甲氧基、二 氯氣甲氧基、=氣甲氧基、氣乙氧基、2-氯-2,2-二氣乙氧基、五氣乙氧基、甲基横 酷基、甲基亚横酷基、S氣甲基横酷基、S氣甲基亚横酷基或N-环丙基氨基幾基，更优选氨、 氣、氯、漠、CN、N02、甲基、氣甲基、二氣甲基、立氣甲基，氣乙基、甲氧基、乙氧基或 五氣乙氧基，优选氨、氣、氯、漠，最优选氯;且 A2是C-R3或氮； R3是氨、甲基、氣或氯，优选氨;且 Q是氨、氛基、径基、甲酯基，或者W下基团中的一种:Ci-Cs-烷基、C3-C6-締基、C3-C6-烘 基、C3-C9-环烷基、C3-C9-杂环烷基、C广〔4-烷氧基、C4-C1日-烷基环烷基、C4-C1日-环烷基烷基、 打-〔6-径基烷基、Cs-芳基-C1-C3-烷基、C日-Cs-杂芳基-C1-C3-烷基、C1-C4-氨基烷基、氨基幾 基-C广C4-烷基或C广C4-烷基-氨基-C广C4-烷基，其任选地被一个、两个、S个、四个或五个、 优选被一个或两个、更优选被一个独立地选自W下的取代基取代:径基、硝基、氨基、面素、 Ci-Cs-烷氧基、氛基、径基幾基、C1-C4-烷氧基幾基、C1-C4-烷基氨基甲酯基、Ca-Cs-环烷基氨 基甲酯基，且任选独立地被选自一个、两个或=个选自W下的取代基取代：面素、氯基、硝 基、径基幾基、Ci-C广烷基氨基甲酯基、C1-C2-烷基、面代C1-C2-烷基和C1-C2-烷氧基取代的苯 基;优选地，Q是C3-C6-环烷基，或是被至少一种选自W下的取代基取代的C3-C6-环烷基:氯、 氣、漠、舰、氯基和径基，或是C6-芳基-C1-C3-烷基;更优选地是环丙基、1-氯基-环丙基或节 基（-C出-C姐5); T表示W下所列的5-元杂芳族化合物T1-T8中的一种，其中连接至至化挫头部基团的键 标记有星号*，
其中 R6彼此独立地表示面素、氯基、硝基、氨基或任选地被取代的Ci-Cs-烷基、Ci-Cs-烧氧 基、C广Cs-烷基幾基、Ci-Cs-烷基硫烷基、Ci-Cs-烷基亚横酷基、C广Cs-烷基横酷基;且 n表示数值0-2，优选表示O，条件是在巧、T6和T8中n是O或1且在T7中n是O; 优选地，式(III)的化合物是式(Iir)的化合物
其中，Al和A2及TW及Q具有上述对式(III)的化合物的含义。
[0077] 为清楚起见，如果n在本说明书所述的任何式中均是0(零），那么具有自由价的碳 环原子随后被氨取代。
[0078] 在一个优选的实施方案中，式（III)的化合物是由W下取代基所定义的化合物 (Ilia)：
[0079] 用于制备式（III)、优选式（in'）、更优选式（Ilia)的化合物的新的、本发明的方 法的特征在于，所述方法包括如段落[0006]至[0030]中所描述的步骤1和2。在另一优选的 实施方案中，除如段落[0006]至[0030]中所描述的步骤1和2W外，所述方法还包括后续步 骤7和步骤8。
[0080] 基团Ai、A2、R哺Q具有对化合物（III)所描述的含义。优选地，R堪甲基。&-E3、碳和 氮的5-元环表示在T下定义的5-元杂环。如果M表示棚酸、棚酸醋或S氣棚酸醋，那么U表示 漠、舰或=氣甲横酸醋。如果M表示漠、舰或=氣甲横酸醋，那么U表示棚酸、棚酸醋或=氣棚 酸醋。 步骤7
[0081] 通用结构（12)的化合物可通过由文献中已知的方法来制备，例如通过由合适的原 料式（I)、优选（la)、更优选(化)和（11)亲核取代芳族环上的F(W02007-107470;Sakya等人， Tetr址edron Letters 2003,44,7629-7632)。 步骤8
[0082] 式（III)或（Iir)的化合物、优选化合物（IIIa)可通过利用钮催化的反应参与物 (12)与（13)的反应来制备(参见，例如，WO 2005/040110或WO 2009/089508)。通用结构（13) 的化合物是市售可得的或者可通过本领域技术人员已知的方法来制备。
[0083] 此外，技术人员应当知道，可选地，可W将式（12)的化合物与式（13*)的化合物进 行反应，其中在式（13*)的化合物中，式（13)化合物的-(X=O)-NH-Q部分被(X=O)-OH部分 或(X=O)-PG部分取代，其中PG代表簇基的任何保护基团（例如烷基醋，如甲醋，即PG代表- 0-甲基）。将与化合物（13*)反应所得的化合物（III*)的簇基部分去保护和/或活化簇基部 分并且/与胺偶联W得到式(III)的化合物，运些对技术人员而言是已知的。
[0084] 总而言之，通用结构（III)的化合物可通过将通用结构（10)的胺与通用结构 (III*)经活化的簇酸衍生物反应而合成。在运方面，与W上步骤6中所述的关于合成（II)相 同的条件适用于溶剂、反应条件、反应时间和试剂的选择。 式(Iir)的化合物
[0085] 在另一个优选的实施方案中，本发明设及制备式（Iir )、优选式(Iir'）的化合物 其中优选地，] 的方法，其特征在于所述方法包括如段落[0006]至[0030]中所描述的步骤I和2,所述化合 物例如已知于WO 2012/107434:
优选地，式(I; 其中护、11、心、42和9如对式(111)的化合物所定义的，优选地，其中11是0。
[0086] 在一个优选的实施方案中，式（Iir'）的化合物是由W下取代基所定义的化合物 (IIIb):
[0087] 用于制备式（Iir)、优选式（Iir'）、更优选式（IIIb)的化合物的方法，其特征在 于所述方法包括如段落[0006]至[0030]中所描述的步骤1和2。在另一个优选的实施方案 中，除如段落[0006]至[0030]中所描述的步骤1和2W外，所述方法还包括任选的如段落 [0031]至[0044]中所描述的步骤3和步骤4、任选的如段落[0079]至[0084]中所描述的后续 步骤7和步骤8,或任选的后续步骤9和步骤10。步骤11和12是本领域中公知的（参见，例如， WO 2012/107434)。 步骤9
[0088] 在步骤9中，式(I)、优选式(Ia)的化合物可通过将化合物(I)、优选化合物(la)、更 优选化合物(Ib)与叠氮-供体如碱金属叠氮化物(例如NaN3)反应而分别转化为其式（14)或 (Ha)的叠氮类似物：
其中Ri是氨、任选面代的Ci-C4-烷基或任选面代的环丙基，优选甲基， 优选地，式（14)的化合物是化合物（14a)
[0089] 优选地，所述反应在极性非质子溶剂中进行，所述极性非质子溶剂如四氨巧喃 (THF)、乙酸乙醋化tOAc)、丙酬、二甲基甲酯胺(DMF)、乙腊或二甲基亚讽(DMSO)。一种优选 的溶剂是DMSO。
