一种合成多取代2(1h)-喹啉酮类化合物的方法
【专利摘要】本发明涉及一种合成多取代2(1H)?喹啉酮类化合物的方法。该方法是在高压反应釜中，加入2?（芳基乙炔基）苯胺和二芳基碘鎓盐为原料，加入催化剂后，加入添加剂，以有机溶剂为溶剂，通入二氧化碳，在40～120℃下搅拌反应6～24小时，反应结束后冷却至室温，缓慢释放未反应的二氧化碳至常压，反应液经水洗、萃取、洗涤、干燥、减压浓缩后得粗产物，经柱层析提纯得到系列所述的多取代2(1H)?喹啉酮类化合物。本发明合成方法采用多组分一锅法，克服传统合成该类化合物步骤多、操作繁琐的缺点；且反应条件温和，操作安全简单。因此该合成方法有利于工业生产，在有机、医药及农药合成中具有良好的应用前景。
【专利说明】
一种合成多取代2(1 Η)-喹啉酮类化合物的方法
技术领域
[0001] 本发明涉及医药化工合成技术领域，具体涉及到一种合成多取代2(1Η)_喹啉酮类 化合物的方法。
【背景技术】
[0002] 2(1Η)_喹啉酮及其衍生物是一类重要的含氮杂环化合物，存在于很多天然植物 中，如吴茱萸属的生物碱中（McCormick，J.L. ;McKee，T.C. ;Cardellina，J.H.，II ;Boyd， M.R.J.Nat.Prod.1996,59，469;Yang，S.S. ;Cragg，G.M. ;Newman，D.J. ;Bader， <1.卩.<1.他1?^〇(1.2001，64,265)。不同取代的2(1!1)-喹啉酮类化合物具有不同的生物活性 以及广阔的生理、药理活性，因而在化工、医药和农药各方面具有广泛的应用。在医药领域， 2(1H)_喹啉酮类化合物具有抗肿瘤、抗精神失常、抗血小板聚集、正性肌力作用、抗溃疡等 作用（Mdller，D. ;Kling，R.C. ;Skultety，M. ;Leuner，K. ; G m e i n e， P.J.Med.Chem.2014,57,4861；Jayashree,B.S.；Thomas,S.；Nayak,Y.Med.Chem.Res.2010, 19,193； Raitio,K.H. ； Savinainen , J . R. ； Vcpsalaincn, J . ；Laitinen,J.T. ；Poso,A.； Jarvincn,T.；Nevalaine,T.J.Med.Chem.2006,49,2022；Rowley,M.；Kulagowski,J.J.； Watt,A.P.；Rathbone,D.；Stevenson,G.I.；Carling,R.ff.；Baker,R.；Marshall,G.R.； Kemp,J.A.；Foster,A.C.；Grimwood,S.；Hargreaves ,R.；Hurley ,C.；Saywel1,K.L.； Tricklebank，M.D. ;Leeson，P.D. J.Med.Chem. 1997,40，4053)，如新型的抗精神病药阿立哌 唑(Aripiprazole)，治疗间歇性跛行药物西洛他唑(Cilostazol)以及可用于治疗慢性充血 性衰竭药物维司力农(￥681^1'；!_11〇116)，都是2(1!1)-喹卩林酮类化合物(8以1111，0上.；661131'；!_(311， T.；Kahlenberg,V.；Tessadri,R.；ffieser,J.；Griesser,U.J.Cryst.Growth Des.2009,9, 1054；Roma ,G.；Braceio,M.D.；Grossi,G.；Piras,D.；Leoncini,G.；Bruzzese,D.； Signorello,M.G.；Fossa,P.；Mosti,L.J.Med.Chem.2007,50,2886；Gardner,L.；Popovie, M. ;Zahid，N. ;Uetrecht，J.P.Chem.Res .Toxicol .2005,18,1384)。在农药方面，2( 1H)_ 喹啉 酮类化合物被广泛用作除草剂、杀虫剂及除菌剂等。正是由于其重要性，其合成方法一直受 到人们的广泛关注。
[0003]传统合成2(1H)_喹啉酮类化合物的方法一般要经过几个合成步骤，过程复杂繁 琐，或者需要苛刻的反应条件(McQuaid，L.A. ;Lodge，E.C.R.S.D. ;Pralong，E. ;Calligaro， J.E.W.D.0.;0'Malley，P.J.J.Med.Chem.1992，35,3423;DeVita，R.J.;Hollings，D.D.; Goulet,M.T.；ffyvratt,M.J.；Fisher,M.H.；Lo,J.-L.；Yang,Y.-T.；Cheng,K.；Smith, R.G.Bioorg.Med.Chem.Lett.l999,9,2621)。为了克服这些缺点，最近化学家发展了一些过 渡金属催化的环化反应新方法，其中包括：（1)钯催化的邻碘苯胺、炔烃与一氧化碳的环化 反应(1^(11^1〇^，0.￥. ;1^加〇1^1?.(：.<1.0作.0^111.2004,69,6772);(2)钯催化的1吡啶基苯 胺、内块与Mo(C0)6的[3+2+1]环化反应（Chen，J. ;Natte，K. ;Spannenberg，A. ;Neumann，H.; Beller，M.;而，)(.呼.〇^11^1^.<1.2014,20，14189);(3)铱催化的1芳基氨基甲酰氯与内炔 的环化反应（Iwai，Τ· ;Fujihara，T. ;Terao，J. ;Tsuji，Y. J.Am. Soc ·Chem. 2010，132，9602); (4)铭催化的苯甲酰胺与内炔经的氧化环化反应(Ackermann，L · ; Lyg in，A · V · ; Hof man， N· Angew · Chem· Int · Ed · 2011，50，6379);以及（5)铑催化的苯胺、一氧化碳与内炔的三组分 氧化环化反应(Li，X. ;Li，X. ;Jiao，N.J.Am.Soc.Chem.2015，137,9246)〇
