一种米尔贝肟中间体的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种米尔贝肟中间体II的制备方法，所述方法包括使米尔贝霉素(I)在催化剂和溴化物的存在下，与氧化剂次氯酸盐进行反应，生成米尔贝肟中间体(II)。本发明的方法工艺操作简单，且收率高，成本低，非常适合工业化生产。其中，R＝CH3或者C2H5。
【专利说明】
一种米尔贝肟中间体的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种米尔贝肟中间体的制备方法。
【背景技术】
[0002] 米尔贝肟是一种新型的半合成大环内酯类驱虫药，对体内外寄生虫均具有驱杀作 用，是公认的具有广谱、高效、安全的驱虫药。米尔贝肟A3/A4的合成通常以米尔贝霉素 A3/ A4为原料，经氧化反应得到米尔贝酮A3/A4(米尔贝肟中间体），再经肟化反应得到米尔贝肟 A3/A4,反应流程如下所示：
[0004] 现有技术公开了多种米尔贝霉素 A3/A4的氧化方法，包括二氧化锰氧化法、Swern 氧化法、Jones氧化法、戴斯-马丁氧化剂氧化法、二氧化硒氧化法等。Tsukamoto等人在文献 Agric. Biol .Chem.，55(10) ,2615-2621,1991 中报道了米尔贝霉素 A3/A4的二氧化锰氧化 法，该工艺中需用到大过量的二氧化锰氧化剂，该氧化剂价格昂贵，后处理过程中会产生大 量的金属废渣，而且各国药典中对药品中重金属的残留限度要求较高，因此该工艺不适合 工业化生产。此外，该文献还报道了米尔贝霉素 A3/A4的swern氧化法和Jones氧化法，这两 种方法也可得到目标产物，但收率较低。Swern氧化法还会产生恶臭的二甲硫醚副产物，危 害人体健康，污染环境。而Jones氧化法需用到当量甚至过量的金属氧化剂，价格昂贵，反应 成本高，且后处理过程存在金属废水废渣问题，同时也无法保证成品的重金属残留达标，因 此，这几种方法均不适合工业化生产。
[0005] 文献Tetrahedron Letters; vol · 35，nb · 42，pp · 7797-7800，1994中报道了米尔贝 霉素的戴斯-马丁氧化法。该方法存在戴斯-马丁氧化剂价格昂贵，使用量大的缺点（文献报 道使用2equiv) 〇文南犬Bulletin of the Chemical Society of Japan，Vol · 65，nb · 12， pp. 3300-3307，1992中报道了米尔贝霉素的二氧化硒氧化法，但该方法存在收率低，副产物 多，难以分1?提取等缺点。
[0006] 上述文献公开的几种米尔贝霉素氧化方法都不适合工业化生产。因此，寻找一种 温和环保，成本低，适合工业化生产的米尔贝霉素氧化方法很有必要。
【发明内容】
[0007] 为了克服现有技术存在的不足，本发明提供了一种全新的米尔贝霉素 A3/A4的氧 化的方法，该方法操作简单，生产成本低，收率高，非常适合工业化生产。
[0008] 本发明采用以下技术方案予以实现：
[0009] -种制备如下式II所示的米尔贝肟中间体的方法，
[0011] 其中，R表示甲基或乙基，
[0012]所述方法包括:使如下式I所示的米尔贝霉素
[0014] 其中，R表示甲基或乙基，
[0015] 在催化剂和溴化物的存在下，与氧化剂次氯酸盐进行氧化反应，得到式II所示的 米尔贝肟中间体。
[0016] 在一个优选的实施方案中，本发明提供了一种制备如下式II所示的米尔贝肟中间 体的方法，
[0018] 其中，R表示甲基或乙基，
[0019] 所述方法包括下述步骤：
[0020] (a)将如下式I所示的米尔贝霉素
[0022] 其中，R表示甲基或乙基，
