Josiphos类手性二茂铁膦配体的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种Josiphos 类手性二茂铁膦配体的合成方法，属于有机合成领域。该方法通过如下步骤实现：以二茂铁为起始原料，三氯化铝的催化剂，与膦氯化合物R2PCl反应，然后在三氯化铁和D?脯氨酸的催化作用下与乙烯基二芳基膦反应得到Josiphos 类手性二茂铁膦配体。本发明与现有技术相比步骤少，操作简单，降低了生产成本，适合工业化生产。制得的Josiphos 类手性二茂铁膦配体可作为金属催化剂的配体，催化不对称有机反应，应用于医药合成等领域。
【专利说明】
Jos i phos类手性二茂铁麟配体的合成方法
技术领域
[0001] 本发明属于有机合成领域，涉及一类有机膦化合物的合成方法，尤其涉及 Jos iphos类手性二茂铁膦配体的合成方法。
【背景技术】
[0002] Josiphos类手性二茂铁膦配体是一类非常实用和重要的配体，其开拓性仅次于 BINAP配体，可以应用在烯烃不对称氢胺化、Michael加成等不对称有机合成反应中，在工业 生产中已经得到广泛应用，在许多药物和精细化学品的合成中发挥着重要的作用。
[0003] 目前，Josiphos类手性二茂铁膦配体的合成主要是通过手性1-二茂铁基乙基二甲 胺(Ugi胺)作为活性中间体反应得到，尽管Ugi胺在合成、光学异构体的分离、高立体选择性 的邻位锂化以及二甲胺基团发生取代反应时的构型保持不变等方面具有优势，但是在该类 配体合成过程中需要繁琐的手性拆分重结晶过程，不利于工业化放大(J.Chem.Educ. 1972， 49(4),294-296;J.Am.Chem.Soc.1994,116(9)，4062-4066;Chimia 1999,53(6),275-280); 另外，二甲胺基在反应过程中只是作为定位基团，在目标产品中又被膦氢化合物取代，在原 子经济性方面是一种浪费;此外，该路线需要用到对空气敏感膦氢类化合物，给操作带来困 难。
[0004] 鉴于该类化合物优越的催化活性及广阔的市场应用前景，探索更加高效、实用的 Josiphos类手性二茂铁膦配体的合成方法十分必要。
【发明内容】
[0005] 本发明目的在于提供一种步骤少，操作简单，生产成本低，适合工业化生产 Jos iphos类手性二茂铁膦配体的新合成方法。
[0006] 为实现本发明目的，本发明反应路线如下：
[0008] 其中R为叔丁基、环己基或者苯基;R'为苯基或者3，5-二甲基苯基；
[0009] 本发明反应步骤如下：
[0010] 1)在惰气保护下，向干燥反应器中依次加入二茂铁、三氯化铝以及溶剂正己烷，然 后在-20-0°C向体系滴加膦氯化合物R 2PC1，然后在-20-0 °C反应2-3小时，向体系中滴加水 淬灭，后经萃取、干燥、重结晶得到1-(二烷基膦基)二茂铁或者1-(二苯基膦基)二茂铁；
[0011] 2)在惰气保护下，向干燥反应器中依次加入1-(二烷基膦基)二茂铁或者1-(二苯 基膦基)二茂铁、乙烯基二芳基膦、三氯化铁、D-脯氨酸和溶剂二氯甲烷，然后在10-30°C反 应10-12小时，反应结束后向体系中加入水淬灭，后经萃取、干燥、重结晶得到Josiphos类手 性二茂铁膦配体；
[0012]所述的膦氯化合物R2PC1为二叔丁基氯化膦、二环己基氯化膦或者二苯基氯化膦。 [0013]所述的乙烯基二芳基膦为乙烯基二苯基膦或者乙烯基二(3,5_二甲基苯基)膦。 [0014]所述的二茂铁、三氯化铝与膦氯化合物R 2PC1的投料摩尔比为1:1:0.8-1.0。
[0015]所述的1_(二烷基膦基)二茂铁或者1_(二苯基膦基)二茂铁、三氯化铁与乙烯基二 芳基膦的投料摩尔比为1:0. l-o.2:1-1.3。
[0016] 所述的三氯化铁与D-脯氨酸的投料摩尔比1:1-1.2。
