一种反式2-氨基-环丙基甲酸衍生物及其合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种反式2?氨基?环丙基甲酸衍生物及其合成方法，包括以下步骤：以化合物II为原料，在碱性条件下与二碳酸二叔丁酯反应制备得到化合物III；化合物III与碱发生水解反应制备得到化合物IV；化合物IV再与三氟乙酸反应脱保护制备得到化合物I。本发明的一种反式2?氨基?环丙基甲酸衍生物的合成方法共3步反应，路线短、成本低廉、收率高、易于放大制备，且可以保持三元环的稳定性，总收率可达90.92%。
【专利说明】
一种反式2-氨基-环丙基甲酸衍生物及其合成方法
技术领域
[0001] 本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种反式2-氨基-环丙基甲酸衍生物及其合 成方法。
【背景技术】
[0002] 反式2-氨基-环丙基甲酸衍生物是一种重要的药物中间体，文献Organic Letters (2003)，5(24) ,4669-4672公布了化合物IVUiit-Bu)的合成方法如下：
[0004] 其原料化合物V的合成方法由文献Eur. J. Org. Chem. 2009，5998-6008报道：
[0006] 原料和试剂：（&)1(册2，]^011，80°(：，2(1，收率:90%;(13)(1)3扣14，甲苯/〇1 3^^; (ii)BnN3，r.t.，5h，收率：73% ; (c)(i)B〇C2〇，Et3N，MeOH，r.t.，20h; (ii)Pd/C(10%)，H2， 3d，收率：86% ;(d)DMAP，B〇C2〇，CH3CN，r.t.，15h，收率：92% ; (6)恥011，]\^011，3〇111111，收率： 85%〇
[0007] 该方法反应步骤长，需要6步反应，总收率:32.69 %，反应操作繁琐，原料不易得， 且需使用钯炭、四氯化锡、苄基叠氮等试剂，危险系数较高，不适宜工业化放大生产。
[0008] 从化合物II所代表的原料直接转变为化合物I所代表的产物的过程没有报道;有 文献显示化合物II由于同时含有给电子基团和吸电子基团，导致三元环极其不稳定，容易 开环。而且我们尝试水解或者催化氢化iKRizt-Bi^pzBn)都未发 现有化合物I( R1 = t-Bu)的生成。
【发明内容】
[0009] 发明目的:针对现有技术存在的不足，本发明的目的是提供一种反式2-氨基-环丙 基甲酸衍生物及其合成方法。主要解决了通式（II)所代表的化合物在转变为通式（I)所代 表的产物的过程中三元环容易开环而得不到目标产物(I)的问题。
[0011]技术方案:本发明提供的技术方案如下:本发明提供一种反式2-氨基-环丙基甲酸 衍生物，其结构如式I所示：
[0013] 其中R1为环丙基、环丁基、环戊基、环已基、苯基、C2-6直链烷基、C5-6支链烷基、异 丙基、异丁基或仲丁基。
[0014] 化合物I对应的结构式和分析数据如表1所示：
[0015] 表1
[0021 ]上述反式2-氨基-环丙基甲酸衍生物的合成方法，步骤如下：
[0023]其中：
[0024] R1为环丙基、环丁基、环戊基、环已基、苯基、C2-6直链烷基、C5-6支链烷基、异丙 基、异丁基或仲丁基；
[0025] R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、苯基或苄基。
[0026] 上述反式2-氨基-环丙基甲酸衍生物的合成方法，也可以用于R1为甲基、叔丁基或 苄基的化合物的合成。
[0027] 化合物II制备化合物III过程中，碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳 酸钾、碳酸铯、三乙胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶;优选为叔丁醇钾或4-二甲氨基吡啶。
[0028] 化合物II制备化合物III过程中，化合物II、二碳酸二叔丁酯与碱的摩尔比为1: 0.95~3:0.2~4;优选为：1:2.0:0.5。
[0029] 化合物II制备化合物III过程中，溶剂为水、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、1，4-二氧 六环、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、N，N_二甲基甲酰胺或丙酮中的一种或几种;反应温度为0 。(:~4(TC〇