[0004] 虽然2-(1Η)_酮类化合物的合成方法研究已经取得很大的进展，但有些方法还存 在需要昂贵的金属催化剂，利用到一氧化碳等有毒的羰基源，需要高的反应温度等问题。因 此仍需要发展简便、高效、安全的2(1H)_喹啉酮类化合物的合成新方法。
【发明内容】
[0005] 本发明提供了一种合成多取代2(1H)_喹啉酮类化合物的方法，其原理是以二氧化 碳与2_(芳基乙炔基)苯胺先在银盐和碱的作用下，生成4-羟基-2(1H)_喹啉酮类化合物中 间体，再在碱的作用下二芳基碘鑰盐发生芳基化反应，一步合成多取代2(1H)_喹啉酮类化 合物。该方法以二氧化碳为羰基源，对环境友好，方法简单，操作安全，具有潜在的实用价 值。
[0006] 本发明的目的通过以下技术方案实现：
[0007] 一种合成多取代2(1H)_喹啉酮类化合物的方法，在高压反应釜中，加入2_(芳基乙 炔基)苯胺和二芳基碘鑰盐为原料，加入催化剂后，加入添加剂，以有机溶剂为溶剂，通入二 氧化碳，在40~120°C下搅拌反应6~24小时，反应结束后冷却至室温，缓慢释放未反应的二 氧化碳至常压，反应液经水洗、萃取、洗涤、干燥、减压浓缩后得粗产物，经柱层析提纯得到 系列所述的多取代2(1H)_喹啉酮类化合物；
[0008] 其反应如下式所示：
[0010] 其中，R1包括甲基、氟基、氯基、溴基或三氟甲基；
[0011] R2包括甲基、氟基、氯基、溴基、甲氧基、氰基、二甲基或三氟甲基；
[0012 ] R3和R4包括氟基、氯基、溴基、氰基、甲基、三氟甲基、叔丁基、硝基或三甲基。
[0013] 上述方法中，所述R1包括5-甲基、5-氟、5-氯、5-溴、5-三氟甲基、4-氟、4-氯、4-甲 基、4,6_二氣或4_漠；
[0014] 所述R2包括2_氣、2_氣、2_漠、2_甲基、3_氣、3_氣、3_漠、3_甲基、3_甲氧基、4_氣、 4_氯、4-溴、4-甲基、4-三氟甲基、4-氰基或2，4-二甲基；
[0015] 所述R3和R4包括2_氣、3_氣、2_氣、2_氣、4_氣、2_氛基、3_甲基、4_漠、4_二氣甲基、 4_叔丁基、4-硝基或2，4，6-三甲基；
[0016] 所述催化剂为银盐;所述添加剂为碱。
[0017] 上述方法中，高压反应釜采用间隙式高压反应釜或连续式高压反应釜;2_(芳基乙 炔基)苯胺与二芳基碘鑰盐的摩尔比为1: (1~1.5)。
[0018] 上述方法中，所述银盐为醋酸银、硝酸银、碳酸银、氯化银、氟化银或四氟硼酸银。
[0019] 上述方法中，加入催化剂的量与2-(芳基乙炔基)苯胺的摩尔比为(0.1~0.5): 1。
[0020] 上述方法中，所述添加剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇 锂、1，4_二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1，5,7_三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯或1，8_二氮杂二环 [5.4.0H^一碳-7-烯。
[0021] 上述方法中，加入碱的量与2_(芳基乙炔基)苯胺的摩尔比为(0.1~1):1。
[0022]上述方法中，溶剂为二甲基亚砜。
[0023] 上述方法中，二氧化碳的压力为0.5~6MPa。
[0024] 上述方法中，反应结束后采用柱层析将产物分离纯化;所述柱层析洗脱液为石油 醚和乙酸乙酯的混合溶剂;石油醚和乙酸乙酯之间的体积比为（1~5): 1。
[0025] 本发明相对于现有的技术具有以下优点及效果：
[0026] 本发明多取代2(1H)_喹啉酮类化合物的合成方法采用多组分一锅法，克服传统合 成该类化合物步骤多、操作繁琐的缺点；且反应条件温和，操作安全简单；由于采用了二氧 化碳作为羰基源，避免采用有毒有害的羰基源(如光气和一氧化碳），环境友好;底物适用性 广，功能团容忍度高。因此该合成方法有利于工业生产，在有机、医药及农药合成中具有良 好的应用前景。
【附图说明】
[0027]图1是实施例1-12所得产物氢谱图；
[0028]图2是实施例1-12所得产物碳谱图；
[0029] 图3是实施例13所得产物氢谱图；
[0030] 图4是实施例13所得产物碳谱图；
[0031 ]图5是实施例14所得产物氢谱图；
[0032]图6是实施例14所得产物碳谱图；
[0033]图7是实施例15所得产物氢谱图；
[0034]图8是实施例15所得产物碳谱图；
[0035]图9是实施例16所得产物氢谱图；
[0036] 图10是实施例16所得产物碳谱图；
[0037] 图11是实施例17所得产物氢谱图；
[0038]图12是实施例17所得产物碳谱图；
[0039] 图13是实施例18所得产物氢谱图；
[0040] 图14是实施例18所得产物碳谱图；
[0041] 图15是实施例19所得产物氢谱图；
[0042]图16是实施例19所得产物碳谱图；
[0043]图17是实施例20所得产物氢谱图；
[0044]图18是实施例20所得产物碳谱图；
[0045]图19是实施例21所得产物氢谱图；
[0046]图20是实施例21所得产物碳谱图。
【具体实施方式】
[0047] 下面结合具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，但本发明的实施方 式和适应的底物不限于此。