[0017] 本发明有益效果在于：1)以二茂铁为起始原料，与膦氯化合物在三氯化铝的催化 作用下发生傅克反应，与传统工艺利用丁基锂活化二茂铁的茂环相比条件更加温和；2)利 用在空气中稳定的乙烯基二芳基膦作为膦给予体，避免了对空气敏感的膦氢类化合物的使 用，操作更加简单;2)利用价格低廉的三氯化铁作为催化剂，降低了生产成本，且总收率达 92%以上。该反应路线步骤少，操作简单，更易于工业化生产。制得的Josiphos类手性二茂 铁膦配体可作为金属催化剂的配体催化不对称有机反应，应用于医药合成等领域。
【具体实施方式】
[0018] 为更好地对本发明进行详细说明，举实例如下：
[0019] 实施例1
[0020] (1)1-(二叔丁基膦基)二茂铁的合成
[0021] 在氩气保护下，向干燥反应器中依次加入二茂铁（lmol，186g)、三氯化铝（lmol， 132g)以及1L正己烷，然后在-20°C向体系滴加二叔丁基氯化膦（lmol，180g)，然后在-20°C 反应3小时，向体系中加入水淬灭，然后分液，有机层用无水硫酸镁干燥、过滤，减压蒸馏除 去溶剂后得到黄色固体，氩气保护下甲醇重结晶得到1_(二叔丁基膦基)二茂铁317g，产率 96%</H NMR(400MHz，CDC13)，δ:1.56((1, J=16.4Hz，18H)，4.45(s，5H)，4.69(m，2H)，4.82 (111，2!〇;!1冊5:[]\1+!1]沱31〇(1€(^(：181128卩6? 331.1278，卩〇1111(1 331.1276;元素分析实测值(计 算值)/% :C65.45(65.47)，H 8.23(8.24).
[0022] (2)乙烯基二苯基膦的合成
[0023] 在氩气保护下，向干燥反应器中加入二苯基氯化膦（lmol，220g)和0.5L四氢呋喃， 然后在0°C向体系滴加2M乙烯基氯化镁的四氢呋喃溶液（1. lmol，0.55L)，滴加完毕后在室 温条件下反应10小时，向体系中加入水淬灭，然后分液，有机层用无水硫酸镁干燥、过滤，减 压蒸馏除去溶剂后得到白色固体，二氯甲烷和甲醇重结晶得到乙烯基二苯基膦201g，产率 95%</H NMR(400MHz，CDCl3)，S:5.49(m，lH)，5.77(m，lH)，6.50(m，lH)，7.16(m，6H)，7.28 (m，4H) ;HRMS:[M+H]+Calcd for C14H14P 213.0833，Found 213.0832;元素分析实测值(计算 值)/%:C 79·21(79·23)，Η 6.16(6.17).
[0024] (3)(R)-(-)-1-[(S)-2_(二叔丁基膦)二茂铁]乙基二苯基膦
[0025] 在氩气保护下，向干燥反应器中依次加入1_(二叔丁基膦基）二茂铁（0.5mol， 165g)、乙烯基二苯基膦（0 · 5mol，106g)、三氯化铁（0 · 05mol，8 · lg)、D_脯氨酸（0 · 05mol， 5.8g)以及和1L二氯甲烷，然后在25 °C反应12小时，向体系中加入水淬灭，然后分液，有机层 用无水硫酸镁干燥、过滤，减压蒸馏除去溶剂后得到黄色固体，二氯甲烷和甲醇重结晶得到 (R)-(-)-1-[(S)-2-(二叔丁基膦)二茂铁]乙基二苯基膦249g，产率92%</Η NMR(400MHz， CDCI3) j:1.06(dd，J = 76.6Hz，J=10.1Hz，18H)，1.85(m，3H)，3.43(m，lH)，3.84(s，5H，Fc- H),4.22-4.37(m，3H，Fc-H),7.14-7.35(m，8H，Ph),7.61-7.65(m，2H，Ph).HRMS:[M+H]+: Calcd forC32H4iFeP2 543.2033，Found 543.2034.元素分析实测值（计算值）/% :C 70.84 (70.85),Η 7.42(7.43).
