一种药物中间体2-芳酰基吲哚衍生物的合成方法
【专利摘要】本发明涉及一种可用作药物中间体的下式(III)所示2?芳酰基吲哚衍生物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、碱和助剂的存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物发生反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，其中，R1、R2各自独立地选自H、C1-C6烷基、硝基或卤素。所述方法采用简单的反应原料，并通过催化剂、碱、助剂和有机溶剂的综合复配和协同，从而可以高产率得到目的产物，具有工艺便捷、收率理想、成本降低的优势，表现出了广阔的市场前景。
【专利说明】
一种药物中间体2-芳酰基吲哚衍生物的合成方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种吲哚类化合物的合成方法，更特别地涉及一种药物中间体2-芳酰 基吲哚衍生物的合成方法，属于有机化合成领域。
【背景技术】
[0002] 2-芳酰基吲哚类化合物是普遍存在于天然产物和药物化合物中的结构单元，其通 常表现出多样的生物活性。例如，可设计构筑受体酪氨酸激酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑 制剂等。
[0003] 尽管具有如此重要的广泛生物学价值，但有关2-芳酰基吲哚类化合物的合成工艺 却并不多见。因此，开发2-芳酰基吲哚类化合物的高效合成方法是科研工作者所面临的关 键问题之一。
[0004] 近些年来，现有技术中陆续出现了一些有关2-芳酰基吲哚化合物的合成方法，例 如：
[0005] B.V.Subba Reddy等（"Cu(0Tf)2_Catalyzed Synthesis of 2，3_Di substituted Indoles and 2，4，5_Trisubstituted Pyrroles froma-Diazoket ones'，，Organic Letters ,2013，15,464-467)报道了一种Cu(0Tf )2催化的取代吲哚类化合物的制备方法，其 反应式如下：
[0007] Martin Arthui s等（"Pal ladium-Catalyzed Domino C，N-Coupl ing/C arbonylation/Suzuki Coupling Reaction:An Efficient Synthesis of 2-Aroyl-/ Heteroaroylindoles"，0rganic Letters,2009,11,4608-4611)报道了一种钯催化的2-芳 酰基吲哚的制备方法，其反应式如下：
[0009] 如上所述，现有技术中公开了合成2-芳酰基吲哚衍生物的多种方法。然而，现有这 些方法往往诸多问题，例如原料来源不够广泛、生产成本较高、物料利用率偏低、产物产率 较低等。
[0010] 为了克服上述缺陷，本发明提供了一种2-芳酰基吲哚衍生物的合成方法，该种方 法采用新型反应原料作为反应物，以及在独特催化体系的存在下，促进物料快速反应，从而 高收率地获得2-芳酰基吲哚衍生物，具有工艺便捷、收率理想、成本降低的优势，表现出广 阔的市场前景。
【发明内容】
[0011] 为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了 足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
[0012] 具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种可用作药物中间体的下式（III)所 示2-芳酰基吲哚衍生物的合成方法，所述方法包括:在有机溶剂中，于催化剂、碱和助剂的 存在下，下式（I)化合物和下式（II)化合物发生反应，反应结束后经后处理，从而得到所述 式(III)化合物，
[0014] 其中，Ri、R2各自独立地选自H、&-C6烷基、硝基或卤素。
[0015] 在本发明的所述合成方法中，所述Q-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链 或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔 丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
[0016] 在本发明的所述合成方法中，所述卤素为氟、氯、溴或碘原子。
[0017] 在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为摩尔比1:3-4的茂铁化合物与无机锡 化合物的混合物。
[0018] 其中，所述茂铁化合物为1，Γ-双(二异丙基膦)二茂铁、1，Γ-双(二苯基膦)二茂 铁、1-二苯基膦基-Γ-(二叔丁基膦基)二茂铁或乙酰基二茂铁中的任意一种，最优选为1-二苯基膦基-Γ-(二叔丁基膦基)二茂铁。
[0019] 其中，所述无机锡化合物为氯化锡、溴化锡或碘化锡中的任意一种，最优选为碘化 锡。
[0020] 在本发明的所述合成方法中，所述碱为二异丙基氨基锂(LDA)、Na0H、K0H、l，4_: 氮杂二环[2.2.2]辛烷(0六80))、二甲氨基吡啶(01^)或1，5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯 (TBD)中的任意一种，最优选为1，5,7_三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)。
[0021]在本发明的所述合成方法中，所述助剂为三氟甲磺酸铈(Ce(0Tf)3)。
[0022]在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为质量比1:4的1-氰丙基-3-甲基咪唑 四氟硼酸盐与乙二醇的混合物，该混合可通过将1质量份的1-氰丙基-3-甲基咪唑四氟硼酸 盐加入到4质量份的乙二醇中，然后充分搅拌、混合均匀即得。