[0023] 催化剂，溴化物，加入到一种有机溶剂中，形成一种混合物；
[0024] (b)在搅拌条件下将次氯酸盐的水溶液加入到步骤(a)的混合物中进行氧化反应， 得到式II所示的米尔贝肟中间体。
[0025]在一个优选的实施方案中，本发明所述的有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙 腈、丙酮或它们的混合物，优选二氯甲烷。
[0026]在一个优选的实施方案中，本发明所述的溴化物选自金属溴化物，优选溴化钾或 溴化钠，更优选溴化钾。
[0027]在一个优选的实施方案中，本发明所述的催化剂选自2,2,6,6_四甲基哌啶-氮-氧 化物（tempo)，优选的，所述催化剂与式I所示的米尔贝霉素的摩尔比为0.01-0.5:1，优选 0.05_0.2:1〇
[0028] 在一个优选的实施方案中，本发明所述的次氯酸盐选自次氯酸钠或者次氯酸钾， 优选次氯酸钠。
[0029] 在前述优选的实施方案中，步骤(b)所述的次氯酸盐的水溶液的pH值为9.0-11.5， 优选9.5-10.5。其中，所述次氯酸盐的水溶液可以通过常规方法配制，例如先将次氯酸盐溶 解在水中，然后加入碱或者酸调节溶液的pH至所需的范围。在一个优选的技术方案中，所述 碱选自碳酸氢钠或者碳酸氢钾，优选碳酸氢钠，所述酸选自盐酸、磷酸或者稀硫酸，优选稀 盐酸。
[0030] 在一个优选的实施方案中，本发明所述的氧化反应的温度为-2_25°C，优选0-15 Γ。
[0031]在前述优选的实施方案中，在步骤(b)中，在搅拌条件下将次氯酸盐的水溶液滴加 到步骤(a)的混合物中进行氧化反应。
[0032]在本发明中，在得到含有式II所示的米尔贝肟中间体的反应液后，可以加入硫代 硫酸钠至反应液中淬灭反应。淬灭后所得反应混合液可通过常规的萃取，浓缩等工序分离 得到式II所示的米尔贝肟中间体。该中间体可用于后续合成米尔贝肟的肟化反应。
[0033]本发明的方法以有机小分子2,2,6,6_四甲基哌啶-氮-氧化物(tempo)为催化剂， 并以廉价易得的次氯酸盐为氧化剂，成功实现了米尔贝霉素的氧化。该方法避免使用昂贵 的金属氧化剂，成功解决了药品生产中的重金属残留，金属废水废渣处理等难题；同时避免 了 swern氧化反应产生大量恶臭硫醚副产物等EHS难题。本发明的方法有效降低了生产成 本，而且操作简便，反应条件温和，绿色环保，所得产物收率和纯度都很高，非常适合工业化 生产。
[0034] 下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，以下实施例仅仅是用于说明 本发明，而不是对本发明的限制，凡根据本发明的构思前提下做的简单改进，都应该涵盖在 本发明的保护范围之内。
【具体实施方式】：
[0035] 实施例1
[0036] 称取5g米尔贝霉素 A4投入到250mL四口瓶中，加入25ml乙腈，加入2，2，6，6-四甲基 哌啶-氮-氧化物(tempo)0.73g和溴化钾222mg，保持温度20-25°C搅拌。接着，在搅拌条件下 加入62mL pH为9.0的次氯酸钠水溶液，其中该溶液中次氯酸钠的浓度为0.3mol/L，于45min 内加完，然后在20-25°C下保温反应30min。之后加入30mL 5%(w/v)硫代硫酸钠溶液淬灭反 应，40°C下浓缩乙腈至无滴出，加100mL二氯甲烷搅拌，分层，水相加50mL二氯甲烷提取，合 并所得有机相并用75mL 5% (w/v)NaCl溶液洗涤一次，洗涤后所得有机相直接浓缩至干，得 固体5 · 8g，HPLC纯度90%，m/z，539 · 24(M-)，收率为85 %。
[0037] 实施例2