[0026] 实施例2
[0027] (1)1-(二叔丁基膦基)二茂铁的合成
[0028]在氩气保护下，向干燥反应器中依次加入二茂铁（lmol，186g)、三氯化铝（lmol， 132g)以及1L正己烷，然后在0°C向体系滴加二叔丁基氯化膦(0.8mol，144g)，然后在0°C反 应3小时，向体系中加入水淬灭，然后分液，有机层用无水硫酸镁干燥、过滤，减压蒸馏除去 溶剂后得到黄色固体，氩气保护下甲醇重结晶得到1_(二叔丁基膦基）二茂铁258g，产率 98% 〇
[0029] (2)乙烯基二(3,5_二甲基苯基)膦的合成
[0030]在氩气保护下，向干燥反应器中加入二（3,5_二甲基苯基）氯化膦（lmol，220g)和 〇. 5L四氢呋喃，然后在0°C向体系滴加2M乙烯基氯化镁的四氢呋喃溶液（1. lmol，0.55L)，滴 加完毕后在室温条件下反应10小时，向体系中加入水淬灭，然后分液，有机层用无水硫酸镁 干燥、过滤，减压蒸馏除去溶剂后得到白色固体，二氯甲烷和甲醇重结晶得到乙烯基二(3， 5-二甲基苯基）膦252g，产率94%,Η MMR(400MHz，CDC13) J:2.18(s，12H)，5.50(m，lH)， 5.76(m，lH)，6.50(m，lH)，7.04-7.26(m，6H) ;HRMS:[M+H]+Calcd for C18H22P 269.1459， Found 269.1458;元素分析实测值(计算值)/% :C 80.55(80.57)，H 7.88(7.89).
[0031] (3)(R)-(-)-1-[(S)-2-(二叔丁基膦)二茂铁]乙基二(3,5-二甲基苯基)膦
[0032] 在氩气保护下，向干燥反应器中依次加入1-(二叔丁基膦基）二茂铁（0.5mol， 1658)、乙烯基二（3,5-二甲基苯基)膦(0.5111 〇1，1348)、三氯化铁(0.1111〇1，168)、0-脯氨酸 (0.1 lmo 1，12.8g)以及和1L二氯甲烷，然后在10°C反应12小时，向体系中加入水淬灭，然后 分液，有机层用无水硫酸镁干燥、过滤，减压蒸馏除去溶剂后得到黄色固体，二氯甲烷和甲 醇重结晶得到(R)-(-)-1-[(S)-2-(二叔丁基膦)二茂铁]乙基二(3,5_二甲基苯基)膦278g， 产率93%</H NMR(400MHz，CDCl3)，S:1.07(dd，J = 76.6Hz，J=10.1Hz，18H)，1.86(m，3H)， 2·20(s，12H)，3.42(m，1H)，3.85(s，5H，Fc-H),4.37-4.24(m，3H，Fc-H),7.31-7.62(m，6H， 卩11).!11?^:[]\1+!1] + :〇&1。(^(^〇361149卩6?2 599.2659，卩〇1111(1 599.2658.元素分析实测值（计算 值)/%:C 72·11(72·12)，Η 7.42(7.40).
