3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种3?(甲基苄基氨基)?2?(2,3,4,5?四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的制备方法，包括合成方法和后处理方法，其中的后处理方法包括盐析、酸碱处理和溶剂分散的步骤，最终将油状的3?(甲基苄基氨基)?2?(2,3,4,5?四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯粗品提纯成为固体粉末状的3?(甲基苄基氨基)?2?(2,3,4,5?四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯，纯度为95～98%，收率为85～90%。本发明适用于马波沙星中间体——3?(甲基苄基氨基)?2?(2,3,4,5?四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的制备和提纯。
【专利说明】
3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯 的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于制药领域，涉及一种马波沙星中间体的制备方法，具体涉及一种3-(甲 基苄基氨基)-2_(2,3,4,5_四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的制备方法。
【背景技术】
[0002] 马波沙星是一种新型的氟喹诺酮类抗菌药，通过抑制细菌的DNA转录酶从而抑制 细菌的生长，对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌和支原体均有抗菌作用。马波沙星通过口服和 注射给药均能够吸收良好，毒副作用较低，能够治疗敏感菌所致的牛、猪、犬、猫的呼吸道、 消化道、泌尿道及皮肤等的感染，对牛、羊乳腺炎及猪乳腺炎-子宫炎-无乳综合征亦有疗 效。
[0003] 3_(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5_四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯是制备马波沙星工艺 中的关键中间体，其是由2,3,4,5_四氟苯甲酸经过酰氯化，与N-甲基苄胺和丙炔酸乙酯的 Michael加成产物3_(甲基苄基氨基)丙烯酸乙酯缩合制得，但是现有技术中所制得的3_(甲 基苄基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯通常情况下为黄色油状物，并且其收 率和纯度均不能达到理想水平，目前并未有公开报道对其提纯方法进行公开，如果在纯度 小的情况下直接进行下步反应，会导致后续的副产物增多，提纯更加困难，不能够有效的对 原料进行利用，导致资源浪费。
[0004] 在制备的3_(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5_四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯油状物体系 中杂质众多，同时，不同厂家由于生产设备和生产环境的差异、原料采购的差异、以及对酰 氯化反应、Michael加成反应和缩合反应控制技术的差异均造成了3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯油状物体系中的杂质错综复杂，纯度不可估计。以3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯油状物的形式进行后续反应，杂 质会消耗物料，增加经济成本，同时给后续反应的发生及监控增加不同程度的障碍，特别 是，这些杂质在后续反应中很有可能参与反应，从而产生更多更加复杂的杂质，影响最终产 品的质量。
[0005] 然而在报道的已有技术中，3_(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5_四氟苯甲酰基)丙烯 酸乙酯均以油状物形式存在也并未有其纯度的准确报道。若以其油状物用于下一步反应， 杂质的存在降低了精品的纯度，消耗投料比，增加了经济成本，同时为下步反应的进行及监 测带来困难;如郭晓红，吴文娟，盐酸芦氟沙星的合成[J]，药物研究，2008，17(10)，报道了 以2,3,4,5_四氟苯甲酸为起始原料合成3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙 烯酸乙酯类似物3-二甲氨基-2-(2，3，4，5-四氟苯甲酰基）丙烯酸乙酯，后处理中将反应液 浓缩，以氯仿为洗脱剂，采用柱层析的方法提纯，得到油状物计算收率为80%，并未报道其纯 度。