[0023]其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况 进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详 细描述。
[0024]在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与式（II)化合物的摩尔比为1:1 -2，非限定性地例如可为1:1、1:1.5或1: 2。
[0025]在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0. Οδ-Ο. 15,非限定性地例如可为1:0.05、 1:0.1或 1:0.15。
[0026]在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与碱的摩尔比为1:1.5-2.5,非限 定性地例如可为1:1.5、1:2或1:2.5。
[0027]在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与助剂的摩尔比为1:0.1 -0.16，非 限定性地例如可为1:0.1、1:0.12、1:0.14或1:0.16。
[0028]在本发明的所述合成方法中，反应温度为80-100°C，非限定性地例如可为80°C、90 。(:或 100。。。
[0029] 在本发明的所述合成方法中，反应时间并无特别的限定，例如可通过液相色谱或 TLC检测原料的残留量多少而确定合适的反应时间，例如反应时间可为8-12小时，非限定性 地例如可为8小时、10小时或12小时。
[0030] 在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理可具体如下:反应结束后，向反 应体系中加入去离子水充分振荡、洗涤，然后用氯仿萃取2-3次，合并有机相，并用饱和食盐 水再次洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过300-400目的硅胶柱色谱分离，以体积比 1:2的丙酮和石油醚的混合物进行洗脱，从而得到所述式(III)化合物。
[0031] 综上所述，本发明提供了可用作药物中间体的2-芳酰基吲哚衍生物的合成方法， 所述方法采用简单的反应原料，并通过催化剂、碱、助剂和有机溶剂的综合复配和协同，从 而可以高产率得到目的产物，具有工艺便捷、收率理想、成本降低的优势，表现出了广阔的 市场前景。
【具体实施方式】
[0032] 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和 目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将 本发明的保护范围局限于此。
[0033] 实施例1
[0035]向适量有机溶剂(为质量比1:4的1-氰丙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐与乙二醇的混 合物）中，加入1 OOmmo 1上式（I)化合物、1 OOmmo 1上式（II)化合物、15mmo 1催化剂（为 3.75mmol 1-二苯基膦基-l'-(二叔丁基膦基）二茂铁与11.25mmol碘化锡的混合物）、 150mmol碱1，5,7_三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯（了80)和16111111〇1助剂三氟甲磺酸铈（〇6 (〇Tf) 3)，然后升温至80°C，并在该温度下搅拌反应12小时；
[0036]反应结束后，向反应体系中加入去离子水充分振荡、洗涤，然后用氯仿萃取2-3次， 合并有机相，并用饱和食盐水再次洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过300-400目的 硅胶柱色谱分离，以体积比1:2的丙酮和石油醚的混合物进行洗脱，从而得到上式（III)化 合物，产率为95.7%。
[0037] 4 匪R(CDC13,300MHz) :δ7· 15-7.20(m，2H) ,7.38(td，J = 8.4,1·2Ηζ，1Η)，7·49 (dd ,J = 8.4,0.9Hz,lH),7.55(t ,J = 7.5Hz,2H) ,7.63(tt ,J = 7.5,1.2Hz , 1H) ,7.72(dd ,J = 8.1,0.6Hz,lH),8.01(dd ,J = 8.4,1.2Hz,2H),9.33(s,lH)〇
[0038] 实施例2
[0040] 向适量有机溶剂(为质量比1:4的1-氰丙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐与乙二醇的混 合物）中，加入lOOmmo 1上式（I)化合物、200mmo 1上式（II)化合物、5mmo 1催化剂(为lmmo 1 1 -二苯基膦基-Γ-(二叔丁基膦基)二茂铁与4mmol碘化锡的混合物）、250mmol碱1，5,7-三氮 杂二环[4.4.0]癸-5-烯(了80)和10111111〇1助剂三氟甲磺酸铈(06((^) 3)，然后升温至100°(：， 并在该温度下搅拌反应8小时；
[0041] 反应结束后，向反应体系中加入去离子水充分振荡、洗涤，然后用氯仿萃取2-3次， 合并有机相，并用饱和食盐水再次洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过300-400目的 硅胶柱色谱分离，以体积比1:2的丙酮和石油醚的混合物进行洗脱，从而得到上式（III)化 合物，产率为95.4%。
[0042] 4 NMR(CDC13，300MHz): δ2 · 48 (s，3H)，7 · 15-7 · 20 (m，2H)，7 · 34-7 · 40 (m，3H)，7 · 48 (d ,J = 8.4Hz,lH),7.73(d ,J = 8.1Hz,lH),7.92(d ,J = 7.2Hz,2H),9.33(s,lH)〇