[0090] 通常，反应溫度为(TC至60°C、优选为1 (TC至30°C、更优选为20°C至30°C。
[0091 ] 反应时间可特别取决于反应体积并且通常为0.5小时至30小时。 步骤10
[0092] 在步骤10中，将式（14)、优选式（14a)的中间体分别与式（15)的中间体反应，W得 到式(Iir*)的中间体或优选得到式(Iir'*)的化合物，其中Ri是甲基：
其中r1、R6、Ai和A2如对化合物(III)所定义的，n是0或饼且PG是簇基的任何保护基团， 例如Ci-Cs-烷基(例如甲基）。优选地，式（Iir*)的化合物中的Ri是甲基试（Iir'*)的化合 物）。更优选，式(Iir*)中的R堪甲基，且(III"*)中的n是0。
[0093] 式(15)的化合物是市售可得的或者可根据本领域中已知的方法制备。
[0094] 通常，用于步骤10的反应的溶剂是极性质子溶剂，如水、甲酸、正下醇、异丙醇、硝 基甲烧、乙醇、甲醇、乙酸或其组合物。优选地，所述溶剂是正下醇、异丙醇、乙醇、水或其组 合物。
[0095] 所述反应在铜或铜催化剂(例如，硫酸铜或舰化铜（I))的存在下、任选地在碱(如 N-乙基二异丙基胺）的存在下进行。然而，其他有机碱也适合。在化（II)催化剂的情况下，可 使用还原剂，如抗坏血酸钢。在Cu(O)催化剂(例如，胺盐)的情况下，可使用氧化剂(参见，例 如，Angewan化e化emie，International Edition(2009) ,48(27) ,4900-4908及其引用的文 献；Lutz.，Angew. Chem. Int. Ed. 2008,47,2182-2184 及其引用的文献；W 及Bock等人， 化r.J.Org.Chem. (2006) ,51-68及其引用的文献）。
[0096] 由式（IIr*)的化合物开始，可根据本领域中已知的方法（参见，例如WO 2012/ 107434)容易地制备式（iii)、（iir)、（iir'）、（iir''）、anb)、（iir" K(IV)或（IV'）的化 合物。 步骤11
[0097] 式（iir")的化合物可通过式（Iir*)的化合物经水解的反应来制备，其中O-PG为 Ci-Cs-烷氧基。例如，在其中-O-PG是甲氧基或乙氧基的情况下，在不存在或存在溶剂(例如， 四氨巧喃或甲醇)下，可用水和碱(例如，氨氧化钟或氨氧化裡)进行水解。在其中R是例如叔 下氧基的情况下，水解在酸（例如，=氣乙酸或盐酸）的存在下进行。该反应在-120°C至130 °C、优选-100°C至100°C的溫度下进行。
其中1?1、护、11、41和42如对化合物（1門)所定义的，优选地，护是甲基且11是0。
[0098] 通用结构（III)的化合物可通过将通用结构（10)的胺与通用结构（iir")经活化 的簇酸衍生物反应来合成。在运方面，与W上步骤6中所述的关于合成（II)的相同的条件适 用于溶剂、反应条件、反应时间和试剂的选择。 式(IV)的化合物
[0099] 本发明的一个方面设及用于制备式（IV)的、优选式(IV'）的化合物的方法，其特征 在于该方法包括如段落[0006 ]至[0030 ]中所描述的步骤1和2:
其中 R堪C广私-烷基，优选甲基;且 Al 是 C-R2;且 R2是氨、氣、氯、漠、CN、N02、任选面代的Ci-Cs-烷基、任选面代的C1-C4-烷氧基、任选面代 的C广C4-烷基横酷基、任选面代的C广C4-烷基亚横酷基或N-环丙基氨基幾基(-(X=O)-NH- 环丙基）；优选氨、氣、氯、漠、CN、N02、甲基、乙基、氣甲基、二氣甲基、；氣甲基、2,2,2-;氣 乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、I-甲基乙氧基、氣甲氧基、二氣甲氧基、氯二氣甲氧基、二 氯氣甲氧基、=氣甲氧基、氣乙氧基、2-氯-2,2-二氣乙氧基、五氣乙氧基、甲基横 酷基、甲基亚横酷基、S氣甲基横酷基、S氣甲基亚横酷基或N-环丙基氨基幾基，更优选氨、 氣、氯、漠、CN、N02、甲基、氣甲基、二氣甲基、立氣甲基、氣乙基、甲氧基、乙氧基或 五氣乙氧基，优选氨、氣、氯、漠，最优选氯;且 A2是C-R3或氮;且 R3是氨、甲基、氣或氯，优选氨;且 T表示W下所列的5-元杂芳族化合物T1-T9中的一种，其中连接至化挫头部基团的键标 记有星号*，
R6彼此独立地表示面素、氯基、硝基、氨基或任选取代的Ci-Cs-烷基、Ci-Cs-烷氧基、Ci- Cs-烷基幾基、Ci-仿-烷基硫烷基、C广仿-烷基亚横酷基、Ci-Cs-烷基横酷基;且 n表示数值0-2，优选表示O，条件是在巧、T6和T8中n是O或1且在T7中n是O。 Q是氨、氯基、径基、甲酯基或者W下基团中的一种：Ci-C广烷基、C3-Q5-締基、C3-C6-烘 基、C3-C9-环烷基、C3-C9-杂环烷基、扣-C4-烷氧基、C4-C化-烷基环烷基、C4-C1日-环烷基烷基、 C广Cs-^基烷基、Cs-芳基-C广C3-烷基、C日-Cs-杂芳基-C广C3-烷基、C广C4-氨基烷基、氨基幾 基-C广C4-烷基或C广C4-烷基-氨基-C广C4-烷基，其任选地被一个、两个、S个、四个或五个、 优选被一个或两个、更优选被一个独立地选自W下的取代基取代:径基、硝基、氨基、面素、 &-〔3-烷氧基、氯基、径基幾基、打-〔4-烷氧基幾基、(：1-。-烷基氨基甲酯基八4-〔6-环烷基氨 基甲酯基，且任选独立地被一个、两个或=个选自W下的取代基取代：面素、氯基、硝基、径 基幾基、Ci-C广烷基氨基甲酯基、Ci-C广烷基、面代Cl-仿-烷基和Cl-仿-烷氧基取代的苯基;优 选地，Q是C3-C6-环烷基，或是被至少一种选自W下的取代基取代的C3-C6-环烷基：氯、氣、 漠、舰、氯基和径基，或是Cs-芳基-C1-C3-烷基;更优选地是环丙基、1 -氯基-环丙基或苄基(- C出-C姐5); 优选地，式(IV)的化合物是式(IV '）的化合物：
其中T、Al、A2和Q如对式(IV)的化合物所定义的，优选地，其中T选自T3、T8或T9。
[0100] -个优选的实施方案设及用于制备化合物（IV)的方法，其中Ri-一在本说明书所 公开的其中存在Ri的所有式中一一表示甲基。
[0101] 另一个优选的实施方案设及用于制备化合物（IV)的方法，其中n-一在本说明书 所公开的其中存在n的所有式中一一表示0。