[0033] 实施例3
[0034] (1)1-(二环己基膦基)二茂铁的合成
[0035]在氩气保护下，向干燥反应器中依次加入二茂铁（lmol，186g)、三氯化铝（lmol， 132g)以及1L正己烷，然后在-20°C向体系滴加二环己基氯化膦（lmol，232g)，然后在-20°C 反应3小时，向体系中加入水淬灭，然后分液，有机层用无水硫酸镁干燥、过滤，减压蒸馏除 去溶剂后得到黄色固体，氩气保护下甲醇重结晶得到1_(二环己基膦基）二茂铁359g，产率 94% ,Η NMR(400MHz，αχη3)，δ:1.10-1.98(m，22H)，4.46(s，5H)，4.70(m，2H)，4.83(m，2H) ; HRMS:[M+H]+Calcd for C22H32FeP 383.1591，Found 383.1592;元素分析实测值（计算 值)/%:〇69.11(69.12)，!18.16(8.17)·
[0036] (2)乙烯基二苯基膦的合成
[0037]在氩气保护下，向干燥反应器中加入二苯基氯化膦（lmol，220g)和0.5L四氢呋喃， 然后在0°C向体系滴加2M乙烯基氯化镁的四氢呋喃溶液（1. lmol，0.55L)，滴加完毕后在室 温条件下反应12小时，向体系中加入水淬灭，然后分液，有机层用无水硫酸镁干燥、过滤，减 压蒸馏除去溶剂后得到白色固体，二氯甲烷和甲醇重结晶得到乙烯基二苯基膦199g，产率 94% 〇
[0038] (3)(R)-(-)-1-[(S)-2_(二环己基膦)二茂铁]乙基二苯基膦
[0039]在氩气保护下，向干燥反应器中依次加入1_(二环己基膦基）二茂铁（0.5mol， 165g)、乙烯基二苯基膦(0.5mol，106g)、三氯化铁(0.06mol，9.7g)、D_脯氨酸(0.06mol，7g) 以及和1L二氯甲烷，然后在25°C反应12小时，向体系中加入水淬灭，然后分液，有机层用无 水硫酸镁干燥、过滤，减压蒸馏除去溶剂后得到黄色固体，二氯甲烷和甲醇重结晶得到(R)_ (-)-1-[(3)-2-(二环己基膦）二茂铁]乙基二苯基膦276 8，产率93%。1!1匪1?(40(^取， CDC13)，δ:1.08-1.97(m，22H)，1.84(m，3H)，3.45(m，lH)，3.84(s，5H，Fc-H)，4.22-4.38(m， 3H，Fc-H)，7 · 13-7 · 37(m，8H，Ph)，7 ·61-7 · 66(m，2H，Ph) ·HRMS: [M+H]+: Calcd for C36H45FeP2 595.2346，Found 595.2347.元素分析实测值（计算值）/% :C 72.58(72.60)，H 7.61 (7.62).
[0040] 实施例4
[0041] (1)1-(二环己基膦基)二茂铁的合成
[0042]在氩气保护下，向干燥反应器中依次加入二茂铁（lmol，186g)、三氯化铝（lmol， 132g)以及1L正己烷，然后在-10°C向体系滴加二环己基氯化膦(0.9mol，209g)，然后在-10 °C反应3小时，向体系中加入水淬灭，然后分液，有机层用无水硫酸镁干燥、过滤，减压蒸馏 除去溶剂后得到黄色固体，氩气保护下甲醇重结晶得到1-(二环己基膦基）二茂铁330g，产 率 96 %。
[0043] (2)乙烯基二(3,5-二甲基苯基)膦的合成
[0044]在氩气保护下，向干燥反应器中加入二（3，5-二甲基苯基）氯化膦（lmo 1，220g)和 〇. 5L四氢呋喃，然后在0°C向体系滴加2M乙烯基氯化镁的四氢呋喃溶液（1. lmol，0.55L)，滴 加完毕后在室温条件下反应10小时，向体系中加入水淬灭，然后分液，有机层用无水硫酸镁 干燥、过滤，减压蒸馏除去溶剂后得到白色固体，二氯甲烷和甲醇重结晶得到乙烯基二(3， 5-二甲基苯基)膦252g，产率94%。
[0045] 二环己基膦)二茂铁]乙基二(3,5-二甲基苯基)膦
[0046] 在氩气保护下，向干燥反应器中依次加入1-(二环己基膦基）二茂铁（0.5mol， 1658)、乙烯基二（3,5-二甲基苯基)膦(0.6111〇1，1618)、三氯化铁(0.06111〇1，9.78)、0-脯氨酸 (0.07mol，8g)以及和1L二氯甲烷，然后在25°C反应12小时，向体系中加入水淬灭，然后分 液，有机层用无水硫酸镁干燥、过滤，减压蒸馏除去溶剂后得到黄色固体，二氯甲烷和甲醇 重结晶得到(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己基膦)二茂铁]乙基二(3,5_二甲基苯基)基膦299g， 产率92% ,Η NMR(400MHz，CDC13)，δ: 1.06-1.98(m，22H)，l .83(m，3H)，2.52(m，12H) ,3.46 (m，lH)，3.84(s，5H，Fc-H),4.22-4·37(m，3H，Fc-H),7.13-7.69(m，6H，Ph).HRMS:[M+H]+: Calcd forC4〇H53FeP2 651.2972，Found 651.2973.元素分析实测值（计算值)/%:C 73.82 (73.84),Η 8.05(8.06).