[0038] 称取5g米尔贝霉素 A3/A4(质量含量90%，其中A3:A4=1:4)投入到250mL四口瓶 中，加入25ml乙酸乙酯，加入2，2，6，6-四甲基哌啶-氮-氧化物（tempo )0· 14g和溴化钾 222mg，保持温度-2-5°C搅拌。接着，在搅拌条件下加入41mL pH为11.5的次氯酸钠水溶液， 其中该溶液中次氯酸钠的浓度为〇. 5mol/L，于15min内加完，然后在-2-5°C下保温反应 30min。之后加入30mL 5% (w/v)硫代硫酸钠溶液淬灭反应，补加75mL乙酸乙酯搅拌，分层， 水相加50mL乙酸乙酯提取，合并所得有机相并用75mL 5% (w/v)NaCl溶液洗涤一次，洗涤后 所得有机相直接浓缩至干，得固体5.6g，收率为82%，其中氧化产物米尔贝酮A3为16.8% (HPLC)，m/z，525 · 25(M-)，米尔贝酮A4为70 · 2% (HPLC)，m/z，539 · 24(M-)。
[0039] 实施例3
[0040] 称取5g米尔贝霉素 A3/A4(质量含量90%，其中A3:A4=1:4)投入到250mL四口瓶 中，加入25ml二氯甲烧，加入2，2，6，6-四甲基哌啶-氮-氧化物（tempo) 0 · 014g和溴化钾 2220mg，保持温度0-5°C搅拌。接着，在搅拌条件下加入47mL pH为10.5的次氯酸钠水溶液， 其中该溶液中次氯酸钠的浓度为〇 .8mol/L，于20min内加完，然后在0-5°C下保温反应 30min。之后加入30mL 5% (w/v)硫代硫酸钠溶液淬灭反应，补加75mL二氯甲烧搅拌，分层， 水相加50mL二氯甲烷提取，合并所得有机相并用75mL 5% (w/v)NaCl溶液洗涤一次，洗涤后 所得有机相直接浓缩至干，得固体5.3g，收率为78%，其中氧化产物米尔贝酮A3为16.6 % (即1^〇，米尔贝酮厶4为66.4%(即1^〇。
[0041 ] 实施例4
[0042] 称取5g米尔贝霉素 A3/A4(质量含量90%，其中A3:A4=1:4)投入到250mL四口瓶 中，加入25ml丙酮，加入2，2，6，6-四甲基哌啶-氮-氧化物(tempo)0 · 14g，溴化钾222mg，碳酸 氢钠7.8g及水18mL，保持温度0-5 °C搅拌。接着，在搅拌条件下滴加20.5mL浓度为1.0m〇l/L 的次氯酸钠水溶液，于15min内加完，然后在〇-5°C下保温反应3h。之后加入30mL 5% (w/v) 硫代硫酸钠溶液淬灭反应，40°C下浓缩丙酮至无滴出，加 lOOmL二氯甲烷搅拌，分层，水相加 50mL二氯甲烷提取，合并所得有机相并用75mL 5%(w/v)NaCl溶液洗涤一次，洗涤后所得有 机相直接浓缩至干，得固体5.7g，收率为90 %，其中氧化产物米尔贝酮A3为18.6 % (HPLC)， A4 为 74.6%(HPLC)。
[0043] 实施例5
[0044] 称取50g米尔贝霉素 A3/A4(质量含量90%，其中A3:A4=1:4)投入到5L四口瓶中， 加入250ml二氯甲烷，加入2，2，6，6-四甲基哌啶-氮-氧化物（tempo )0 · 7g和溴化钾2220mg， 保持温度0-5 °C搅拌。接着，在搅拌条件下滴加41 OmL pH为11.3的次氯酸钠水溶液，其中该 溶液中次氯酸钠的浓度为〇.5mol/L，于15min内加完，然后在温度0-5°C下保温反应30min。 之后加入300mL 5% (w/v)硫代硫酸钠溶液淬灭反应，补加750mL二氯甲烷搅拌，分层，水相 加500mL二氯甲烷提取，合并所得有机相并用750mL 5% (w/v)NaCl溶液洗涤一次，洗涤后所 得有机相直接浓缩至干，得固体54g，收率为92%，其中氧化产物米尔贝酮A3为18.5% (即1^〇，米尔贝酮厶4为76.0%(即1^〇。