[0048] 实施例1
[0049] 在高压反应釜中加入0.20毫摩尔2-(苯基乙炔基)苯胺、0.240毫摩尔双(2,4,6_三 甲基苯基)碘鑰三氟甲磺酸盐、0.04毫摩尔醋酸银、0.02毫摩尔1，4-二叠氮双环[2.2.2]辛 烷(DABC0)，2毫升DMS0，充入IMPa的C0 2，在60°C搅拌反应8小时后，停止加热及搅拌，冷却至 室温，缓慢放空未反应的C02。反应液用10mL水洗，再用乙酸乙酯萃取三次(每次用10mL)，有 机相合并经无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，再经过柱层析分离纯化，得到目标产 物。所用的柱层析洗脱液为体积比为2:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率85%。
[0050] 实施例2
[00511在高压反应釜中加入0.20毫摩尔2-(苯基乙炔基）苯胺、0.30毫摩尔双(2，4,6_三 甲基苯基)碘鑰三氟甲磺酸盐、0.04毫摩尔醋酸银、0.02毫摩尔1，4-二叠氮双环[2.2.2]辛 烷(DABC0)，2毫升DMS0，充入IMPa的C0 2，在60°C搅拌反应8小时后，停止加热及搅拌，冷却至 室温，缓慢放空未反应的C02。反应液用10mL水洗，再用乙酸乙酯萃取三次(每次用10mL)，有 机相合并经无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，再经过柱层析分离纯化，得到目标产 物。所用的柱层析洗脱液为体积比为2:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率86%。
[0052] 实施例3
[0053] 在高压反应釜中加入0.20毫摩尔2-(苯基乙炔基)苯胺、0.240毫摩尔双(2,4,6_三 甲基苯基)碘鑰三氟甲磺酸盐、0.10毫摩尔醋酸银、0.02毫摩尔1，4_二叠氮双环[2.2.2]辛 烷(DABC0)，2毫升DMS0，充入IMPa的C0 2，在60°C搅拌反应8小时后，停止加热及搅拌，冷却至 室温，缓慢放空未反应的C02。反应液用10mL水洗，再用乙酸乙酯萃取三次(每次用10mL)，有 机相合并经无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，再经过柱层析分离纯化，得到目标产 物。所用的柱层析洗脱液为体积比为2:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率76%。
[0054] 实施例4
[0055] 在高压反应釜中加入0.20毫摩尔2-(苯基乙炔基)苯胺、0.240毫摩尔双(2,4,6_三 甲基苯基)碘鑰三氟甲磺酸盐、0.04毫摩尔醋酸银、0.10毫摩尔1，4_二叠氮双环[2.2.2]辛 烷(DABC0)，2毫升DMS0，充入IMPa的C0 2，在60°C搅拌反应8小时后，停止加热及搅拌，冷却至 室温，缓慢放空未反应的C02。反应液用10mL水洗，再用乙酸乙酯萃取三次(每次用10mL)，有 机相合并经无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，再经过柱层析分离纯化，得到目标产 物。所用的柱层析洗脱液为体积比为2:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率88%。
[0056] 实施例5
[0057]在高压反应釜中加入0.20毫摩尔2-(苯基乙炔基）苯胺、0.24毫摩尔双(2，4,6_三 甲基苯基)碘鑰三氟甲磺酸盐、0.04毫摩尔氟化银、0.02毫摩尔1，4-二叠氮双环[2.2.2]辛 烷(DABC0)，2毫升DMS0，充入IMPa的C0 2，在60°C搅拌反应8小时后，停止加热及搅拌，冷却至 室温，缓慢放空未反应的C02。反应液用10mL水洗，再用乙酸乙酯萃取三次(每次用10mL)，有 机相合并经无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，再经过柱层析分离纯化，得到目标产 物。所用的柱层析洗脱液为体积比为2:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率82%。
[0058] 实施例6
[0059]在高压反应釜中加入0.20毫摩尔2-(苯基乙炔基）苯胺、0.24毫摩尔双(2，4,6_三 甲基苯基）碘鑰三氟甲磺酸盐、0.04毫摩尔醋酸银、0.02毫摩尔碳酸钾，2毫升DMSO,充入 IMPa的C02，在60 °C搅拌反应8小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，缓慢放空未反应的C02。 反应液用10mL水洗，再用乙酸乙酯萃取三次(每次用10mL)，有机相合并经无水硫酸钠干燥 后，减压蒸馏除去溶剂，再经过柱层析分离纯化，得到目标产物。所用的柱层析洗脱液为体 积比为2:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率60%。
[0060] 实施例7
[00611在高压反应釜中加入0.20毫摩尔2-(苯基乙炔基）苯胺、0.24毫摩尔双(2，4,6_三 甲基苯基)碘鑰三氟甲磺酸盐、0.04毫摩尔醋酸银、0.02毫摩尔1，8-二氮杂二环[5.4.0]十 一碳-7-烯(DBU)，2毫升DMS0，充入IMPa的C0 2，在60°C搅拌反应8小时后，停止加热及搅拌， 冷却至室温，缓慢放空未反应的⑶2。反应液用10 m L水洗，再用乙酸乙酯萃取三次（每次用 10mL)，有机相合并经无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，再经过柱层析分离纯化，得到 目标产物。所用的柱层析洗脱液为体积比为2:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率79%。 [0062] 实施例8