[0047] 实施例5
[0048] (1)1-(二苯基膦基)二茂铁的合成
[0049] 在氩气保护下，向干燥反应器中依次加入二茂铁（lmol，186g)、三氯化铝（lmol， 132g)以及1L正己烷，然后在-20°C向体系滴加二苯基氯化膦（lmol，220g)，然后在-20°C反 应3小时，向体系中加入水淬灭，然后分液，有机层用无水硫酸镁干燥、过滤，减压蒸馏除去 溶剂后得到黄色固体，氩气保护下甲醇重结晶得到1_(二苯基膦基)二茂铁351g，产率95% 。咕 NMR(400MHz，CDC13)，δ:4.43(s，5H)，4.70(m，2H)，4.83(m，2H)，7.1卜7·69(ι?，10H，Ph); 册1^:[]?+!1]沱31。(1€(^〇22112疋6? 371.0652^〇1111(1 371.0653;元素分析实测值（计算 值)/%:〇71.36(71.38)，!15.16(5.17)·
[0050] (2)乙烯基二苯基膦的合成
[00511在氩气保护下，向干燥反应器中加入二苯基氯化膦（lmol，220g)和0.5L四氢呋喃， 然后在0°C向体系滴加2M乙烯基氯化镁的四氢呋喃溶液（1. lmol，0.55L)，滴加完毕后在室 温条件下反应10小时，向体系中加入水淬灭，然后分液，有机层用无水硫酸镁干燥、过滤，减 压蒸馏除去溶剂后得到白色固体，二氯甲烷和甲醇重结晶得到乙烯基二苯基膦201g，产率 95%0
[0052] (3)(R)-(-)-1-[(S)-2_(二苯基膦)二茂铁]乙基二苯基膦
[0053]在氩气保护下，向干燥反应器中依次加入1_(二苯基膦基)二茂铁(0.5mol，186g)、 乙烯基二苯基膦(0.5111〇1，1068)、三氯化铁(0.05111〇1，8.18)、0-脯氨酸(0.05111〇1，5.88)以及 和1L二氯甲烷，然后在25 °C反应12小时，向体系中加入水淬灭，然后分液，有机层用无水硫 酸镁干燥、过滤，减压蒸馏除去溶剂后得到黄色固体，二氯甲烷和甲醇重结晶得到(R)-(-)- l-[(S)-2-(二苯基膦）二茂铁]乙基二苯基膦 271g，产率 93%</Η MMR(400MHz，CDC13)，δ: 1.85(m，3H)，3.43(m，lH)，3.84(s，5H，Fc-H),4.22-4.37(m，3H，Fc-H),7.14-7.65(m，20H， 卩11).!11?^:[]\1+!1] + :〇31。(1€(^〇361133卩6?2 583.1407，卩〇1111(1 583.1406.元素分析实测值（计 算值)/% :C74.10(74.11)，H 5.69(5.70).
