一种适用工业生产的石杉碱甲的方法
【专利摘要】一种适用工业生产的石杉碱甲的方法，涉及一种石杉碱甲的生产方法。其具体步骤如下：原料的预处理、提取、离心、超滤、纳滤、调节PH值、浓缩、微波干燥、粉碎。本发明采用了膜技术分离纯化，相比其他纯化方式，比如大孔树脂吸附、溶剂萃取等纯化，具有安全环保、节能、只使用纯水溶媒等优点，舍弃有机溶剂，其操作简单、产品安全环保，物美价廉，能够实现连续化大规模工业生产。
【专利说明】
一种适用工业生产的石杉碱甲的方法
技术领域
[0001]本发明涉及一种石杉碱甲的生产方法，具体来说，涉及一种适用于工业生产高纯度石杉碱甲的方法。
【背景技术】
[0002]石杉碱甲，用于中、老年良性记忆障碍及各型痴呆、记忆认知功能及情绪行为障碍。尚可用于治疗重症肌无力。其中文别名为:福定碱、哈伯因、竹林安特。本品为一种可逆性胆碱酿酶抑制剂，对真性胆碱酯酶具有选择性抑制作用，生物活性高。
[0003]现阶段，中、老年良性记忆障碍及各型痴呆、记忆认知功能及情绪行为障碍等病况越来越多，对该产品的需求也越来越大。目前，国际上对该类病况具有良好治疗效果的即为石杉碱甲，在国外对石杉碱甲的药理、毒理研究较多，而对石杉碱甲的分离纯化则几乎没有，国内对石杉碱甲的纯化分离以溶剂萃取分离较多，溶剂残留较多，影响疗效。
[0004]CN 102617469A公开了一种千层塔石杉碱甲的提取方法，该方法是将千层塔药材粉碎、酸液超声提取、浓缩、氨水调节PH、氯仿萃取、酸液再次溶解、活性炭除杂过滤、二次氨水调节pH值、氯仿再次萃取、结晶与重结晶，最后经干燥得产品，产品中石杉碱甲纯度达到9 9%，石杉喊甲得率约为0.0 16%，由于过程经多次萃取，损失大、得率低、成本尚。CN101693689A公开了一种从千层塔中提取分离高纯度石杉碱甲的新方法，该方法是将千层塔药材适当粉碎、酸水浸提、氨水调节PH、大孔树脂吸附分离、高速逆流色谱纯化、经浓缩干燥得成品，成品中石杉碱甲的纯度可达98%以上，但该方法过程中高速逆流色谱设备投入大、处理量受限，很难适应工业生产。CN 101602727A公开了一种石杉碱甲的制备方法，该方法是使用酸液对千层塔粗粉进行提取，经离子交换、大孔树脂吸附分离、结晶与重结晶制备出石杉碱甲纯度90%以上的产品，虽然该方法的工艺简单、可操作性强，但收率不理想。CN102491946 A公开了一种分子烙印技术分离纯化石杉碱甲的方法，该方法对千层塔药材进行超声逆流萃取，经浓缩、脱色，然后分子烙印聚合、结晶与重结晶可制备出纯度99%以上产品，该发明方法直接对药材进行超声逆流萃取，由于千层塔中活性成分含量极低，萃取的杂质较多，一定程度阻碍活性物质在溶剂中传递，影响石杉碱甲的萃取收率，对后续工艺纯化不利;此外，该方法使用的分子烙印技术，操作性要求较高，控制复杂，工艺不成熟，仅适用于小批量的生产，不利于放大与工业化生产。
【发明内容】
[0005]本发明目的是针对上面所述缺陷，提供一种适用工业生产的石杉碱甲的方法，该方法能够将千层塔干叶中石杉碱甲纯度从0.015?0.035%提升到5%以上。
[0006]—种适用工业生产的石杉碱甲的方法，其特征在于，其具体步骤如下:
(I)原料的预处理:将原料用粉碎机粉碎，粉碎至30?60目为标准；
(2 )提取:将步骤(I)所得，采用罐式浸泡提取方法，用温酸水进行浸泡提取，得提取液；提取液过200?400目不镑钢筛网，得滤液； (3)离心:将步骤(2)所得提取液离心，得离心液；
(4)超滤:将步骤(4)所得离心液先过超滤膜，超滤至小体积，加水透析超滤膜，直到滤出液电导率符合要求为止，得滤出液；
(5)纳滤:将步骤(5)所得滤出液用纳滤膜进行分离纯化，浓缩至小体积，加水透析，直到滤出液电导率符合要求为止，得截留液；