[0063]在高压反应釜中加入0.20毫摩尔2-(苯基乙炔基）苯胺、0.24毫摩尔双(2，4,6_三 甲基苯基)碘鑰三氟甲磺酸盐、0.04毫摩尔醋酸银、0.02毫摩尔1，4-二叠氮双环[2.2.2]辛 烷(DAB⑶），2毫升DMS0，充入IMPa的⑶ 2，在60 °C搅拌反应24小时后，停止加热及搅拌，冷却 至室温，缓慢放空未反应的C02。反应液用1 OmL水洗，再用乙酸乙酯萃取三次(每次用1 OmL)， 有机相合并经无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，再经过柱层析分离纯化，得到目标产 物。所用的柱层析洗脱液为体积比为2:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率89%。
[0064] 实施例9
[0065]在高压反应釜中加入0.20毫摩尔2-(苯基乙炔基）苯胺、0.24毫摩尔双(2，4,6_三 甲基苯基)碘鑰三氟甲磺酸盐、0.04毫摩尔醋酸银、0.02毫摩尔1，4-二叠氮双环[2.2.2]辛 烷(DABC0)，2毫升DMS0，充入IMPa的C0 2，在60°C搅拌反应6小时后，停止加热及搅拌，冷却至 室温，缓慢放空未反应的C02。反应液用10mL水洗，再用乙酸乙酯萃取三次(每次用10mL)，有 机相合并经无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，再经过柱层析分离纯化，得到目标产 物。所用的柱层析洗脱液为体积比为2:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率51%。
[0066] 实施例10
[0067]在高压反应釜中加入0.20毫摩尔2-(苯基乙炔基）苯胺、0.24毫摩尔双(2，4,6_三 甲基苯基)碘鑰三氟甲磺酸盐、0.04毫摩尔醋酸银、0.02毫摩尔1，4-二叠氮双环[2.2.2]辛 烷(DAB⑶），2毫升DMS0，充入IMPa的⑶ 2，在120 °C搅拌反应8小时后，停止加热及搅拌，冷却 至室温，缓慢放空未反应的C02。反应液用1 OmL水洗，再用乙酸乙酯萃取三次(每次用1 OmL)， 有机相合并经无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，再经过柱层析分离纯化，得到目标产 物。所用的柱层析洗脱液为体积比为2:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率43%。
[0068] 实施例11
[0069]在高压反应釜中加入0.20毫摩尔2-(苯基乙炔基）苯胺、0.24毫摩尔双(2，4,6_三 甲基苯基)碘鑰三氟甲磺酸盐、0.04毫摩尔醋酸银、0.02毫摩尔1，4-二叠氮双环[2.2.2]辛 烷(DABC0)，2毫升DMS0，充入0.5MPa的C0 2，在60°C搅拌反应8小时后，停止加热及搅拌，冷却 至室温，缓慢放空未反应的C02。反应液用1 OmL水洗，再用乙酸乙酯萃取三次(每次用1 OmL)， 有机相合并经无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，再经过柱层析分离纯化，得到目标产 物。所用的柱层析洗脱液为体积比为2:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率29%。
[0070] 实施例12
[0071]在高压反应釜中加入0.20毫摩尔2-(苯基乙炔基）苯胺、0.24毫摩尔双(2，4,6_三 甲基苯基)碘鑰三氟甲磺酸盐、0.04毫摩尔醋酸银、0.02毫摩尔1，4-二叠氮双环[2.2.2]辛 烷(DABC0)，2毫升DMS0，充入6MPa的C0 2，在60°C搅拌反应8小时后，停止加热及搅拌，冷却至 室温，缓慢放空未反应的C02。反应液用10mL水洗，再用乙酸乙酯萃取三次(每次用10mL)，有 机相合并经无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，再经过柱层析分离纯化，得到目标产 物。所用的柱层析洗脱液为体积比为2:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率89%。
[0072] 实施例1-12所得产物的结构表征数据如下所示(核磁谱图如图1和图2所示）：
[0073] 咕 NMR(400MHz，CDC13) :δ = 12.00(s，lH)，8.05(d，J = 8.0，lH) ,7.43(t，J = 8.0， lH)，7.2(q，J=4.0,2H)，7.14-6.99(m，5H)，6.48(s，2H)，2.11(s，3H)，1.99(s，6H).
[0074] 13C NMR(100MHz，CDC13) :δ= 165.35,158.08,150.55,137.76,133.62,132.06， 130.77,129.76,129.11,128.26,127.08,126.84,123.55,122.17,116.67,116.35,116.07， 20.33,16.83.
[0075] IR(KBr):3180,2921,1647,1600,1481,1355,1201,1151cm-1.