[0043] 实施例3
[0045] 向适量有机溶剂(为质量比1:4的1-氰丙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐与乙二醇的混 合物）中，加入lOOmmo 1上式(I)化合物、150mmo 1上式(II)化合物、lOmmo 1催化剂(为2.2mmo 1 1-二苯基膦基-Γ-(二叔丁基膦基)二茂铁与7.8mmol碘化锡的混合物）、200mmol碱1，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯〇80)和13111111〇1助剂三氟甲磺酸铈(06((^^) 3)，然后升温至90 °C，并在该温度下搅拌反应10小时；
[0046] 反应结束后，向反应体系中加入去离子水充分振荡、洗涤，然后用氯仿萃取2-3次， 合并有机相，并用饱和食盐水再次洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过300-400目的 硅胶柱色谱分离，以体积比1:2的丙酮和石油醚的混合物进行洗脱，从而得到上式（III)化 合物，产率为95.8%。
[0047] 4 匪R(CDC13，300MHz): δ7 · 14(d，J= 1 · 2Hz，1H)，7 · 22(td，J = 7 · 8，0 · 9Hz，1H)， 7.43(td，J = 7.5,0.9Hz，lH)，7.51(d，J = 8.1Hz，lH)，7.74(d，J = 8.1Hz，lH)，8.13(d，J = 8.7Hz,2H),8.34(d ,J = 8.7Hz,2H),9.30(s,lH)〇
[0048] 实施例4
[0050]向适量有机溶剂(为质量比1:4的1-氰丙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐与乙二醇的混 合物）中，加入lOOmmol上式(I)化合物、120mmol上式(II)化合物、12mmol催化剂(为2.5mmol 1-二苯基膦基-Γ-(二叔丁基膦基)二茂铁与9.5mmol碘化锡的混合物）、180mmol碱1，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯〇80)和15111111〇1助剂三氟甲磺酸铈(06((^^) 3)，然后升温至85 °C，并在该温度下搅拌反应11小时；
[0051]反应结束后，向反应体系中加入去离子水充分振荡、洗涤，然后用氯仿萃取2-3次， 合并有机相，并用饱和食盐水再次洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过300-400目的 硅胶柱色谱分离，以体积比1:2的丙酮和石油醚的混合物进行洗脱，从而得到上式（III)化 合物，产率为95.5%。
[0052] 咕 NMR(CDC13，300ΜΗζ):δ7.06((1,J= 1.2Hz，1H)，7.33((1,J = 8.7Hz，lH)，7.47(dd， J = 8.7,2.4Hz，lH)，7.68(d，J = 8.4Hz，2H)，7.81(s，lH)，7.86(d，J = 8.4Hz，2H)，9.27(s， lH)〇
[0053] 实施例5-32
[0054] 实施例5-8:除将催化剂中的1-二苯基膦基-Γ-(二叔丁基膦基)二茂铁替换为1， Γ-双(二异丙基膦)二茂铁外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4,顺次得到实施 例 5-8〇
[0055]实施例9-12:除将催化剂中的1-二苯基膦基-Γ-(二叔丁基膦基)二茂铁替换为1， Γ-双(二苯基膦)二茂铁外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4,顺次得到实施例 9-12〇
[0056] 实施例13-16:除将催化剂中的1-二苯基膦基-Γ -(二叔丁基膦基)二茂铁替换为 乙酰基二茂铁外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4,顺次得到实施例13-16。
[0057] 实施例17-20:除将催化剂中的碘化锡替换为氯化锡外，其它操作均不变，从而重 复实施了实施例1-4，顺次得到实施例17-20。
[0058] 实施例21-24:除将催化剂中的碘化锡替换为溴化锡外，其它操作均不变，从而重 复实施了实施例1-4,顺次得到实施例21-24。
[0059]实施例25-28:除将催化剂替换为用量为原来两种组分总用量之和的单一组分1-二苯基膦基-Γ-(二叔丁基膦基)二茂铁外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4， 顺次得到实施例25-28。
[0060] 实施例29-32:除将催化剂替换为用量为原来两种组分总用量之和的单一组分碘 化锡外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4,顺次得到实施例29-32。
[0061] 结果见下表1。
[0062] 表 1
[0064] 由此可见，在所有的茂铁化合物中，1-二苯基膦基-Γ-(二叔丁基膦基)二茂铁具 有最好的效果（即便是结构非常类似的1，Γ-双(二异丙基膦)二茂铁和1，Γ-双(二苯基膦） 二茂铁，产率也有明显降低）；而在所有的无机锡化合物中，碘化锡具有最好的效果。但本发 明优异效果的取得，依赖于同时使用1-二苯基膦基-Γ-(二叔丁基膦基）二茂铁和碘化锡 (见实施例1-4以及实施例25-32的数据对比），尤其是单独使用碘化锡时，产率急剧降低至 62.6-63.4% 〇
[0065] 实施例33-52
[0066]实施例33-36:除将碱TBD替换为二异丙基氨基锂(LDA)外，其它操作均不变，从而 重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例33-36。
[0067]实施例37-40:除将碱TBD替换为NaOH外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例 1-4,顺次得到实施例37-40。