(6)调节PH值:将步骤(5)所得截留液用配置好的碱液调节物料PH至PH6?7，得调节液；
(7)浓缩:将步骤(6)所得调节液真空浓缩，真空压力控制-0.1?0.08MPa，温度控制40?50 °C，得浓缩液；
(8 )微波干燥、粉碎:将步骤(7 )浓缩液进行微波干燥，粉碎过筛，装袋。
[0007]进一步，步骤(I)中，所述的原料为千层塔干叶，无其他杂质，所述的粉碎程度，粉碎至30-60目为标准。
[0008]进一步，步骤(2)中，所述提取方式为罐式浸泡提取，每次用10?15倍原料重量的35?45°C、PH2.5?3.5温水浸泡提取，每次提取时间4?6h，提取期间每隔30分钟搅拌循环10分钟，共提取4次;所述酸水使用食品级柠檬酸、盐酸进行调配至PH2?3.5;前三次物料直接送往下道工序，第4次提取液套用为下批次原料第一次提取溶媒。
[0009]进一步，步骤(3)中，所述离心机方式为卧式离心机+碟式离心机或者卧式离心机+管式离心机的组合方式，离心转速控制10000?50000r/min。
[0010]进一步，步骤(4)中，所述超滤膜分子量有I?3万和4?6万道尔顿两种，发明人研究发现，I?3万道尔顿的超滤膜在压力为1.0?2.0MPa、温度控制10?25°C、滤出液电导率要求<500ys/cm时可以达到要求。
[0011 ] 进一步，步骤(5)中，发明人研究发现，纳滤膜分子量范围为600?1000和2000?5000道尔顿的纳滤膜在压力控制2.0?4.0MPa、温度控制10?25°C、滤出液电导率彡500耶/cm条件下均可达到要求。
[0012]进一步，步骤(6)中，所述调节PH值采用2?3当量的氨水进行调节物料的PH值至PH6?7，得调节液。
[0013]进一步，步骤(7)中，所述浓缩器可采用单效、双效或三效浓缩器。
[0014]进一步，步骤(8)中，所述微波干燥控制真空压力-0.1?0.06MPa，干燥温度40?500C，最终产品水分控制< 5%。
[0015]本发明具有以下优势:
I)本发明提取溶剂为酸水，采用罐式浸泡提取方法，因石杉碱甲对热敏感，所以其提取酸水温度低、水量要大、提取时间要长，而罐式提取正好解决上述问题，且节能降耗，实现连续化规模化生产。
[0016]2)本发明纳滤膜分离纯化的透过液以及浓缩回收出的水，可以返回作为提取溶剂，不仅节约了水资源，而且几乎没有污水排放，起到很好的环保效果。
[0017]3)本发明采用了膜技术分离纯化，相比其他纯化方式，比如大孔树脂吸附、溶剂萃取等纯化，具有安全环保、节能、只使用纯水溶媒等优点，舍弃有机溶剂，其操作简单、产品安全环保，物美价廉，能够实现连续化大规模工业生产。
【具体实施方式】
[0018]实施例1。
[0019]I)原料的预处理:将分离出杂物的400kg千层塔原料用粉碎机粉碎好，取达到工艺要求的原料I OOkg，其石杉碱甲含量为0.028%。
[0020]2)提取:将粉碎好的原料投入清洗好的提取罐中，加入1100kg 36°C、PH2.7的酸水进行浸泡提取，设定提取时间4h，每隔30分钟搅拌循环10分钟；第一次提取完毕后，重复三次，所有提取液合并(因为试验，第四次提取液没有套用)。
[0021]3)离心:将步骤(2)所得提取液用卧螺离心机离心，然后再过碟式离心机，得3958kg离心液，料液温度为37°C。
[0022]4)超滤:将步骤(3)所得离心液过I?3万道尔顿的超滤膜，膜的压力控制1.2MPa，通过冷却板框将物料温度控制35°C;超滤至滤出液流速为起始流速的十分之一时，加入500L纯水进行透析，重复三次，直到滤出液电导率<500耶/011为止，收集得滤出液。