[0045] 实施例6
[0046] 将米尔贝霉素 A3/A4粗提浓缩液(质量含量25%，A3:A4 = l:4)80g加入到5L四口瓶 中，加入400mL二氯甲烷搅拌溶解，冰浴冷却至0-5°C，加入2，2，6，6-四甲基哌啶-氮-氧化物 (temp〇)1.2g，和10mL溴化钾水溶液(含0.88g溴化钾），保持0-5°C搅拌。接着，在搅拌条件下 滴加598mL pH为9.5的次氯酸钠水溶液，其中该溶液中次氯酸钠的浓度为0.5mo 1 /L，于 60min内加完，然后加完继续搅拌30min。之后加入112mL 5%w/v硫代硫酸钠溶液淬灭反应， 然后加入1200mL二氯甲烷及320mL甲醇，搅拌，分层，水相再用1600mL二氯甲烷提取。合并所 得有机相并先后加入3 %w/v NaCl溶液1600mL及400mL甲醇搅拌，分层，有机相减压浓缩干 至得固体88.75g，收率为91 %，其中氧化产物米尔贝酮A3为12.1 % (HPLC)，米尔贝酮A4为 58.5%(HPLC)〇
【主权项】
1. 一种制备如下式π所示的米尔贝肟中间体的方法，其中，R表示甲基或乙基， 其特征在于，所述方法包括:使如下式I所示的米尔贝霉素 其中，R表示甲基或乙基，在催化剂和溴化物的存在下，与氧化剂次氯酸盐进行氧化反应，得到式II所示的米尔 贝肟中间体。2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括下述步骤： (a) 将如下式I所示的米尔贝霉素其中，R表示甲基或乙基， 催化剂，溴化物加入到一种有机溶剂中，形成一种混合物； (b) 在搅拌条件下将次氯酸盐的水溶液加入到步骤(a)的混合物中进行氧化反应，得到 式II所示的米尔贝肟中间体。3. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(a)所述的有机溶剂选自二氯甲烷、乙 酸乙酯、乙腈、丙酮或它们的混合物，优选二氯甲烷。4. 根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，所述的溴化物选自金属溴化物， 优选溴化钾或溴化钠，更优选溴化钾。5. 根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于，所述的催化剂选自2,2,6,6_四甲 基哌啶-氮-氧化物。6. 根据权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于，所述催化剂与式I所示的米尔贝 霉素的摩尔比为0.01-0.5:1，优选0.05-0.2:1。7. 根据权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于，所述的次氯酸盐选自次氯酸钠或 者次氯酸钾，优选次氯酸钠。8. 根据权利要求2-7任一项所述的方法，其特征在于，步骤(b)所述次氯酸盐的水溶液 的 pH 值为 9.0-11.5，优选 9.5-10.5。9. 根据权利要求1-8任一项所述的方法，其特征在于，所述氧化反应的温度为-2-25Γ， 优选 0-15 °C。10. 根据权利要求2-9任一项所述的方法，其特征在于，在步骤(b)中，在搅拌条件下将 次氯酸盐的水溶液滴加到步骤(a)的混合物中进行氧化反应。
【文档编号】C07D493/22GK105949217SQ201610357110
【公开日】2016年9月21日
【申请日】2016年5月25日
【发明人】黄强, 杨勇, 温伟江, 杨志清, 孙利生
【申请人】浙江海正药业股份有限公司