[0102] 另一个优选的实施方案设及用于制备化合物（IV)的方法，其中Al-一在本说明书 所公开的其中存在Al的所有式中一-表示C-R2,其中R嗦示氨、氣、氯或漠，最优选其中R嗦 /J'' O
[0103] 另一个优选的实施方案设及用于制备化合物（IV)的方法，其中A2-一在本说明书 所公开的其中存在A2的所有式中一一表示C-R3，其中R3表示氨。
[0104] 另一个优选的实施方案设及用于制备化合物（IV)的方法，其中T一一在本说明书 所公开的其中存在T的式(IV)和所有其他式中一一表示T3、T8或T9。
[0105] 另一个优选的实施方案设及用于制备化合物IV的方法，其中Q-一在本说明书所 公开的其中存在Q的所有式中一一表示任选地被氯基取代的C3-C6-环烷基或Cs-芳基-C1-C3- 烷基，甚至更优选地Q表示任选地被氯基取代的C3-环烷基或苄基，甚至更优选地，Q表示被 氯基取代的环丙基(例如，1-氯基-环丙基)或苄基。
[0106] 另一个优选的实施方案设及用于制备化合物（IV)的方法，其中Ri-一在本说明书 所公开的其中存在Ri的所有式中一一表示甲基，且n-一在本说明书所公开的其中存在n的 所有式中一一表示0,且Al-一在本说明书所公开的其中存在Al的所有式中一一表示C-Cl， 且A2-一在本说明书所公开的其中存在A2的所有式中一一表示C-H，并且其中T一一在本说 明书所公开的其中存在T的式（IV)和所有其他式中一一表示T3、T8或T9,且Q-一在本说明 书所公开的其中存在Q的所有式中一一表示任选地被氯基取代的C3-C6-环烷基或Cs-芳基- 烷基。
[0107] 另一个优选的实施方案设及用于制备化合物IV的方法，其中Ri-一在本说明书所 公开的其中存在Ri的所有式中一一表示甲基，且T一一在本说明书所公开的其中存在T的所 有式中一一表示T3、T8或T9,且n-一在本说明书所公开的其中存在n的所有式中一一表示 0,且Al-一在本说明书所公开的其中存在Al的所有式中一一表示C-C1，且A2-一在本说明 书所公开的其中存在A2的所有式中一一表示C-H，且Q-一在本说明书所公开的其中存在Q 的所有式中一-表示任选地被氯基取代的环丙基(例如1-氯基-环丙基)或苄基。
[0108] 本发明还设及用于制备式(6)、优选式(6a)的化合物的方法，其包括如段落[0006] 至[0030]中所描述的步骤1和2,任选地包括如段落[0031]至[0044]中所描述的步骤3和步 骤4。
[0109] 本发明还设及用于制备式(6)、优选式(6a)的化合物的方法，其包括如段落[0006] 至[0030]中所描述的步骤1和2,任选地包括如段落[0031]至[0044]中所描述的步骤3和步 骤4,或者包括如段落[0006]至[0030]中所描述的步骤1和2W及如段落[0031]至[0034]中 所描述的步骤3。
[0110] 本发明还设及用于制备式(7)、优选式(7a)的化合物的方法，其包括如段落[0006] 至[0030]中所描述的步骤1和2。
[0111] 本发明还设及用于制备式(7)、优选式(7a)的化合物的方法，其包括如段落[0006] 至[0030]中所描述的步骤1和2;或者设及用于制备式（I)、优选式(7a)的化合物的方法，其 包括如段落[0006]至[0030]中所描述的步骤1和2W及如[0031]至[0044]中所描述的步骤3 和步骤4。
[0112] -方面，本发明还设及式（I)的化合物用于制备式（II)、优选式（IIa)的化合物的 用途，所述式（I)的化合物通过至少包括如段落[0006]至[0030]中所描述的步骤1和2的方 法制备。
[0113] 此外，本发明还设及式（I)的化合物用于制备式（III)、优选式（in'）、更优选式 (IIIa)的化合物的用途，所述式（I)的化合物通过至少包括如段落[0006]至[0030]中所描 述的步骤1和2的方法制备。
[0114] 此外，本发明还设及式(I)的化合物用于制备式（Iir)、优选式(Iir'）、更优选式 (IHb)的化合物的用途，所述式（I)的化合物通过至少包括如段落[0006]至[0030]中所描 述的步骤1和2的方法制备。
[0115] 此外，本发明还设及式（I)的化合物用于制备式（IV)、优选式（IV'）的化合物的用 途，所述式（I)的化合物是通过至少包括如段落[0006]至[0030]中所描述的步骤1和2的方 法制备。

【发明内容】

[0116] 本发明的一个方面设及用于合成通式（I)的5-氣-IH-化挫的方法
其中将通式(a)的締控
在第一步骤中 a) 与水和碱反应，并且在第二步骤中 b) 与式(b)的阱反应 Ri-NH-N 出（b)， 其中 Ri选自Ci-Cs烷基、C日-Cio芳基，优选Ci-Cs烷基，更优选甲基； R2是具有至少一个氣原子的=面代甲基部分;且 R3选自C广C日面代烷基。
[0117] -个优选的实施方案设及段落[00116]的方法，其中 R堪甲基 尺2是(：的 R3 是 C2F5。
[0118] 一个优选的实施方案设及段落[00116]至[00117]的方法，其中所述碱是=乙胺。
[0119] 另一方面设及用于合成通式（I)的5-氣-IH-化挫的方法，其包括段落[00116]至
[00120] 中任一段所述的步骤， 其中将式山)的化合物
与式(b)的阱反应 Ri-NH-N 出（b)， 其中 Ri选自CrCs烷基、C日-Cio芳基； R2是具有至少一个氣原子的=面代甲基部分;且 R3选自C广Cs面代烷基， 并且其中Kat是除质子外的任何有机或无机阳离子。
[0120] -个优选的实施方案设及段落[00119]的方法，其中 R2是S氣甲基， R3是五氣甲基， 并且其中Kat是化N烷基3) +。
[0121] 另一方面设及用于制备式(IV)的化合物的方法
其中 R堪。烷基;且 Al 是C-r2;且 R2是氨、氣、氯、漠、CN、N02、任选面代的Ci-Cs-烷基、任选面代的C1-C4-烷氧基、任选面代 的C1-C4-烷基横酷基、任选面代的C1-C4-烷基亚横酷基或N-环丙基氨基幾基(-C( =0)-NH- 环丙基）；优选氨、氣、氯、漠、CN、N02、甲基、乙基、氣甲基、二氣甲基、立氣甲基、2,2,2-;氣 乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基、氣甲氧基、二氣甲氧基、氯二氣甲氧基、二 氯氣甲氧基、=氣甲氧基、氣乙氧基、2-氯-2,2-二氣乙氧基、五氣乙氧基、甲基横 酷基、甲基亚横酷基、S氣甲基横酷基、S氣甲基亚横酷基或N-环丙基氨基幾基，更优选氨、 氣、氯、漠、CN、N02、甲基、氣甲基、二氣甲基、立氣甲基，氣乙基、甲氧基、乙氧基或 五氣乙氧基，优选氨、氣、氯、漠，最优选氯;且 A2是C-R3或氮;且 R3是氨、甲基、氣或氯，优选氨;且 T表示W下所列的基团T1-T9中的一种，其中连接至化挫头部基团的键标记有星号*，