[0054] 实施例6
[0055] (1)1-(二苯基膦基)二茂铁的合成
[0056] 在氩气保护下，向干燥反应器中依次加入二茂铁（lmol，186g)、三氯化铝（lmol， 132g)以及1L正己烷，然后在0°C向体系滴加二苯基氯化膦(0.9mol，198g)，然后在0°C反应2 小时，向体系中加入水淬灭，然后分液，有机层用无水硫酸镁干燥、过滤，减压蒸馏除去溶剂 后得到黄色固体，氩气保护下甲醇重结晶得到1_(二苯基膦基)二茂铁323g，产率97%。 [0057] (2)乙烯基二(3,5_二甲基苯基)膦的合成
[0058]在氩气保护下，向干燥反应器中加入二（3，5-二甲基苯基）氯化膦（lmo 1，220g)和 〇. 5L四氢呋喃，然后在0°C向体系滴加2M乙烯基氯化镁的四氢呋喃溶液（1. lmol，0.55L)，滴 加完毕后在室温条件下反应10小时，向体系中加入水淬灭，然后分液，有机层用无水硫酸镁 干燥、过滤，减压蒸馏除去溶剂后得到白色固体，二氯甲烷和甲醇重结晶得到乙烯基二(3， 5-二甲基苯基)膦252g，产率94%。
[0059] (3)(R)-(-)-1-[(S)-2-(二苯基膦)二茂铁]乙基二(3,5_二甲基苯基)基膦
[0060]在氩气保护下，向干燥反应器中依次加入1_(二苯基膦基)二茂铁(0.5mol，186g)、 乙烯基二（3,5-二甲基苯基）基膦(0.65111〇1，1748)、三氯化铁(0.05111〇1，8.18)、0-脯氨酸 (0.05mo 1，5.8g)以及和1L二氯甲烷，然后在25 °C反应12小时，向体系中加入水淬灭，然后分 液，有机层用无水硫酸镁干燥、过滤，减压蒸馏除去溶剂后得到黄色固体，二氯甲烷和甲醇 重结晶得到(R)-(-)-1-[(S)-2-(二苯基膦)二茂铁]乙基二(3,5_二甲基苯基)基膦303g，产 率95%。1!1匪1?(4001抱，0)(：13)，3:1.81(111，3!〇,2.43(8，12!〇,3.42(111，1!〇,3.86(8,5!1，卩。-H)，4.22-4.39(m，3H，Fc-H)，7.03-7.72(m，16H，Ph) .HRMS: [M+H]+:Calcd for C4〇H4iFeP2 639.2033，Found 639.2035.元素分析实测值（计算值）/%:C 75·11(75·12)，Η 6.45 (6.46)·。
【主权项】
1. 结构式如（I)所示的Josiphos类手性二茂铁膦配体的合成方法，其特征在于，通 过如下步骤实现：其中R为叔丁基、环己基或者苯基;R'为苯基或者3,5_二甲基苯基； 1) 在惰气保护下，向干燥反应器中依次加入二茂铁、三氯化铝以及溶剂正己烷，然后 在-20-0°C向体系滴加膦氯化合物R2PC1，在-20-0 °C反应2-3小时后，向体系中滴加水淬 灭，后经萃取、干燥、重结晶得到1-(二烷基膦基)二茂铁或者1-(二苯基膦基)二茂铁； 2) 在惰气保护下，向干燥反应器中依次加入1_(二烷基膦基)二茂铁或者1_(二芳基膦 基)二茂铁、乙烯基二芳基膦、三氯化铁、D-脯氨酸以及和溶剂二氯甲烷，然后在10-30 °C反 应10-12小时，反应结束后向体系中加入水淬灭，后经萃取、干燥、重结晶得到Josiphos类手 性二茂铁膦配体； 所述的膦氯化合物R2PC1为二叔丁基氯化膦、二环己基氯化膦或者二苯基氯化膦； 所述的乙烯基^?芳基勝为乙烯基^?苯基勝或者乙烯基^-(3,5-_?甲基苯基)勝。2. 如权利要求1所述的Josiphos类手性二茂铁膦配体的合成方法，其特征在于，所述 的二茂铁、三氯化铝与膦氯化合物R2PC1的投料摩尔比为1 : 1 : 0.8-1.0。3. 如权利要求1所述的Josiphos类手性二茂铁膦配体的合成方法，其特征在于，所述 的1_(二烷基膦基)二茂铁或者1_(二苯基膦基)二茂铁、三氯化铁与乙烯基二芳基膦的投料 摩尔比为 1 : 0.1-0.2 : 1-1.3。4. 如权利要求1所述的Josiphos类手性二茂铁膦配体的合成方法，其特征在于，三氯 化铁与D-脯氨酸的投料摩尔比为1 : 1-1.2。
【文档编号】B01J31/24GK105949248SQ201610356032
【公开日】2016年9月21日
【申请日】2016年5月26日
【发明人】陈辉, 杨瑞娜, 杨振强, 段征, 周铎, 张银龙, 赵顺伟
【申请人】河南省科学院化学研究所有限公司