[0006] 在报道的已有技术中，涉及到小量样品的分离都是采用柱层析的方法，然而，柱层 析的方法根本不适合工业化生产的使用。如鲍继胜等，左氟沙星的微波催化合成[J]，合成 化学，2008，16(6)，报道了以2,3,4,5-四氟苯甲酰乙酸乙酯为原料，在微波辐射下，经N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMFA)缩合制得3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙 烯酸乙酯类似物(Z)-3-(3-羟基-丙氨基)-2-(2,3,4,5_四氟苯甲酰基)-丙烯酸乙酯。后处 理中减压蒸出溶剂，得到橙红色油状液体粗品，粗品经硅胶柱色谱(洗脱剂:V(三氯甲烷）:V (乙醇)=4:1)纯化得橙红色油状液体4。以该粗品计算收率为86.5%，其纯度也并未报道。
[0007] 张淑婷，王奎堂，马波沙星合成路线图解[J]，中国医药工业杂志，2002，3(1)中报 道了一种3_(二烷基氨基)-2-(2,3,4,5_四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的合成方法。以2,3,4， 5_四氟苯甲酸为原料，经酰氯化得2,3,4,5_四氟苯甲酰氯，2,3,4,5_四氟苯甲酰氯与3-二 烷基氨基丙烯酸乙酯缩合反应制得3-(二烷基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙 酯。该方法未涉及提纯也并未计算收率直接用于下一步反应给后期反应带来困难。
[0008] 综上所述，现有的马波沙星的合成路线中关于中间体3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3， 4,5_四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯及其中间体类似物的后处理工艺中，存在各种各样的不足， 其收率和纯度尚不可观。如不提纯直接用于下一步反应，杂质的存在降低了精品的纯度，消 耗投料比，浪费经济成本，同时为下步反应的进行及监测带来困难;柱层析方法中以低沸 点，对光敏感，易分解成剧毒得到碳酰氯和氯化氢的氯仿为洗脱剂，增加了操作难度，无法 实现大量生产，同时得到的油状物，不利于工业化生产中的运输和储备，不适合工业化生产 的使用。
[0009] 因此，研究一种制备较高纯度的3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基） 丙烯酸乙酯的方法，具有重要意义。
【发明内容】
[0010] 本发明要解决的技术问题，是提供一种3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲 酰基)丙烯酸乙酯的制备方法，采用后处理方法为盐析、酸碱处理和分散析晶的方式，最终 制得纯度为95~98%，收率为85~90%的固体粉末，不仅能够减少后续制备步骤中副产物的 产生，在后处理方法中的原料还可以进行回收再利用，减少生产成本。
[0011] 为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是： 一种3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的制备方法，它包括 3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基）丙烯酸乙酯的合成方法和后处理方法，所 述的后处理方法按照以下步骤顺序进行： 1) 盐析 将制备好的3_(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯粗品中加入饱 和NaCl溶液洗涤2~4次，每次洗涤在室温下搅拌5~lOmin，制得溶液a; 2) 酸处理 将溶液a中加入HC1溶液，10~20 °C下搅拌3~5min，制得溶液b; 3) 碱处理 将溶液b中加入NaOH溶液，5~10 °C下搅拌3~5min，制得溶液c; 4) 分散析晶 采用分步加入不同分散试剂的方法进行析晶操作，先使得溶液c在10~20°C下加入第 一分散试剂，搅拌20~40min;然后降温至0~5°C，加入第二分散试剂，保温养晶30~90min; 最后经过过滤、干燥，最终制得粉末状固体，即纯度为98%的3_(甲基苄基氨基)_2_(2，3，4， 5_四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯。
[0012]作为本发明的一种限定，所述的3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基） 丙烯酸乙酯的合成方法按照以下步骤顺序进行： (1)2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的合成 将2,3,4,5-四氟苯甲酸加入到甲苯中搅拌，加入吡啶，升温至回流温度搅拌使其溶解， 滴加二氯亚砜，反应4~6h，后蒸馏除去过量的二氯亚砜，制得2,3,4,5-四氟苯甲酰氯;其中 2,3,4,5_四氟苯甲酸与二氯亚砜的重量比为1:0.6~0.8;2,3,4,5_四氟苯甲酸与吡啶的重 量比为1:0.01~0.1。
[0013] (2)3-(甲基苄基氨基)丙烯酸乙酯的合成 将N-甲基苄胺加入到甲苯中，降温至5~10°C，滴加丙炔酸乙酯，反应2~3h，制得3-(甲 基苄基氨基)丙烯酸乙酯;其中，N-甲基苄胺与丙炔酸乙酯的重量比为1:1~1.6。