.并且
9 R6彼此独立地表不面素、氛基、硝基、氨基或任选取代的Ci-Cs-烷基、Ci-Cs-烷氧基、Ci- Cs-烷基幾基、Ci-仿-烷基硫烷基、C广仿-烷基亚横酷基、Ci-Cs-烷基横酷基;且 N表示数值0-2，优选表示O，条件是在巧、T6和T8中n是O或1且在T7中n是O;并且 Q是氨、氛基、径基、甲酯基或者W下基团种的一种:扣-Cs-烷基、C3-C6-締基、C3-C6-烘 基、C3-C9-环烷基、C3-C9-杂环烷基、C广〔4-烷氧基、C4-C1日-烷基环烷基、C4-C1日-环烷基烷基、 打-〔6-径基烷基、Cs-芳基-C1-C3-烷基、C日-Cs-杂芳基-C1-C3-烷基、C1-C4-氨基烷基、氨基幾 基-C广C4-烷基或C广C4-烷基-氨基-C广C4-烷基，其任选地被一个、两个、S个、四个或五个、 优选被一个或两个、更优选被一个独立地选自W下的取代基取代:径基、硝基、氨基、面素、 Ci-Cs-烷氧基、氛基、径基幾基、C1-C4-烷氧基幾基、C1-C4-烷基氨基甲酯基、Ca-Cs-环烷基氨 基甲酯基，且任选独立地被一个、两个或=个选自W下的取代基取代：面素、氯基、硝基、径 基幾基、Cl-仿-烷基氨基甲酯基、Cl-仿-烷基、面代Cl-仿-烷基和Cl-仿-烷氧基取代的苯基;优 选地，Q是C3-C6-环烷基，或是被至少一种选自W下的取代基取代的C3-C6-环烷基：氯、氣、 漠、舰、氯基和径基，或是Cs-芳基-C1-C3-烷基；更优选是环丙基、1-氯基-环丙基或苄基（- C出-C姐5)。
[0122] -个优选的实施方案设及段落[00121]的方法，其中式（IV)的化合物是式(II)、优 选式(II'）的化合物。
[0123] -个优选的实施方案设及根据段落[00121]或段落[00122]的方法，其中式（IV)的 化合物是化合物(Ila)。
[0124] -个优选的实施方案设及段落[00121]至[00123]中任一段的方法，其还包括W下 步骤： -将化合物(I)与氯基-供体反应，W制备式(6)的中间体
其中Ri是(C广C4)-烷基;并且 -在第一水解步骤中将化合物(6)与无机强碱反应，随后在第二水解步骤中加入无机 酸，W制备式(7)的中间体
其中 R堪(&-C4)-烷基;并且 -将式(8)的化合物或其盐(8'）与化合物(7)经活化的形式(7'）反应，W制备式（II)的 化合物，
其中Ri、Ai、A沸Q如权利要求5中所定义并且LG是任何离去基团。
[0125] -个优选的实施方案设及段落[00121]的方法，其中式（IV)的化合物是式(III)的 化合物
其中 民堪C1-C4-烷基；且 Al 是C-r2; R2是氨、氣、氯、漠、CN、N02、任选面代的Ci-Cs-烷基、任选面代的C1-C4-烷氧基、任选面代 的C1-C4-烷基横酷基、任选面代的C1-C4-烷基亚横酷基或N-环丙基氨基幾基(-C( =0)-NH- 环丙基）；优选氨、氣、氯、漠、CN、N02、甲基、乙基、氣甲基、二氣甲基、立氣甲基、2,2,2-;氣 乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基、氣甲氧基、二氣甲氧基、氯二氣甲氧基、二 氯氣甲氧基、=氣甲氧基、氣乙氧基、2-氯-2,2-二氣乙氧基、五氣乙氧基、甲基横 酷基、甲基亚横酷基、S氣甲基横酷基、S氣甲基亚横酷基或N-环丙基氨基幾基，更优选氨、 氣、氯、漠、CN、N02、甲基、氣甲基、二氣甲基、立氣甲基、氣乙基、甲氧基、乙氧基或 五氣乙氧基，优选氨、氣、氯、漠，最优选氯;且 A2是C-R3或氮； R3是氨、甲基、氣或氯，优选氨;且 Q是氨、氛基、径基、甲酯基或者W下基团中的一种:扣-Cs-烷基、C3-C6-締基、C3-C6-烘 基、C3-C9-环烷基、C3-C9-杂环烷基、C广〔4-烷氧基、C4-C1日-烷基环烷基、C4-C1日-环烷基烷基、 打-〔6-径基烷基、Cs-芳基-C1-C3-烷基、C日-Cs-杂芳基-C1-C3-烷基、C1-C4-氨基烷基、氨基幾 基-C广C4-烷基或C广C4-烷基-氨基-C广C4-烷基，其任选地被一个、两个、S个、四个或五个、 优选被一个或两个、更优选被一个独立地选自W下的取代基取代:径基、硝基、氨基、面素、 Ci-Cs-烷氧基、氛基、径基幾基、C1-C4-烷氧基幾基、C1-C4-烷基氨基甲酯基、Ca-Cs-环烷基氨 基甲酯基，且任选独立地被一个、两个或=个选自W下的取代基取代：面素、氯基、硝基、径 基幾基、Cl-仿-烷基氨基甲酯基、Cl-仿-烷基、面代Cl-仿-烷基和Cl-仿-烷氧基取代的苯基;优 选地，Q是C3-C6-环烷基，或是被至少一种选自W下的取代基取代的C3-C6-环烷基：氯、氣、 漠、舰、氯基和径基，或是Cs-芳基-C1-C3-烷基；更优选是环丙基、1-氯基-环丙基或苄基（- C出-C姐5); T表示W下所列的5-元杂芳族化合物T1-T8中的一种，其中连接至化挫头部基团的键标 记有星号*， 具甲
R6彼此独立地表不面素、氛基、硝基、氨基或任选取代的Ci-Cs-烷基、Ci-Cs-烷氧基、Ci- Cs-烷基幾基、Ci-仿-烷基硫烷基、C广仿-烷基亚横酷基、Ci-Cs-烷基横酷基;且 n表示数值0-2，优选表示O，条件是在巧、T6和T8中n是O或1且在T7中n是O。
[0126] -个优选的实施方案设及段落[00125]的方法，其中式(III)的化合物是式(Iir) 的化合物，更优选是化合物(IIIa)或化合物(IIIb)。
[0127] -个优选的实施方案设及段落[00125]或[00126]中任一段的方法，其还包括W下 步骤 -通过位于式（I)的化合物的环位置上的氣的亲核取代，将式（I)的化合物与式（11)的 中间体反应(在本说明书中被称为步骤9)，W制备式(12)的中间体，
其中 Ri是任选面代的(C1-C4)-烷基或任选面代的环丙基;且 U表示漠、舰、=氣甲横酸醋、棚酸、棚酸醋或=氣棚酸醋;并且 E1-E3、碳和氮的5-元环表示选自W下的5-元杂环：