[0076] MS(EI) :m/z(%)=355[M+] ,338( 100) ,278,165,162,91,77 ·
[0077] HRMS-ESI (m/z): calcd for C24H2iN02Na(M+Na) +: 378.1470, found: 378.1464.
[0078] 根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：
[0080] 实施例13
[00811在高压反应釜中加入0.20毫摩尔2-( (4-氟苯基）乙炔基)苯胺、0.24毫摩尔双(2， 4，6_三甲基苯基）碘鑰三氟甲磺酸盐、0.04毫摩尔醋酸银、0.02毫摩尔1，4_二叠氮双环 [2.2.2]辛烷(DABC0)，2毫升DMS0，充入IMPa的C0 2，在60°C搅拌反应8小时后，停止加热及搅 拌，冷却至室温，缓慢放空未反应的C02。反应液用10mL水洗，再用乙酸乙酯萃取三次(每次 用10mL)，有机相合并经无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，再经过柱层析分离纯化，得 到目标产物。所用的柱层析洗脱液为体积比为2:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率84%。
[0082] 实施例13所得产物的结构表征数据如下所示(核磁谱图如图3和图4所示）：
[0083] 咕 NMR(400MHz，CDC13) :δ = 12.15(s，lH)，8.07(d，J = 8.0，lH) ,7.43(t，J = 6.0， 1H) ,7.20(q,J = 8.0,2H),7.00(q,J = 6.0,2H),6.78(t,J = 8.0,2H),6.53(s,2H) ,2.15(s, 3H),1.99(s,6H).
[0084] 13C 匪R( 100MHz，CDC13): δ= 165 · 31，163 · 17，160 · 73，158 · 37，150 · 43，137 · 76， 133.97,131.40(d,J=8.0),130.91,129.15,128.21,127.93,123.55,122.30,116.51, 116.07,115.03,114.10,113.89,77.32,20.33,16.78.
[0085] IR(KBr):3184,2916,1645,1599,1510,1355,1200,1153,756.
[0086] MS(EI) :m/z( % )=373[M+] ,356( 100) ,336,183，162,91,77 ·
[0087] HRMS-ESI (m/z): calcd for C24H2〇FN02Na(M+Na)+: 396.1370, found :396.1371.
[0088] 根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：
[0090] 实施例14
[0091]在高压反应釜中加入0.20毫摩尔2-((4-(三氟甲基)苯基）乙炔基)苯胺、0.24毫摩 尔双(2,4,6_三甲基苯基)碘鑰三氟甲磺酸盐、0.04毫摩尔醋酸银、0.02毫摩尔1，4_二叠氮 双环[2.2.2]辛烷(DABC0)，2毫升DMS0，充入4MPa的C0 2，在60°C搅拌反应8小时后，停止加热 及搅拌，冷却至室温，缓慢放空未反应的⑶2。反应液用10mL水洗，再用乙酸乙酯萃取三次 (每次用10mL)，有机相合并经无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，再经过柱层析分离纯 化，得到目标产物。所用的柱层析洗脱液为体积比为2:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率 83%〇
[0092] 实施例14所得产物的结构表征数据如下所示(核磁谱图如图5和图6所示）：
[0093] 咕 NMR(400MHz，CDC13) :S = 11.68(s，lH)，8.13(d，J = 8.0，lH)，7.51(t，J = 6.0， 1H) ,7.30(t,J = 8.0,3H),7.22(d,J = 8.0,lH),7.11(d,J = 8.0,2H),6.46(s,2H) ,2.10(s, 3H),1.99(s,6H).
[0094] 13C 匪R(100MHz，CDC13) :δ= 150.09,137.71,134.59,131.30,130.05,129.17， 128.44,123.84(q,J = 6.0),122.58,116.37,115.90,20.13,16.71.
[0095] IR(KBr):3134,3088,3005,2887,2229,1638,1602,1321,1285,1200,1155,1121, 758.
[0096] MS(EI):m/z(% )=423[M+],406(100),304,233,190,161,120,91,77.
[0097] HRMS-ESI (m/z): calcd for C25H2〇F3N02Na(M+Na)+: 446.1338, found: 446.1339.
[0098] 根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：
[0100] 实施例15
[0101] 在高压反应釜中加入0.20毫摩尔2-( (4-(4-乙基环己基)苯基）乙炔基)苯胺、0.24 毫摩尔双（2，4,6-三甲基苯基)碘鑰三氟甲磺酸盐、0.04毫摩尔醋酸银、0.02毫摩尔1，4_二 叠氮双环[2.2.2 ]辛烷(DABC0)，2毫升DMS0，充入4MPa的C02，在60 °C搅拌反应8小时后，停止 加热及搅拌，冷却至室温，缓慢放空未反应的C02。反应液用10mL水洗，再用乙酸乙酯萃取三 次(每次用10mL)，有机相合并经无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，再经过柱层析分离 纯化，得到目标产物。所用的柱层析洗脱液为体积比为2:1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产 率 58 %。
[0102] 实施例15所得产物的结构表征数据如下所示(核磁谱图如图7和图8所示）：
[0103] 咕 NMR(400MHz，CDC13) :δ = 11.31 (s，lH)，8.08(d，J = 8.0，lH) ,7.47(t，J = 8.0， 1Η)，7·25-7.20(m，2H)，6.88(q，J=24.0,4H)，6.44(s，2H),2.37-2.31(m，lH)，2.08(s，3H)， 1.96(s,6H),1.85(q,J = 40.0,4H), 1.41-1.25(m,5H) ,1.09-0.99(m,2H) ,0.93(t,J = 8.0, 3H).