[0014] (3)3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5_四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的合成 将三乙胺加入到3-(甲基苄基氨基)丙烯酸乙酯中，升温至甲苯回流温度110°C，滴加2， 3，4，5-四氟苯甲酰氯，反应2~3h，制得纯度为70~80%的3-(甲基苄基氨基)-2-(2，3，4，5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯油状物粗品；其中，3-(甲基苄基氨基)丙烯酸乙酯与2,3,4,5_四 氟苯甲酰氯的重量比为1:0.4~1.6;3-(甲基苄基氨基)丙烯酸乙酯与三乙胺的重量比为1: 0?4~0?8〇
[0015]作为本发明的另一种限定，所述的步骤1)中3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟 苯甲酰基)丙烯酸乙酯粗品与饱和NaCl溶液的质量/体积比为1:1~2。
[0016]作为本发明的第三种限定，所述的步骤2 )中HC1溶液的体积分数为6~10%。
[0017]作为上述限定的进一步限定，所述的步骤2)中溶液a与HC1溶液的质量/体积比为 1:0?1~0.5〇
[0018]作为本发明的第四种限定，所述的步骤3)中NaOH溶液的质量分数为3~5%。
[0019]作为上述限定的进一步限定，所述的步骤3)中溶液b与NaOH溶液的质量/体积比为 1:0?1~0.5〇
[0020] 作为本发明的第五种限定，所述的步骤4)中第一分散试剂为甲基叔丁基醚、乙醚、 丙醚中的一种。
[0021] 作为本发明的第六种限定，所述的步骤4)中第二分散试剂为石油醚、环己烷、正己 烷、异戊烷中的一种。
[0022]本发明还有一种限定，所述的步骤4)中第一分散试剂与第二分散试剂的体积比为 1:3 ~5〇
[0023]由于采用了上述的技术方案，本发明与现有技术相比，所取得的技术进步在于： 本发明所提供的3_(甲基苄基氨基)-2_(2,3,4,5_四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的制备方 法包括合成方法和后处理方法，其中的后处理方法包括盐析、酸碱处理和溶剂分散的步骤， 最终将油状的3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯粗品提纯成为固 体粉末状的3_(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯，纯度为95~98%， 收率为85~90%。首先，其中的盐析方法，降低了整个有机体系在水中的溶解度，在一定程度 上增大了粗品的处理量，同时使缩合主产物3_(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰 基)丙烯酸乙酯达到其特有的过饱和度，这些都将有利于提高3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3， 4,5_四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的收率。其次，由于3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯 甲酰基)丙烯酸乙酯结构中存在较活泼的对酸碱性较敏感的酯基官能团，因此，酸处理和碱 处理过程需要进行严格控制。本发明中，酸处理选择采用一定浓度范围的较强酸性的稀HC1 在特定的温度下指定的时间内进行处理，保证处理过程中反应的温和性及操作的可行性、 3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯中酯键的完整性、碱性杂质处 理的彻底性;碱处理选择采用一定浓度范围的较强碱性的NaOH溶液在特定的温度下指定的 时间内进行处理，同样需保证酸性杂质处理的彻底性，酯键的完整性及反应的可操作性。经 酸处理及碱式处理去除了油状物体系中的N-甲基苄胺、2,3,4,5_四氟苯甲酸等某些特有的 杂质，改变了整个油状物体系中各组分的含量及组分之间的分子间作用力一破坏了 F原子、 0原子、N原子与3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯之间的众多氢 键结合，降低了油状物的粘度，增加了其流动性；同时，这些处理使油状物中多组分杂质的 组成发生了根本变化。再次，由于3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙 酯本身具有相对较低的熔点(70.71°C)，呈细小无定形的晶体形态的性质，导致了晶核形成 比较困难，采用常规的重结晶技术较难实现其固体粉末的制备，本发明所提供的溶剂分散 析晶法，将呈糖稀状的3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯油状物 分批、间歇加入到分散溶剂中，搅拌后使其达到糖稀状的3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5_ 四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯油状物，呈流动性良好的类似糖水状的有一定浓度与粘度的液 体状态，此时，油状物与溶剂仍然呈现两相分布;将这种分散的两相体系在一定的转速下搅 拌，然后缓慢降温至合适温度，此时将适量的另一种分散溶剂滴加至该分散体系中保温，观 察到该体系经历从黄色絮状物到均匀分布的细小的黄色至淡黄色固体出现的状态变化。 [0024]高纯度3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5_四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯固体粉末的制 备，不仅能够减少后续制备步骤中副产物的产生，以3_(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5_四氟 苯甲酰基)丙烯酸乙酯固体的形式进行后续反应，还可以避免油状物中杂质对反应的干扰， 而且明确了3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的含量和质量，相 比油状物直接投料，可以更加准确地计算后续反应中其他原料的配比，从而减少原料的浪 费。同时，固体形式的3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5_四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯可实现其 作为一种马波沙星重要中间体的储备、运输及销售。
[0025] 本发明适用于马波沙星中间体一一3_(甲基苄基氨基)-2_(2,3,4,5_四氟苯甲酰 基)丙稀酸乙酯的制备和提纯。
[0026] 本发明下面将结合说明书附图与具体实施例作进一步详细说明。
【附图说明】
[0027]图1为本发明实施例1中3_(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5_四氟苯甲酰基)丙烯酸乙 酯的1HNMR图； 图2为本发明实施例1中3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5_四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的 质谱图； 图3为本发明实施例1中3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5_四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的 红外图； 图4为本发明实施例1中3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5_四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的 DSC 图； 图5为本发明实施例1中3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5_四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的 HPLC检测图； 图6为本发明对比例4中采用柱层析的方法制备3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5_四氟 苯甲酰基)丙烯酸乙酯的HPLC检测图； 图7为本发明对比例4中采用多次重结晶的方法制备3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5_ 四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的HPLC检测图。
【具体实施方式】
[0028]实施例1 一种3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的制备 方法 一种3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的制备方法，包括3_ (甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基）丙烯酸乙酯的合成方法和后处理方法，所述 的3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5_四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的合成方法按照以下步骤顺 序进行： (1)2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的合成 将10g的2,3,4,5_四氟苯甲酸加入到甲苯中搅拌，加入0.1g(2,3,4,5-四氟苯甲酸与吡 啶的重量比为1: 〇. 〇 1)的吡啶，升温至回流温度搅拌使其溶解，滴加6g(2,3，4,5-四氟苯甲 酸与二氯亚砜的重量比为1:0.6)二氯亚砜，反应4h，后蒸馏除去过量的二氯亚砜，制得10g 2,3,4,5_四氟苯甲酰氯。
[0029] (2)3_(甲基苄基氨基)丙烯酸乙酯的合成 将14g N-甲基苄胺加入到甲苯中，降温至5°C，滴加14g丙炔酸乙酯(N-甲基苄胺与丙炔 酸乙酯的重量比为1:1)，反应2h，制得25g 3-(甲基苄基氨基)丙烯酸乙酯。