其中 R6彼此独立地表不面素、氛基、硝基、氨基或任选取代的Ci-Cs-烷基、Ci-Cs-烷氧基、Ci- Cs-烷基幾基、Ci-仿-烷基硫烷基、C广仿-烷基亚横酷基、Ci-Cs-烷基横酷基，且 n表示数值0-2，优选表示0，条件是在巧、T6和T8中n是0或1且在T7中n是0; 并且 -将式（12)的化合物与式（13)的化合物反应(在本说明书中被称为步骤10)，W制备式 (III)的化合物，
其中Ri、Al、A2和Q如对式(I II)的化合物所定义的;且 U表示漠、舰、=氣甲横酸醋、棚酸、棚酸醋或=氣棚酸醋;且 E1-E3、碳和氮的5-元环表示选自W下的5-元杂环：
其中 R6彼此独立地表不面素、氛基、硝基、氨基或任选取代的Ci-Cs-烷基、Ci-Cs-烷氧基、Ci- Cs-烷基幾基、Ci-仿-烷基硫烷基、C广仿-烷基亚横酷基、Ci-Cs-烷基横酷基，且 n表示数值0-2，优选表示O，条件是在巧、T6和T8中n是O或1且在T7中n是O;且 M表示漠、舰或=氣甲横酸醋，当U表示棚酸、棚酸醋或=氣棚酸醋时;或 M表示棚酸、棚酸醋或=氣棚酸醋，当U表示漠、舰或=氣甲横酸醋时。
[0128] -个优选的实施方案设及段落[00121]的方法，其中式(IV)的化合物是式(Iir )、 优选式(Iir'）的化合物。
[0129] -个优选的实施方案设及段落[0012引的方法， a) 还包括如权利要求11中所述的步骤;或 b) 还包括W下步骤 -将式(I)的化合物与叠氮-供体反应，W制备中间体(14)
其中Ri如对式(III)的化合物所定义的;并且 -将中间体（14)与式（15)的中间体反应，W得到中间体(Iir*)(在本说明书中被称为 步骤12)
其中r1、R6、Ai和A2如对化合物(III)所定义的，n是O或1且PG是簇基的任何保护基团，如 C广Cs-烷基（例如，甲基）。
[0130] -个优选的实施方案设及段落[00116]至[00129]中任一段的方法，其中Ri是甲 基。
[0131] 通过W下非限定性实施例对本发明进行说明。 实施例1N-甲基-3-五氣乙基-4-S氣甲基-5-氣-IH-化挫
[0132] 在配备有冷凝器、溫度计和滴液漏斗的S颈烧瓶中加入130ml二氯甲烧和全氣-2- 甲基-2-戊締（19.6g，0.065mo 1)，然后加入1.2g水。将混合物冷却至(TC，并在(TC至5°C的溫 度下加入化3N( 16.4g，0.16mol)。将混合物在该溫度下揽拌15-30min，并在(TC下向该混合 物中缓慢地加入40%的甲基阱水溶液(Sg)。将该反应混合物在5°C下揽拌1小时，最后在20 °C下揽拌8小时。用水(3 X 50ml)洗涂混合物，将有机层经NasS化干燥并在大气压条件下蒸馈 出溶剂。通过真空蒸馈对粗产物进行纯化。N-甲基-3-五氣乙基-4-S氣甲基-5-氣-IH-化挫 的收率为14.8g(80%)，在17mbar下的沸点为62-65°C。 "F NMRS:53,7(3F)，83,9(3F)，112，l(2F)，125，l(lF)ppm。 实施例2N-甲基-3-五氣乙基-4-S氣甲基-5-氣-IH-化挫
[0133] 在配备有冷凝器、溫度计和滴液漏斗的S颈烧瓶中加入100mL二氯甲烧和(全氣- 2-甲基-2-戊締-)3-S乙基锭-締醇化物（25.9g，0.065mol)，然后在(TC下向该混合物中缓 慢地加入40%的N-甲基阱水溶液(Sg)。将反应混合物在5°C下揽拌1小时，最后在20°C下揽 拌2小时。用水(3 X50ml)洗涂混合物，将有机层经化2S化干燥并在大气压条件下蒸馈出溶 剂。通过真空蒸馈对粗产物进行纯化。N-甲基-3-五氣乙基-4-S氣甲基-5-氣-IH-化挫的收 率为 15.8g(85%)，在 17mbar 下的沸点为62-65°C。 "F NMRS:53,7(3F)，83,9(3F)，112，l(2F)，125，l(lF)ppm。 实施例3(步骤3) 5-氯基-1-甲基-3-五氣乙基-4-S氣甲基-IH-化挫（中间体(6a))的制备
[0134] 将28.6g(0.1mol)5-氣-I-甲基-3-五氣乙基-4-S氣甲基化挫（化合物（Ia))和 9.7g(0.15mol)氯化钟悬浮在150ml乙腊中，然后在保护气体气氛下回流加热5小时。冷却 后，滤掉沉淀物化CN，KF)，并在300mbar真空条件下除去溶剂，W得到栋色油（27.8g，95%)， 其被用于进一步的步骤而不需经任何纯化。
[0。引 Ih-NMR(400MHz，Cb-乙腊）:S = 4.11 (S，3H，C出)卵m。
[0136] "F-NMR(400MHz，CDCl3):S = -56.7(3F)，-111.4(3F)，-111.6(2F)ppm。
[0137] GC-MS:保留时间 2.67min;质量(m/z):224(M) +。 实施例4 (步骤4) 1-甲基-3-五氣乙基-4-S氣甲基-IH-化挫-5-簇酸（中间体(7a))的制备
[0138] 将29.3g(0.1M)5-氯基-1-甲基-3-五氣乙基-4-S氣甲基化挫（化合物（6a))和 1 IOg 10 %的化OH在100°C的油浴中加热6小时，直至形成澄清溶液。冷却至5 °C后，通过加入 37 %的HCl将反应混合物缓慢酸化至抑1，W得到白色晶体，将该白色晶体滤出，用40ml冷 水洗涂并干燥，得到2?白色固体状的1-甲基-3-五氣乙基-4- =氣甲基化挫-5-簇酸(7a)， 其烙点为120-122°C。
[0。9 ] Ih-NMR(400MHz，Cb-乙腊)S = 4.08 (S，3H，C出)卵m;
[0140] 册10153):1〇评=1.86;质量(111八）：313.0(]\?〇 +。 实施例5(步骤7) 4-漠-2'-甲基-5'-(五氣乙基)-4'-(S氣甲基)-2'H-l，3'-联化挫（中间体（12))的制 备
[0141] 将2.00g(6.99mmol)5-氣-1-甲基-3-(五氣乙基)-4-(S氣甲基)-lH-化挫（化合物 (Ia))、1.03g(6.99mmol)4-漠-IH-化挫（式（11)的化合物)和1.93g碳酸钟悬浮在50ml纯无 水四氨巧喃(tetrahy化Ofuran P.a)中。将反应混合物回流加热16小时。将经冷却的反应混 合物过滤并在减压条件下除去溶剂。通过硅胶柱色谱法将残余物进行纯化。
[0142] 运得到0.69g无色固体状的4-漠-2'-甲基-5'-(五氣乙基)-4'-(S氣甲基)-2'H- 1，3'-联化挫。
[0143] 1h-NMR(400MHz，d3-乙腊）：5 = 8.00(s，lH),7.91 (s，lH),3.71 (s，3H).