[0104] 13C NMR( 100MHz，CDC13): δ= 158 · 10，150 · 40，146 · 55，137 ·40，133 · 36，130 · 75， 129.34,129.07,128.92,128.21,128.21,125.59,123.72,122.34,116.86,115.82,44.43， 39.15,34.34,33.20,30.02,20.44,16.91,11.53.
[0105] IR(KBr):2922,2852,2362,1730,1646,1355,1262,757.
[0106] MS(EI) :m/z(%)=423[M+]，337,320,207，72,59(100) ·
[0107] HRMS-ESI(m/z):calcd for C32H36NO2(M+H) +:466.2741,found:466.2744.
[0108] 根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：
[0110] 实施例16
[0111] 在高压反应釜中加入〇. 20毫摩尔2-( (2，4_二甲基苯基）乙炔基)苯胺、0.24毫摩尔 双（2，4,6-三甲基苯基)碘鑰三氟甲磺酸盐、0.04毫摩尔醋酸银、0.02毫摩尔1，4_二叠氮双 环[2.2.2]辛烷(DABC0)，2毫升DMS0，充入4MPa的C0 2，在60°C搅拌反应8小时后，停止加热及 搅拌，冷却至室温，缓慢放空未反应的C02。反应液用10mL水洗，再用乙酸乙酯萃取三次(每 次用10mL)，有机相合并经无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，再经过柱层析分离纯化， 得到目标产物。所用的柱层析洗脱液为体积比为2:1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率 52%〇
[0112] 实施例16所得产物的结构表征数据如下所示(核磁谱图如图9和图10所示）：
[0113] 咕 NMR(400MHz，CDC13) :δ = 11.57(s，lH)，8.00(d，J = 8.0，lH) ,7.44(t，J = 8.0， lH)，7.25-7.16(m，2H)，6.84(s，lH)，6.68-6.64(m，2H)，6.51(d，J=20.0,2H)，2.24(s，3H)， 2·14(s，3H)，2·09(s，3H)，2·00(s，3H)，1·92(s，3H) ·
[0114] 13C 匪R(100MHz，CDC13) :δ= 164.77,159.14,151.34,137.76,136,92,136.78， 133.42,130.65,130.03,129.93,129.07,129.05,128.68,128.52,128.21,125.50,123.57， 122.16,116.84,115.98,21.13,20.41,19.86,17.15，16.74.
[0115] IR(KBr):3138,2923,2853,1645,1602,1352,1263,1200,1150,754.
[0116] MS(EI) :m/z(%)=383[M+]，368,352,248( 100)，207,91,77 ·
[0117] HRMS-ESI (m/z): calcd for C26H25N02Na(M+Na) +: 406.1777, found: 406.1783.
[0118]根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：
[0120] 实施例17
[0121] 在高压反应釜中加入0.20毫摩尔5-溴-2-(苯基乙炔基)苯胺、0.24毫摩尔双(2，4， 6-三甲基苯基）碘鑰三氟甲磺酸盐、0.04毫摩尔醋酸银、0.02毫摩尔1，4-二叠氮双环 [2 · 2 · 2]辛烷(DABC0)，2毫升DMS0，充入4MPa的C02，在60°C搅拌反应8小时后，停止加热及搅 拌，冷却至室温，缓慢放空未反应的C0 2。反应液用10mL水洗，再用乙酸乙酯萃取三次(每次 用10mL)，有机相合并经无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，再经过柱层析分离纯化，得 到目标产物。所用的柱层析洗脱液为体积比为2:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率55%。
[0122] 实施例17所得产物的结构表征数据如下所示(核磁谱图如图11和图12所示）：
[0123] 4 NMR(400MHz，CDC13) :S = 12.09(s，lH)，8.21(d，J = 4.0，lH)，7.43(d，J = 8.0， lH)，7.10-7.03(m，3H)，6.96(q，J=16.0,3H)，6.45(s，2H)，2.09(s，3H)，1.96(s，6H).
[0124] 13C 匪R(100MHz，CDC13) :δ=156·97，150· 12，136·53，133·95，133·76，131·51， 129.52,129.10,128.20,127.12,126.02,118.18,117.87,115.07,20.34,16.82.
[0125] IR(KBr):2920,2853,1643,1593,1346,1267,699,637.
[0126] MS(EI) :m/z(%)=433[M+] ,417( 100)，369,352,219,190,162,91,77 ·
[0127] HRMS ESI(m/z):calcd for C24H2〇BrN02Na(M+Na) +:456.0570,found:456.0570.
[0128] 根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：
[0130] 实施例18
[0131] 在高压反应釜中加入0.20毫摩尔2-(苯基乙炔基）苯胺、0.24毫摩尔双(2，4,6_三 甲基苯基)碘鑰三氟甲磺酸盐、0.04毫摩尔醋酸银、0.02毫摩尔1，4-二叠氮双环[2.2.2]辛 烷(DABC0)，2毫升DMS0，充入IMPa的C0 2，在60°C搅拌反应8小时后，停止加热及搅拌，冷却至 室温，缓慢放空未反应的C02。反应液用10mL水洗，再用乙酸乙酯萃取三次(每次用10mL)，有 机相合并经无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，再经过柱层析分离纯化，得到目标产 物。所用的柱层析洗脱液为体积比为2:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率61%。
[0132] 实施例18所得产物的结构表征数据如下所示(核磁谱图如图13和图14所示）：
[0133] 咕匪1?(4001!^，0)(：13):3 = 12.14(8，1!〇,8.37(8，1!〇,7.53((1，了 = 8.0，1!〇,7.12-7.05(m，4H)，6.97(d，J=8.0,2H)，6.47(s，2H)，2.10(s，3H)，1.97(s，6H).