[0030] (3)3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的合成 将10g三乙胺(3-(甲基苄基氨基)丙烯酸乙酯与三乙胺的重量比为l:0.4)加入到25g3-(甲基苄基氨基)丙烯酸乙酯中，升温至甲苯回流温度ll(rC，滴加10g(3-(甲基苄基氨基)丙 烯酸乙酯与2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的重量比为1:0.4)2,3,4,5-四氟苯甲酰氯，反应21!，制 得纯度为75%的3-(甲基苄基氨基）-2-(2,3,4,5_四氟苯甲酰基）丙烯酸乙酯油状物粗品 24.67 8，收率为90.9%。
[0031]所述的后处理方法按照以下步骤顺序进行： 1)盐析 将制备好的3_(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯粗品24.678中 加入25mL(3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基）丙烯酸乙酯粗品与饱和似(：1溶 液的质量/体积比为1:1~2)饱和NaCl溶液洗涤2次，每次洗涤在室温下搅拌5~lOmin，制得 溶液a 30g。
[0032] 2)酸处理 将30 mL溶液a中加入3mL(溶液a与HC1溶液的体积比为1:0.1)体积分数为6%的HC1溶 液，10°C下搅拌3min，制得溶液b 25g; 3) 碱处理 将25 mL溶液b中加入2.5mL(溶液b与NaOH溶液的体积比为1:0.1)质量分数为3%的NaOH 溶液，5°C下搅拌3min，制得溶液c 21g; 4) 分散析晶 采用分步加入不同分散试剂的方法进行析晶操作，先使得21g溶液c在10°C下加入20mL 甲基叔丁基醚，搅拌20min;然后降温至0°C，加入60mL石油醚（甲基叔丁基醚与石油醚的体 积比为1:3)，保温养晶30min;最后经过过滤、干燥，最终制得17.53g粉末状固体，即纯度为 98%的3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯，收率为95.2%。因此，3_ (甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯总的制备收率为86.5%。
[0033] 经过核磁、质谱、红外、恪点和液相检测，数据如下： 々NMI^CDCh，ppm，5)7?25-7?77(hept，6H)，4?71-4.73(d，lH)，4.24(S，3H)，4.2-4.22 (七，21〇,2.8(5,31〇，1.32-1.35(11印扒31〇。如图1所示。
[0034] 11冊5。&1。(1€(^〇2〇1117卩4勵3[]?+]396.121〇4〇1111(1 396.1216，如图2所示〇
[0035] IR (KBr，v,cm-32982,1730,1621,1476,1275,1028，736,如图3所示。
[0036] DSC M.p.70.71 °C，如图4所示。
[0037]将制备所得的3_(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5_四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯经即^： 检测，检测条件为;依利特C18柱，流动相由体积比为60:40的乙腈和水组成，波长为325 nm， 流速为lmL/min，柱温为25°C，进样量为10yL。采用外标法进行检测，如图5所示，3-(甲基苄 基氨基)-2_(2,3,4,5_四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的保留时间为9.861min。
[0038]实施例2-6 3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的制备方 法 实施例2-6分别为一种3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的 制备方法，其中涉及的制备方法与实施例1相似，不同之处仅在于其中所涉及的技术参数的 不同，具体如下表所示： 合成方法中所涉及的技术参数如下表所示：
后处理方法中所涉及的技术参数如下表所示：
对比例1后续反应比较 将实施例1中制备的纯度为98%的3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5_四氟苯甲酰基)丙烯 酸乙酯固体粉末（制备方法1)和未经过后处理提纯的纯度为90%的3-(甲基苄基氨基）-2_ (2,3,4,5_四氟苯甲酰基）丙烯酸乙酯油状物（制备方法2)分别与N-甲基-N-氨基甲酰胺进 行下一步的胺交换和环合反应，按照以下方程式进行反应：
反应情况及6,7,8_三氟-1，4-二氢-1-(N-甲基甲酰胺基)-4_氧代-3-喹啉羧酸乙酯的 产品收率如下表所示：
由上表可知，采用不经水洗和重结晶工艺制备出的纯度为60%的3-(甲基苄基氨基)-2_ (2,3,4,5)-四氟苯甲酰基丙烯酸乙酯，在进行下一步反应时收率较本发明所提供的方法的 低，产品中会掺杂一些杂质影响反应的发生，使反应不能进行彻底有原料剩余，不利与工业 化的生产。