[0144] HPLC-MS。) ： Io评=4.14，质量(m/z) = 413 [M+H] +. 实施例6(步骤8) 2-氯-N-I-氯基-环丙基-5-[2'-甲基-5'-(五氣乙基)-4'-(S氣甲基)-2'护1，3'-联化 挫-4-基]苯甲酯胺(化合物(IIIa))的制备
[0145] 将 150mg(0.36mmol)4-漠-2'-甲基-5'-(五氣乙基)-4'-(立氣甲基)-2'H-l，3'-联 化挫、126mg(0.36mmol)2-氯-N-a-氯基环丙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-l，3,2-二氧杂棚戊 烧-2-基)苯甲酯胺、21mg(0.Olmmol)四苯基麟)钮和1.1ml IM碳酸氨钢水溶液与10.5ml 异丙醇混合并回流加热3小时。在减压条件下除去溶剂并将残余物溶解在乙酸乙醋中。将有 机相用水洗涂两次，经化2S化干燥并过滤。在减压条件下除去溶剂。通过硅胶柱色谱法将残 余物进行纯化，产生98mg无色固体状的2-氯-N-(l-氯基环丙基)-5-[2'-甲基-5'-(五氣乙 基)-4'-(S氣甲基)-2'H-l，3'-联化挫-4-基]苯甲酯胺。
[0146] 1护醒1?(4001化，(13-乙腊）：5 = 1护醒1?(4001化，(13-乙腊）：5 = 8.27(3，1扣，8.25(3， lH)，7.75(d，lH)，7.70(dd，lH)，7.62(s，lH)，7.51(d，lH)，3.75(s，3H)，1.56-1.60(m，2H), 1.33-1.36(m，2H)。
[0147] HPLC-MS。) ： Io评=3.72，质量(m/z) = 553.1 [M+H] +。 实施例7(步骤9) 5-叠氮-1-甲基-3-五氣乙基-4-;氣甲基-IH-化挫（中间体（14) ,Ri=甲基）的制备 [014引将5-氣-1-甲基-3-五氣乙基-4-S氣甲基-IH-化挫（根据步骤1-4制备;7mmol)加 入到二甲基亚讽（IOml)的混合物中。然后将叠氮化钢(0.5g;7.7mmol)加入到该混合物中， 将其保存在室溫下。在RT条件下将混合物揽拌过夜。反应完成后，加入水（IOOmL)与乙酸 (IOOmL)的混合物。进行相分离，并将水相用乙酸萃取两次。该化合物无需额外的纯化即可 使用。 实施例8(步骤10) 2-氯-5-[ 1-(2-甲基-5-五氣乙基-4-S氣甲基-2H-化挫-3-基1，2，3]S挫-4- 基]-苯甲酸甲醋(参见中间体(iir*))的制备
[0149] 将2-氯-5-乙烘基-苯甲酸甲醋（1.13g，5. Smmol)和5-叠氮-1-甲基-3-五氣乙基- 4-S氣甲基-IH-化挫（1. SOg，5. Smmol)悬浮在水与t-BuOH(30ml)的混合物中。向该混合物 中加入抗坏血酸钢（0.600ml IM的水溶液，新鲜制备），随后再加入五水合硫酸铜（11) (0.015g)。将得到的非均相混合物剧烈揽拌96小时。用水稀释反应混合物，并用乙酸乙醋萃 取产物。将有机相用浓盐水洗涂，经硫酸儀干燥并蒸发。通过硅胶柱色谱法(C-HEX/化OAc = 3:1)将残余物进行纯化，得到所需的产物2-氯-5-[1-(2-甲基-5-五氣乙基-4-^氣甲基- 2H-化挫-3-基)-lH-[l，2,3]S挫-4-基]-苯甲酸甲醋川欠率53%)。
[0150] iH-NMR(400MHz，CDCl3):S = 8.47(s，lH)，8.12(Is，lH)，8.0(d，lH)，7.62(d，lH), 3.98(s,3H),3.87(s,3H)ppm。
[0151] LC-MS RT 2.12,504(M+H+)，545(M+Ol3CN+H+)。 实施例9(步骤11) 2-氯-5-[ 1-(2-甲基-5-五氣乙基-4-S氣甲基-2H-化挫-3-基I，2，3]S挫-4- 基]-苯甲酸(参见式(iir")的化合物)的制备
[0152]将 2-氯 _5-[ 1_( 2-甲基-5-五氣乙基-4-二氣甲基-2H-II 比挫-3-基）-lH_[ 1,2,3]二 挫-4-基]-苯甲酸甲醋（1.53g，3. Ommol)悬浮在水与四氨巧喃（1: 3，50mL)的混合物中并加 入氨氧化裡(0.22肖，9.1111111〇1)。在60°(：下将所得的混合物剧烈揽拌5小时。将该反应混合物 用水稀释并用盐酸(2N)酸化。将水相用AcCEt萃取两次，经MgS〇4干燥并在真空下浓缩，W得 到所需的广物2-氯-5-[ 1-(2-甲基-5-五氣乙基-4-二氣甲基-2H-II比挫-3-基1,2,3] =挫-4-基]-苯甲酸。该化合物无需额外的纯化即可使用。
[015；3] iH-NMR(400MHz，CDCl3):S = 8.52(s，lH)，8.18(Is，lH)，8.09(d，lH)，7.66(d，lH)， 3.88(s,3H)ppm。
[0154] LC-MS RT 2.08,488(M+H+)。 实施例10(步骤6) N-[4-氯-3-(苄基氨基甲酯基)苯基]-I-甲基-3-(五氣乙基)-4-(二氣甲基)-1护[1比挫- 5-甲酯胺(化合物(IIa))的制备
[0155] 将560mg( 1.79mmol) I-甲基-3-五氣乙基-4-S氣甲基化挫-5-簇酸悬浮在IOml二 氯甲烧中。将该悬浮液冷却至(TC,随后与0.02ml N，N-二甲基甲酯胺和18如1(2. ISmmol; 1.2当量）乙二酷氯混合。将反应混合物首先在(TC下揽拌0.5小时，然后在室溫下揽拌3小 时。在减压下于旋转蒸发器上除去溶剂。得到的1-甲基-3-(五氣乙基)-4-(S氣甲基)-lH- 化挫-5-碳酷氯被用于后续的合成步骤而无需进一步处理。
[0156] 将 88.7mg (0.34mmo 1) 5-氨基-N-苄基-2-氯苯甲酯胺、2.77mg (0.02mmo 1 )N，N-二甲 基化晚-4-胺（DMPA)溶解在2.5ml乙酸乙醋中。将该溶液用冰浴冷却至0 °C并与119iiI (0.68mmol)N-乙基二异丙胺混合。将75.0111邑(0.22111111〇1)1-甲基-3-(五氣乙基）-4-(^氣甲 基)-lH-化挫-5-碳酷氯悬浮在2.5ml乙酸乙醋中，然后加入到该经冷却的反应溶液中。将反 应混合物在50°C下加热4小时，然后在室溫下揽拌16小时。用10.0 ml乙酸乙醋稀释反应溶 液。将有机相用IM盐酸洗涂3次，用IM氨氧化钢溶液洗涂2次，并用饱和氯化钢溶液洗涂1次。 将该有机相经硫酸钢干燥并过滤，并且在减压下于旋转蒸发器上除去溶剂。运得到HOmg (0.17mmol)白色固体状的N-[4-氯-3-(苄基氨基甲酯基)苯基]-1-甲基-3-(五氣乙基)-4- (S氣甲基)-IH-化挫-5-甲酯胺(97 % )。