[0134] 13C NMR(100MHz，CDC13) :δ= 165.54,157.63,150.10,139.66,134.19,131.37， 129.53,129.17,128.25,127.21,125.47,121.42(q,J=12.0),116.85(d,J=16.0), 116.31,20.33,16.81.
[0135] IR(KBr):3179,3056,2924,2732,1660,1475,1353,1268,1123,848,740,702.
[0136] MS(EI) :m/z(%)=423[M+] ,406( 100) ,230,91,77 ·
[0137] HRMS-ESI(m/z):calcd for C25H2iF3N02(M+H)+:424.1519,found 424.1521.
[0138] 根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：
[0140] 实施例19
[0141] 在高压反应釜中加入0.40毫摩尔2,4_二氯-6-(苯基乙炔基)苯胺、0.04毫摩尔醋 酸银、0.20毫摩尔双(2，4，6-三甲基苯基)碘鑰三氟甲磺酸盐、0.02毫摩尔1，4-二叠氮双环 [2 · 2 · 2]辛烷(DABC0)，2毫升DMS0，充入4MPa的C02，在60°C搅拌反应8小时后，停止加热及搅 拌，冷却至室温，缓慢放空未反应的C0 2。反应液用10mL水洗，再用乙酸乙酯萃取三次(每次 用10mL)，有机相合并经无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，再经过柱层析分离纯化，得 到目标产物。所用的柱层析洗脱液为体积比为2:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率71%。
[0142] 实施例19所得产物的结构表征数据如下所示(核磁谱图如图15和图16所示）：
[0143] 4 匪R(400MHz，CDC13) :S = 9.32(s，lH)，8.08((1, J = 4.0，1H)，7.61((1, J = 4.0， lH)，7.06-7.00(m，3H)，6.90(d，J=8.0,2H)，6.44(s，2H)，2.08(s，3H)，1.97(s，6H).
[0144] 13C NMR(100MHz，CDC13) :δ= 163.17,156.15,149.84,134.23,132.50,130.64， 130.43,129.12,128.08,127.46,1276.33,127.15,122.62,119.76,118.90,117.61,99.90， 20.30,16.77.
[0145] IR(KBr):3029,2922,2855,1647,1436,1341,751,698,563,522.
[0146] MS(EI) :m/z(%)=423[M+]，408,406( 100) ,303,230，190,91,77 ·
[0147] HRMS-ESI(m/z):calcd for C24Hi9Cl2N〇2Na(M+Na)+:446.0685,found 446.0685.
[0148] 根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：
[0150] 实施例20
[0151] 在高压反应釜中加入0.20毫摩尔2-(苯基乙炔基)苯胺、0.24毫摩尔4-溴-4' -甲氧 基二苯基碘鑰三氟甲磺酸盐、0.04毫摩尔醋酸银、0.02毫摩尔1，4-二叠氮双环[2.2.2 ]辛烷 (DABCO)，2毫升DMSO，充入IMPa的C02，在60°C搅拌反应8小时后，停止加热及搅拌，冷却至室 温，缓慢放空未反应的C0 2。反应液用1 OmL水洗，再用乙酸乙酯萃取三次(每次用1 OmL)，有机 相合并经无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，再经过柱层析分离纯化，得到目标产物。 所用的柱层析洗脱液为体积比为2:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率88%。
[0152] 实施例20所得产物的结构表征数据如下所示(核磁谱图如图17和图18所示）：
[0153] ΧΗ NMR(600MHz,DMF-d7) ：5 = 11.98(s,1H) ,7.64-7.57(m,3H) ,7.47(d,J=12.0, 2H) ,7.42(d,J = 6.0,2H) ,7.31(t,J = 9.0,2H),7.25(t,J = 9.0,lH),7.21(t,J = 9.0,1H), 6.95(d ,J = 12.0,2H).
[0154] 13C NMR( 150MHz ,DMF-d7): δ = 157.70,156.05,140.27,133.69,133.30,132.25, 131.45,128.72,128.57,125.78,124.54,123.14,118.89,116.88,116.80,116.61,115.19.
[0155] IR(KBr):3062,2922,2853,1703,1665,1613,1486,1353,700.
[0156] MS(EI):m/z(%)=347[M+], 228,200,165( 100), 146,119.
[0157] HRMS-ESI(m/z):calcd for C2iHi4BrN02Na(M+Na) +:370.0605,found 370.0611.