[0068]实施例41-44:除将碱TBD替换为Κ0Η外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例 1 -4，顺次得到实施例41 -44。
[0069] 实施例45-48:除将碱TBD替换为1，4_二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABC0)外，其它操 作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例45-48。
[0070] 实施例49-52:除将碱TBD替换为二甲氨基吡啶(DMPA)外，其它操作均不变，从而重 复实施了实施例1-4，顺次得到实施例49-52。
[0071] 结果见下表2。
[0072] 表 2
[0074]由此可见，在所有的碱中，TBD具有最好的效果，而其它碱导致产率有一定程度，甚 至是显著的降低，尤其是DMPA和DABC0。
[0075]实施例53-56
[0076] 除将助剂三氟甲磺酸铈(Ce(0Tf )3)予以省略外，其它操作均不变，从而重复实施 了实施例1-4，顺次得到实施例53-56，结果见下表3。
[0077] 表 3
[0079]由此可见，相对于实施例1 _4有显著的降低。这证明三氟甲磺酸铈的存在，可以显 著改善反应进程，优化反应结果，从而显著地提高了产物产率。
[0080] 实施例57-60
[0081] 除将有机溶剂由1-氰丙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐与乙二醇的混合物替换为单一 溶剂乙二醇外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4,顺次得到实施例57-60,结果 见下表4。
[0082] 表 4
[0084]由此可见，相对于实施例1-4,实施例57-60的产率也有着显著的降低，这证明溶剂 的复合使用，可以改善反应效果，这是令人意想不到的。
[0085] 综上所述，本发明提供了一种可用作药物中间体的2-芳酰基吲哚衍生物的合成方 法，所述方法采用简单的反应原料，并通过催化剂、碱、助剂和有机溶剂的综合复配和协同， 从而可以高产率得到目的产物，具有工艺便捷、收率理想、成本降低的优势，表现出了广阔 的市场前景。
[0086] 应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范 围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各 种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保 护范围之内。
【主权项】
1. 一种下式（III)所示2-芳酰基吲哚衍生物的合成方法，所述方法包括:在有机溶剂 中，于催化剂、碱和助剂的存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物发生反应，反应结束后 经后处理，从而得到所述式（III)化合物，其中，Ri、R2各自独立地选自Η、&-C6烷基、硝基或卤素。2. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于:所述催化剂为摩尔比1:3-4的茂铁化合 物与无机锡化合物的混合物。3. 如权利要求2所述的合成方法，其特征在于:所述茂铁化合物为1，Γ -双（二异丙基 膦)二茂铁、1，1'_双(二苯基膦)二茂铁、1-二苯基膦基-Γ-(二叔丁基膦基)二茂铁或乙酰 基二茂铁中的任意一种，最优选为1-二苯基膦基-Γ-(二叔丁基膦基)二茂铁;所述无机锡 化合物为氯化锡、溴化锡或碘化锡中的任意一种，最优选为碘化锡。4. 如权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于：所述碱为二异丙基氨基锂 (0^)、恥0!1、1(0!1、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(0厶8(：0)、二甲氨基吡啶(010^)或1，5,7-三 氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)中的任意一种，最优选为1，5，7_三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯（TBD)。5. 如权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于:所述助剂为三氟甲磺酸铈(Ce (OTf)3)〇6. 如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于:所述有机溶剂为质量比1:4的 1-氰丙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐与乙二醇的混合物。7. 如权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物与式（II)化 合物的摩尔比为1:1-2。8. 如权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物与催化剂的 摩尔比为1:0.05-0.15。9. 如权利要求1-8任一项所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物与碱的摩尔 比为 1:1.5-2.5。10. 如权利要求1-9任一项所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物与助剂的摩 尔比为 1:0.1-0.16。
【文档编号】C07D209/12GK105949109SQ201610542862
【公开日】2016年9月21日
【申请日】2016年7月11日
【发明人】不公告发明人
【申请人】龚小倩