[0023]5)纳滤:将步骤(4)所得5318kg滤出液用分子量600?1000道尔顿的纳滤膜进行分离纯化，膜的压力控制2.0MPa，透析时物料温度控制在35°C，至滤出液流速为起始流速的十分之一时，加入500L纯水进行透析，重复三次，直到滤出液电导率< 500如/?为止，收集膜内截留液，得纳滤液。
[0024]6)调节PH值:将步骤(5)所得238kg纳滤液用2?3当量的氨水进行调节物料的PH值至PH6?7，得调节液。
[0025]7)浓缩:将步骤(6)所得241kg调节液使用单效浓缩器真空浓缩，真空压力控制-
0.086MPa，温度为45 °C，得浓缩液5.5Kg。
[0026]8)微波干燥:将浓缩液进行微波干燥，控制真空压力-0.08MPa，干燥温度40°C，最终控制产品水分< 5% ；得最终产品448.7g，石杉碱甲含量6.2%( HPLC)。
[0027]实施例2。
[0028]I)原料的预处理:取达到工艺要求的原料100kg，其石杉碱甲含量为0.028%。
[0029]2)提取:将粉碎好的原料投入清洗好的提取罐中，加入1300kg 40°C、PH3.0的酸水进行浸泡提取，设定提取时间5h，每隔30分钟搅拌循环10分钟；第一次提取完毕后，重复三次，所有提取液合并(因为试验，第四次提取液没有套用)。
[0030]3)离心:将步骤(2)所得提取液用卧螺离心机离心，然后再过碟式离心机，得4758kg离心液，料液温度为41°C。
[0031]4)超滤:将步骤(3)所得离心液过I?3万道尔顿的超滤膜，膜的压力控制1.6MPa，通过冷却板框将物料温度控制35°C;超滤至滤出液流速为起始流速的十分之一时，加入500L纯水进行透析，重复三次，直到滤出液电导率<500耶/011为止，收集得滤出液。
[0032]5)纳滤:将步骤(4)所得6036kg滤出液用分子量600?1000道尔顿的纳滤膜进行分离纯化，膜的压力控制3.0MPa，透析时物料温度控制在35°C，至滤出液流速为起始流速的十分之一时，加入500L纯水进行透析，重复三次，直到滤出液电导率< 500如/?为止，收集膜内截留液，得纳滤液。
[0033]6)调节PH值:将步骤(5)所得242kg纳滤液用2?3当量的氨水进行调节物料的PH值至PH6?7，得调节液。
[0034]7)浓缩:将步骤(6)所得244kg调节液使用双效浓缩器真空浓缩，真空压力控制_
0.086MPa，温度为45 °C，得浓缩液6.5Kg。
[0035]8)微波干燥:将浓缩液进行微波干燥，控制真空压力-0.08MPa，干燥温度40°C，最终控制产品水分< 5% ；得最终产品450.3g，石杉碱甲含量6.15%(HPLC)。
[0036]实施例3。
[0037]I)原料的预处理:取达到工艺要求的原料100kg，其石杉碱甲含量为0.028%。
[0038]2)提取:将粉碎好的原料投入清洗好的提取罐中，加入1500kg 43°C、PH3.5的酸水进行浸泡提取，设定提取时间6h，每隔30分钟搅拌循环10分钟；第一次提取完毕后，重复三次，所有提取液合并(因为试验，第四次提取液没有套用)。
[0039]3)离心:将步骤(2)所得提取液用卧螺离心机离心，然后再过碟式离心机，得5667kg离心液，料液温度为44°C。
[0040]4)超滤:将步骤(3)所得离心液过I?3万道尔顿的超滤膜，膜的压力控制2.0MPa，通过冷却板框将物料温度控制35°C;超滤至滤出液流速为起始流速的十分之一时，加入500L纯水进行透析，重复三次，直到滤出液电导率<500耶/011为止，收集得滤出液。
[0041]5)纳滤:将步骤(4)所得7117kg滤出液用分子量600?1000道尔顿的纳滤膜进行分离纯化，膜的压力控制3.5MPa，透析时物料温度控制在35°C，至滤出液流速为起始流速的十分之一时，加入500L纯水进行透析，重复三次，直到滤出液电导率< 500如/?为止，收集膜内截留液，得纳滤液。