[0039] 对比例2酸碱处理比较 采用加入强酸和强碱的方式，对3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯 酸乙酯粗品进行提纯，众所周知强酸和强碱的加入有利于酯类化合物的水解，但是，取出反 应体系中的杂质又需要添加酸碱试剂，采用弱酸或弱碱时，容易增加处理的时间，反而更加 容易导致酯键的断裂，具体比较结果如下表所示：
由上表可知，采用弱酸、弱碱或较高浓度的强酸强碱进行酸式、碱式处理，均在一定程 度上造成酯键的断裂，制备成的3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙 酯产品的收率和纯度较低，并且反应的可操作性较差，不适合工业化生产。
[0040]对比例3分散试剂比较 对采用一种分散试剂和多种分散试剂进行重结晶提纯的方法进行了比较，结果如下表 所示：
由上表可知，采用乙酸乙酯为分散试剂时，只能得到其油状物不能正常析晶，这是由于 乙酸乙酯对油状物体系中各组分具有特殊的溶解度，从而使3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4， 5_四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯在混合体系中溶解良好，不能达到其过饱和度，因此无法正常 析晶；采用一种分散试剂进行提纯的方法，或采用两种第一类分散试剂组合进行提纯的方 法所制备出的3_(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯产品的收率和纯 度较本发明所提供的两类分散试剂组合进行提纯的方法低，产品中包裹了一些杂质，影响 了3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基）丙烯酸乙酯的含量和质量，不利于工业 化的生产。
[0041 ] 对比例4后处理方法比较 对比多种后处理方法，最终所提纯的3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基） 丙烯酸乙酯的纯度和收率均不相同： 1、采用柱层析的方法 将3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯油状物浓缩，依次以￥石 油醚:V乙酸乙酯=20:1、V石油醚:V乙酸乙酯=15:1、V石油醚:V乙酸乙酯=10:1、纯乙酸乙酯 为洗脱剂，经硅胶色谱柱进行柱层析，TLC跟踪，经三次柱层析可得黄色固体。
[0042] 2、采用多次重结晶的方法 室温下先将3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯油状物用其良 溶剂乙酸乙酯或乙醚溶解，分散良好后降温至〇-5°C左右，滴加极性较小的石油醚或正己 烷，养晶30min左右，反复重结晶三次，仍得到其油状物。
[0043] 3、采用本发明实施例1中所述的方法 将3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯油状物分别经饱和他(：1 溶液洗涤2次，体积分数为6%的HC1溶液进行酸式处理，质量分数为3%的NaOH溶液进行碱式 处理，第一分散试剂甲基叔丁基醚和第二分散试剂石油醚进行析晶操作，最终制得淡黄色 固体粉末。
[0044]后处理情况及制得的3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯 的收率和纯度如下表所示：
由上表可知，采用柱层析的方法可制备出3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰 基)丙烯酸乙酯固体，但其收率和纯度较本发明所提供的后处理方法低，同时柱层析的方法 可操作性较差不利于工业化生产;采用多次重结晶的方法只能制得3_(甲基苄基氨基)-2_ (2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯油状物，其收率和纯度大大降低，说明不经过盐析、酸 碱处理、分散析晶操作，只通过单一的重结晶技术无法制备出3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3， 4,5_四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯固体。
[0045]以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限定，任 何熟悉本专业的技术人员可能利用上述技术内容作为启示加以变更或改型为等同变化的 等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例 所作出的简单修改，等同变化与改型，仍属于本发明权利要求的保护范围。
【主权项】