[0157] lH-NMR(400MHz，d3-乙腊）：5 = 9.29(bs，lH)，7.78(d，lH)，7.67(dd，lH)，7.48(d， 1H)，7.21-7.52(m,6H)，4.54(d，2H)，3.97(s，3H)ppm。
[015引 HPLC-MS。) ： Io评=3.90质量(m/z) = 555.1 [M+H] +。 I所述质量是具有最高强度的[M+扣+离子的同位素谱图的峰。 注意关于IogP值和质量检测的确定：所得到的IogP值是根据趾C Directive 79/ 831Annex V.A8通过反相柱（Cl則册LC(高效液相色谱）来确定。Agilent IlOOLC系统；50* 4.6Zorbax Eclipse Plus C18，1.8 微米;洗脱液 A:乙腊(0.1% 甲酸）；洗脱液 B:水(0.09% 甲酸）；线性梯度:在4.25min内，10%乙腊至95%乙腊，然后另外1.25min 95%乙腊;烘箱溫 度55°[;流速:2.01111/111；[]1。质量检测通过4旨;[16]1(1150系统进行。
【主权项】
1. 用于合成通式(I)的5-氟-IH-吡唑的方法 其中将通式(a)的烯烃在第一步骤中 c) 与水和碱反应，并在第二步骤中 d) 与式(b)的肼反应 R1-NH-NH2 (b)， 其中， R1选自C1-C6烷基、C5-C10芳基，优选C 1-C6烷基，更优选甲基； R2是具有至少一个氟原子的三卤代甲基部分;且 R3选自C1-C適代烷基。2. 根据权利要求1的方法，其中 R1是甲基 R2 是 CF3 R3 是 C2F5o3. 根据权利要求1或2的方法，其中所述碱是三乙胺。4. 用于合成通式(I)的5-氟-IH-吡唑的方法，其中将式(c)的化合物 与式(b)的肼反应R1-NH-NH2 (b)， 其中 R1选自C1-C6烷基、C5-C1Q芳基； R2是具有至少一个氟原子的三卤代甲基部分;且 R3选自C1-C適代烷基， 并且其中Kat是除质子外的任何有机或无机阳离子。5. 根据权利要求4的方法，其中 R2是二氣甲基， R3是五氟甲基， 并且其中Kat是(HN烷基3) +。6. 用于制备式（IV)的化合物的方法，其包括根据权利要求1至权利要求5中任一项的步 骤， 其中R1是CrCr烷基;且 Ai 是 C-R2;且 R2是氛、氣、氣、漠、CN、N〇2、任选卤代的Ci-C6_烷基、任选卤代的Ci -C4_烷氧基、任选卤代 的&<4_烷基磺酰基、任选卤代的C1-C4-烷基亚磺酰基或N-环丙基氨基羰基(-(X=O)-NH-环丙基）；优选氢、氟、氯、溴、CN、N0 2、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2_三氟 乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、氯二氟甲氧基、二 氯氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-氯-2，2-二氟乙氧基、五氟乙氧基、甲基磺 酰基、甲基亚磺酰基、三氟甲基磺酰基、三氟甲基亚磺酰基或N-环丙基氨基羰基，更优选氢、 氟、氯、溴、CN、N0 2、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2_三氟乙基、甲氧基、乙氧基或 五氟乙氧基，优选氢、氟、氯、溴，最优选氯;且 A2是C-R3或氣;且 R3是氢、甲基、氟或氯，优选氢;且 T表示以下所列的基团T1-T9中的一种，其中连接至吡唑头部基团的键标记有星号*，*-C(=0)-NH- T9;并且 R6彼此独立地表示卤素、氰基、硝基、氨基或任选取代的C1-C6-烷基、C 1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、C1-C 6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C 6-烷基磺酰基;且 η表示数值0-2，优选表示O，条件是在T5、T6和T8中η是O或1且在T7中η是O;并且 Q是氢、氰基、羟基、甲酰基，或者以下基团中的一种:C1-C6-烷基、C3-C 6-烯基、C3-C6-炔 基、C3_Cg_环烷基、C3_Cg_杂环烷基、Ci -C4_烷氧基、C4_Ci5_烷基环烷基、C4_Ci5 _环烷基烷基、 Cl_C6-羟基烷基、C6-芳基-C1-C3-烷基、C5-C6-杂芳基-C1-C3-烷基、C1-C4-氛基烷基、氛基幾 基 -Cl-C4_烷基或Cl-C4_烷基 -氣基-Cl-C4_烷基，其任选地被个、两个、二个、四个或五个、 优选被一个或两个、更优选被一个独立地选自以下的取代基取代:羟基、硝基、氨基、卤素、 C1-C3-烷氧基、氛基、羟基幾基、C1-C4-烧氧幾基、C1-C4-烷基氛基甲醜基、C4-C6-环烷基氛基 甲酰基，且任选独立地被一个、两个或三个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、羟基 幾基、C1-C2-烷基氛基甲醜基、C1-C2-烷基、卤代C1-C2-烷基和C1-C2-烷氧基取代的苯基;优选 地，Q是C 3-C6-环烷基，或是被至少一种选自以下的取代基取代的C3-C6-环烷基:氯、氟、溴、 碘、氰基和羟基，或是C 6-芳基-C1-C3-烷基；更优选地是环丙基、1-氰基-环丙基或苄基（-CH 2-C6H5)〇7. 根据权利要求6的方法，其中式(IV)的化合物是式(II)、优选式(ΙΓ)的化合物。8. 根据权利要求6或权利要求7的方法，其中式(IV)的化合物是化合物(IIa)。9. 根据权利要求6至8中任一项的方法，其还包括以下步骤： -将化合物(I)与氰基-供体反应，以制备式(6)的中间体其中R1是(C1-C4)-烷基;并且 -在第一水解步骤中将化合物（6)与无机强碱反应，随后在第二水解步骤中加入无机 酸，以制备式(7)的中间体其中 R1是(C1-C4)-烷基;并且 -将式(8)的化合物或其盐(8'）与化合物(7)经活化的形式(7'）反应，以制备式（II)的 化合物，其中R1、A1、AdPQ如权利要求5中所定义并且LG是任何离去基团。