[0042]6)调节PH值:将步骤(5)所得239kg纳滤液用2?3当量的氨水进行调节物料的PH值至PH6?7，得调节液。
[0043]7)浓缩:将步骤(6)所得242kg调节液使用双效浓缩器真空浓缩，真空压力控制-0.086MPa，温度为45 °C，得浓缩液6.3Kg。
[0044]8)微波干燥:将浓缩液进行微波干燥，控制真空压力-0.08MPa，干燥温度40°C，最终控制产品水分<5%;得最终产品451.lg，石杉碱甲含量6.10%(HPLC)。
【主权项】
1.一种适用工业生产的石杉碱甲的方法，其特征在于，其具体步骤如下: (1)原料的预处理:将原料用粉碎机粉碎，粉碎至30?60目为标准； (2)提取:将步骤(I)所得，采用罐式浸泡提取方法，用温酸水进行浸泡提取，得提取液；提取液过200?400目不镑钢筛网，得滤液； (3)离心:将步骤(2)所得提取液离心，得离心液； (4)超滤:将步骤(4)所得离心液先过超滤膜，超滤至小体积，加水透析超滤膜，直到滤出液电导率符合要求为止，得滤出液； (5)纳滤:将步骤(5)所得滤出液用纳滤膜进行分离纯化，浓缩至小体积，加水透析，直到滤出液电导率符合要求为止，得截留液； (6)调节PH值:将步骤(5)所得截留液用配置好的碱液调节物料PH至PH6?7，得调节液； (7)浓缩:将步骤(6)所得调节液真空浓缩，真空压力控制-0.1?0.08MPa，温度控制40?50 °C，得浓缩液； (8 )微波干燥、粉碎:将步骤(7 )浓缩液进行微波干燥，粉碎过筛，装袋。2.根据权利要求1所述的一种适用工业生产的石杉碱甲的方法，其特征在于:步骤(I)中，所述的原料为千层塔干叶，无其他杂质，所述的粉碎程度，粉碎至30-60目为标准。3.根据权利要求1所述的一种适用工业生产的石杉碱甲的方法，其特征在于:步骤(2)中，所述提取方式为罐式浸泡提取，每次用10?15倍原料重量的35?45°C、PH2.5?3.5温水浸泡提取，每次提取时间4?6h，提取期间每隔30分钟搅拌循环10分钟，共提取4次;所述酸水使用食品级柠檬酸、盐酸进行调配;前三次物料直接送往下道工序，第4次提取液套用为下批次原料第一次提取溶媒。4.根据权利要求1所述的一种适用工业生产的石杉碱甲的方法，其特征在于:步骤(3)中，所述离心机方式为卧式离心机+碟式离心机或者卧式离心机+管式离心机的组合方式，离心转速控制10000?50000r/min。5.根据权利要求1所述的一种适用工业生产的石杉碱甲的方法，其特征在于:步骤(4)中，所述超滤膜分子量有I?3万道尔顿，运行时膜的压力为1.0?2.0MPa、物料温度控制1?25°C、滤出液电导率要求<500ys/cm时可以达到要求。6.根据权利要求1所述的一种适用工业生产的石杉碱甲的方法，其特征在于:步骤(5)中，纳滤膜分子量范围为600?5000道尔顿的纳滤膜在压力控制2.0?4.0MPa、物料温度控制10?25°C、滤出液电导率<500ys/cm条件下均可达到要求。7.根据权利要求1所述的一种适用工业生产的石杉碱甲的方法，其特征在于:步骤(6)中，所述调节PH值采用2?3当量的氨水进行调节物料的PH值至PH6?7，得调节液。8.根据权利要求1所述的一种适用工业生产的石杉碱甲的方法，其特征在于:步骤(7)中，所述浓缩器可采用单效、双效或三效浓缩器。9.根据权利要求1所述的一种适用工业生产的石杉碱甲的方法，其特征在于:步骤(8)中，所述微波干燥控制真空压力-0.1?0.06MPa，干燥温度40?50°C，最终产品水分控制<5% ο
【文档编号】C07D221/22GK105949123SQ201610387837
【公开日】2016年9月21日
【申请日】2016年6月6日
【发明人】龙伟岸, 黄华学
【申请人】江西海富生物工程有限公司