1. 一种3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的制备方法，它包 括3_(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基）丙烯酸乙酯的合成方法和后处理方法， 其特征在于所述的后处理方法按照以下步骤顺序进行： 1) 盐析 将制备好的3_(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯粗品中加入饱 和NaCl溶液洗涤2~4次，每次洗涤在室温下搅拌5~lOmin，制得溶液a; 2) 酸处理 将溶液a中加入HC1溶液，10~20 °C下搅拌3~5min，制得溶液b; 3) 碱处理 将溶液b中加入NaOH溶液，5~10 °C下搅拌3~5min，制得溶液c; 4) 分散析晶 采用分步加入不同分散试剂的方法进行析晶操作，先使得溶液c在10~20°C下加入第 一分散试剂，搅拌20~40min;然后降温至0~5°C，加入第二分散试剂，保温养晶30~90min; 最后经过过滤、干燥，最终制得粉末状固体，即纯度为98%的3_(甲基苄基氨基)_2_(2，3，4， 5_四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯。2. 根据权利要求1所述的3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯 的制备方法，其特征在于所述的3_(甲基苄基氨基)-2-(2，3,4,5_四氟苯甲酰基)丙烯酸乙 酯的合成方法按照以下步骤顺序进行： (1) 2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的合成 将2,3,4,5-四氟苯甲酸加入到甲苯中搅拌，加入吡啶，升温至回流温度搅拌使其溶解， 滴加二氯亚砜，反应4~6h，后蒸馏除去过量的二氯亚砜，制得2,3,4,5-四氟苯甲酰氯;其中 2,3,4,5_四氟苯甲酸与二氯亚砜的重量比为1:0.6~0.8;2,3,4,5_四氟苯甲酸与吡啶的重 量比为1:0.01~0.1; (2) 3-(甲基苄基氨基)丙烯酸乙酯的合成 将N-甲基苄胺加入到甲苯中，降温至5~10°C，滴加丙炔酸乙酯，反应2~3h，制得3-(甲 基苄基氨基)丙烯酸乙酯;其中，N-甲基苄胺与丙炔酸乙酯的重量比为1:1~1.6; (3) 3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的合成 将三乙胺加入到3-(甲基苄基氨基）丙烯酸乙酯中，升温至甲苯回流温度110°C，滴加2， 3，4，5-四氟苯甲酰氯，反应2~3h，制得纯度为70~80%的3-(甲基苄基氨基)-2-(2，3，4，5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯油状物粗品；其中，3-(甲基苄基氨基)丙烯酸乙酯与2,3,4,5_四 氟苯甲酰氯的重量比为1:0.4~1.6;3-(甲基苄基氨基)丙烯酸乙酯与三乙胺的重量比为1: 0·4~0·8〇3. 根据权利要求1所述的3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯 的制备方法，其特征在于:所述的步骤1)中3_(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基） 丙烯酸乙酯粗品与饱和NaCl溶液的质量/体积比为1:1~2。4. 根据权利要求1所述的3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯 的制备方法，其特征在于:所述的步骤2)中HC1溶液的体积分数为6~10%。5. 根据权利要求4所述的3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯 的制备方法，其特征在于:所述的步骤2)中溶液a与HC1溶液的质量/体积比为1:0.1~0.5。6. 根据权利要求1所述的3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯 的制备方法，其特征在于:所述的步骤3)中NaOH溶液的质量分数为3~5%。7. 根据权利要求6所述的3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯 的制备方法，其特征在于:所述的步骤3)中溶液b与NaOH溶液的质量/体积比为1:0.1~0.5。8. 根据权利要求1所述的3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯 的制备方法，其特征在于:所述的步骤4)中第一分散试剂为甲基叔丁基醚、乙醚、丙醚中的 一种。9. 根据权利要求1所述的3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯 的制备方法，其特征在于:所述的步骤4)中第二分散试剂为石油醚、环己烷、正己烷、异戊烷 中的一种。10. 根据权利要求1所述的所述的3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯 酸乙酯的制备方法，其特征在于:所述的步骤4)中第一分散试剂与第二分散试剂的体积比 为1:3~5 〇
【文档编号】C07C227/42GK105968025SQ201610314502
【公开日】2016年9月28日
【申请日】2016年5月13日
【发明人】牛召环, 付雅静, 张越, 李晓渊, 赵树春, 董新蕊
【申请人】河北科技大学