10.根据权利要求6的方法，其中式(IV)的化合物是式(III)的化合物其中 R1是CrCr烷基;且 Ai 是C-R2; R2是氛、氣、氣、漠、CN、N〇2、任选卤代的Ci-C6_烷基、任选卤代的Ci -C4_烷氧基、任选卤代 的&<4_烷基磺酰基、任选卤代的C1-C4-烷基亚磺酰基或N-环丙基氨基羰基(-(X=O)-NH-环丙基）；优选氢、氟、氯、溴、CN、N0 2、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2_三氟 乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、氯二氟甲氧基、二 氯氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-氯-2，2-二氟乙氧基、五氟乙氧基、甲基磺 酰基、甲基亚磺酰基、三氟甲基磺酰基、三氟甲基亚磺酰基或N-环丙基氨基羰基，更优选氢、 氟、氯、溴、CN、N0 2、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2_三氟乙基、甲氧基、乙氧基或 五氟乙氧基，优选氢、氟、氯、溴，最优选氯;且 A2是C-R3或氣； R3是氢、甲基、氟或氯，优选氢;且 Q是氢、氰基、羟基、甲酰基，或者以下基团中的一种:C1-C6-烷基、C3-C 6-烯基、C3-C6-炔 基、C3_Cg_环烷基、C3_Cg_杂环烷基、Ci -C4_烷氧基、C4_Ci5_烷基环烷基、C4_Ci5 _环烷基烷基、 Cl_C6-羟基烷基、C6-芳基-C1-C3-烷基、C5-C6-杂芳基-C1-C3-烷基、C1-C4-氛基烷基、氛基幾 基 -Cl-C4_烷基或Cl-C4_烷基 -氣基-Cl-C4_烷基，其任选地被个、两个、二个、四个或五个、 优选被一个或两个、更优选被一个独立地选自以下的取代基取代:羟基、硝基、氨基、卤素、 C1-C3-烷氧基、氛基、羟基幾基、C1-C4-烧氧幾基、C1-C4-烷基氛基甲醜基、C4-C6-环烷基氛基 甲酰基，且任选独立地被一个、两个或三个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、羟基 幾基、C1-C2-烷基氛基甲醜基、C1-C2-烷基、卤代C1-C2-烷基和C1-C2-烷氧基取代的苯基;优选 地，Q是C 3-C6-环烷基，或是被至少一种选自以下的取代基取代的C3-C6-环烷基:氯、氟、溴、 碘、氰基和羟基，或是C 6-芳基-C1-C3-烷基；更优选地是环丙基、1-氰基-环丙基或苄基（-CH 2-C6H5); T表示以下所列的5-元杂芳族化合物T1-T8中的一种，其中连接至吡唑头部基团的键标 记有星号*，其中 R6彼此独立地表示卤素、氰基、硝基、氨基或任选取代的C1-C6-烷基、C 1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、C1-C 6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C 6-烷基磺酰基;且 η表示数值0-2，优选表示O，条件是在T5、T6和T8中η是O或1且在T7中11是0。11. 根据权利要求1 〇的方法，其中式（III)的化合物是式（IIΓ )的化合物、更优选是化 合物（IIIa)或化合物（Illb)。12. 根据权利要求10或11中任一项的方法，其还包括以下步骤： -通过位于式（I)的化合物的环位置上的氟的亲核取代，将式（I)的化合物与式（11)的 中间体反应(在本说明书中被称为步骤9 )，以制备式(12)的中间体， 其中R1是任选??代的(C1-C4)-烷基或任选??代的环丙基;且 U表示溴、碘、三氟甲磺酸酯、硼酸、硼酸酯或三氟硼酸酯;并且 E1-E3、碳和氮的5-元环表示选自以下的5-元杂环：其中 R6彼此独立地表示卤素、氰基、硝基、氨基或任选取代的C1-C6-烷基、C 1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、C1-C 6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C 6-烷基磺酰基，且 η表示数值0-2，优选表示O，条件是在Τ5、Τ6和Τ8中η是O或1且在Τ7中η是O; 并且 -将式（12)的化合物与式（13)的化合物进行反应(在本说明书中称为步骤10)，以制备 式(III)的化合物，其中R1、A1、A2、和Q如对式(I II)的化合物所定义的;且 U表示溴、碘、三氟甲磺酸酯、硼酸、硼酸酯或三氟硼酸酯;且 E1-E3、碳和氮的5-元环表示选自以下的5-元杂环： 其中R6彼此独立地表示卤素、氰基、硝基、氨基或任选取代的C1-C6-烷基、C 1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、C1-C 6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C 6-烷基磺酰基，且 η表示数值0-2，优选表示O，条件是在T5、T6和T8中η是O或1且在T7中η是O;且 M表示溴、碘或三氟甲磺酸酯，当U表示硼酸、硼酸酯或三氟硼酸酯时;或 M表示硼酸、硼酸酯或三氟硼酸酯，当U表示溴、碘或三氟甲磺酸酯时。13. 根据权利要求6的方法，其中式（IV)的化合物是式（III"）、优选式（III"'）的化合 物。14. 根据权利要求13的方法 c) 还包括如权利要求11中所述的步骤;或 d) 还包括以下步骤 -将式(I)的化合物与叠氮-供体反应，以制备中间体(14)其中R1如对式(I II)的化合物所定义的;并且 -将中间体（14)与式（15)的中间体反应，以得到中间体（ΙΙΓ*)(在本说明书中被称为 步骤12)其中R1、R6、A1、和A2如对化合物(I II)所定义的，η是O或I 且PG是羧基的任何保护基团，如C1-C6-烷基(例如，甲基）。15.根据前述权利要求中任一项的方法，其中R1是甲基。
【文档编号】C07D231/16GK105934429SQ201480074160
【公开日】2016年9月7日
【申请日】2014年11月25日
【发明人】S·帕斯诺克, N·路伊, C·冯克, A·尼夫, V·M·季莫申科, E·I·卡敏斯卡亚, Y·G·舍尔莫洛维奇
【申请人】拜耳作物科学股份公司