[0158] 根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：
[0160] 实施例21
[0161] 在高压反应釜中加入0.20毫摩尔2-(苯基乙炔基)苯胺、0.24毫摩尔2-氰基-4'-甲 氧基二苯基碘鑰三氟甲磺酸盐、0.04毫摩尔醋酸银、0.02毫摩尔1，4-二叠氮双环[2.2.2 ]辛 烷(DABC0)，2毫升DMS0，充入IMPa的C02，在60°C搅拌反应8小时后，停止加热及搅拌，冷却至 室温，缓慢放空未反应的C0 2。反应液用10mL水洗，再用乙酸乙酯萃取三次(每次用10mL)，有 机相合并经无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，再经过柱层析分离纯化，得到目标产 物。所用的柱层析洗脱液为体积比为2:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率80%。
[0162] 实施例21所得产物的结构表征数据如下所示(核磁谱图如图19和图20所示）：
[0163] ΧΗ NMR(600MHz,DMF-d7)：5 = 12.11(s,lH),7.76(d,J=12.0,lH),7.67(q,J = 6.0, 2H) ,7.63(d ,J = 6.0,1H) ,7.50(q ,J = 6.0,3H) ,7.33-7.24(m,4H) ,7.14(t ,J = 6.0,1H), 7.06(d ,J = 6.0,1H).
[0164] 13C NMR( 150MHz，DMF-d7): δ = 162 ·47，158 · 50，154· 76，139 · 41，135 · 20，134· 18， 132.05,131.80,130.62,128.13,127.90,124.70,123.39,123.25,122.67,115.96,115.91, 115.89,115.60,101.71.
[0165] IR(KBr):2924,2854,2362,2232,1731,1642,1256,698.
[0166] MS(EI) :m/z(%)=338[M+],321,310,236,190,165,120( 100) ,92,77 ·
[0167] HRMS-ESI(m/z): calcd for C22Hi4N2〇2Na(M+Na) +: 361.0947,found:361.0944.
[0168] 根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：
[0170]本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明 的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出 其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的 精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护 范围之内。
【主权项】
1. 一种合成多取代2(1H)_喹啉酮类化合物的方法，其特征在于，在高压反应釜中，加入 2-(芳基乙炔基)苯胺和二芳基碘鑰盐为原料，加入催化剂后，加入添加剂，以有机溶剂为溶 剂，通入二氧化碳，在40~120°C下搅拌反应6~24小时，反应结束后冷却至室温，缓慢释放 未反应的二氧化碳至常压，反应液经水洗、萃取、洗涤、干燥、减压浓缩后得粗产物，经柱层 析提纯得到系列所述的多取代2(1H)_喹啉酮类化合物； 其反应如下式所示：其中，R1包括甲基、氟基、氯基、溴基或三氟甲基； R2包括甲基、氟基、氯基、溴基、甲氧基、氰基、二甲基或三氟甲基； R3和R4包括氟基、氯基、溴基、氰基、甲基、三氟甲基、叔丁基、硝基或三甲基。2. 根据权利要求1所述的一种合成多取代2(1H)_喹啉酮类化合物的方法，其特征在于， 所述R1包括5_甲基、5_氣、5_氣、5_漠、5_二氣甲基、4_氣、4_氣、4_甲基、4,6_二氣或4_ 溴； 所述R2包括2_氣、2_氣、2_漠、2_甲基、3_氣、3_氣、3_漠、3_甲基、3_甲氧基、4_氣、4_氣、 4-溴、4-甲基、4-三氟甲基、4-氰基或2，4-二甲基； 所述R3和R4包括2-氣、3-氣、2-氣、2-氯、4-氯、2-氛基、3-甲基、4-溴、4-二氣甲基、4-叔 丁基、4-硝基或2，4,6_三甲基； 所述催化剂为银盐;所述添加剂为碱。3. 根据权利要求1所述的一种合成多取代2(1H)_喹啉酮类化合物的方法，其特征在于， 高压反应釜采用间隙式高压反应釜或连续式高压反应釜;2-(芳基乙炔基)苯胺与二芳基碘 鑰盐的摩尔比为1:(1~1.5)。4. 根据权利要求1所述的一种合成多取代2(1H)_喹啉酮类化合物的方法，其特征在于， 所述银盐为醋酸银、硝酸银、碳酸银、氯化银、氟化银或四氟硼酸银。5. 根据权利要求4所述的一种合成多取代2(1H)_喹啉酮类化合物的方法，其特征在于： 加入催化剂的量与2_(芳基乙炔基)苯胺的摩尔比为(0.1~0.5): 1。6. 根据权利要求1所述的一种合成多取代2(1H)_喹啉酮类化合物的方法，其特征在于： 所述添加剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、1，4_二氮杂二环 [2.2.2]辛烷、1，5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯或1，8-二氮杂二环[5.4.0]^碳 _7_ 烯。7. 根据权利要求6所述的一种合成多取代2(1H)_喹啉酮类化合物的方法，其特征在于： 加入碱的量与2-(芳基乙炔基)苯胺的摩尔比为(0.1~1):1。8. 根据权利要求1所述的一种合成多取代2(1H)_喹啉酮类化合物的方法，其特征在于： 溶剂为二甲基亚砜。9. 根据权利要求1所述的一种合成多取代2(1H)_喹啉酮类化合物的方法，其特征在于： 二氧化碳的压力为〇· 5~6MPa。10. 根据权利要求1所述的一种合成多取代2(1H)_喹啉酮类化合物的方法，其特征在 于，反应结束后采用柱层析将产物分离纯化;所述柱层析洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混 合溶剂;石油醚和乙酸乙酯之间的体积比为（1~5): 1。
【文档编号】C07D215/22GK105949119SQ201610475781
【公开日】2016年9月21日
【申请日】2016年6月22日
【发明人】戚朝荣, 郭天佐, 江焕峰
【申请人】华南理工大学