[0030] 化合物III制备化合物IV过程中，碱为氢氧化锂或其水合物、碳酸铯、碳酸钾、氢氧 化钠或氢氧化钾;优选为一水合氢氧化锂或碳酸铯。
[0031 ] 化合物III制备化合物IV过程中，化合物III与碱的摩尔比为1.0:0.1~1.0:4.0; 优选为1:1.9。
[0032]化合物III制备化合物IV过程中，溶剂为四氢呋喃/水或1，4-二氧六环/水;反应温 度为0°C~40°C。
[0033]化合物IV制备化合物I过程中，化合物IV与三氟乙酸的摩尔比为1.0 :1.0~1.0: 4.0;优选为 1.0:1.7。
[0034]化合物IV制备化合物I过程中，溶剂为二氯甲烷;反应温度为_78°C~40°C。
[0035]本发明的通用合成方法为：
[0036]化合物II制备化合物III:
[0037]将化合物II、碱和溶剂置于反应瓶中，加入二碳酸二叔丁酯，在0°C~40°C温度下 反应至反应完毕，经处理纯化后得化合物III。
[0038]化合物III制备化合物IV:
[0039]将化合物III与溶剂置于反应瓶中，再加入碱，于0°C~40°C温度下反应至反应完 毕，浓缩反应液后使用有机相萃取，然后水相经调酸后再使用有机相萃取，最后浓缩有机相 得化合物IV。
[0040] 化合物IV制备化合物I:
[0041] 将化合物IV溶于二氯甲烷置于反应瓶中，加入三氟乙酸后，于-78°c~40°C温度反 应至基本不再放出气泡。浓缩除去溶剂后再加入甲基叔丁基醚打浆，过滤，滤液浓缩后低温 析晶，再加入甲基叔丁基醚打浆，过滤，滤饼合并后烘干得化合物I。
[0042] 有益效果：环丙烷的环张力比环丁烷、环戊烷等都要大，本发明提供的反式2-氨 基-环丙基甲酸衍生物由于同时含有给电子基团和吸电子基团，更加增加了环丙烷的不稳 定性，容易开环。本发明提供的一种反式2-氨基-环丙基甲酸衍生物及其合成方法，共3步反 应，路线短、成本低廉、收率高、易于放大制备，且可以保持环丙烷的稳定性，总收率可达 90.92%〇
【具体实施方式】
[0043]下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，本实施例在以本发明技术方案为前提 下进行实施，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
[0044] 实施例1
[0046]化合物II-1制备化合物II1-1
[0047]将化合物II-l(19.92g，0. lmol，1 .Oeq. )、4_二甲氨基吡啶（2.44g，0.02mol， 0.269.)、二碳酸二叔丁酯（20.728,0.095111〇1，0.9569.)溶于乙腈（2001^)，于40°(：反应6小 时。监控反应完全，反应液直接制砂柱层析得化合物II1-1为28.60g，收率95.54% JSUSI) M+l = 300.33。
[0048] 化合物III-1制备化合物IV-1
[0049] 将化合物II1-1 (28 ? 60g，95 ? 54mmol，1 ? Oeq ?)溶于四氢呋喃（200mL)中，加入水 (200mL)后再加入一水合氢氧化锂(0.4(^，9.554臟〇1，0.169.)，于0°(：反应18小时。监控反 应完全，浓缩反应液，除去四氢呋喃后，用乙酸乙酯洗涤（200mL X 2 )，水相使用1N的盐酸调 pH至3，然后用乙酸乙酯洗涤(400mL X 1)，收集乙酸乙酯层，浓缩得化合物IV-1类白色固体 24 ? 32g，收率89 ? 24% JSCESI )M-1 = 284 ? 30。
[0050] 化合物IV-1制备化合物1-1
[0051 ] 将化合物IV-1 (24 ? 32g，85 ? 26mmol，1 ? Oeq?)溶于二氯甲烷(250mL)中，加入三氟乙 酸(9.72g，85.26mmo 1，1. Oeq.)，于40 °C反应0.5小时，基本不再放出气泡。30 °C水浴浓缩除 去反应溶剂后再加入甲基叔丁基醚（100mL)打浆，过滤，滤液浓缩后低温析晶12小时，再加 入甲基叔丁基醚(50mL)打浆，过滤，得化合物1-1为白色固体13.93g，收率88.23%。1^(￡51) M-l = 184.18。
[0052] 实施例2
[0054] 化合物II-2制备化合物II1-2
[0055] 将化合物 11-2(21.32g，0. lmol，1 .Oeq. )、4_二甲氨基吡啶（6. llg，0.05mol， 0.569.)、二碳酸二叔丁酯(43.658,0.2111〇1，2.069.)溶于乙腈(2001111^)，于25°〇反应10小时。 监控反应完全，反应液直接制砂柱层析得化合物II1-2为30.75g，收率98.12% JSGSI)M+1 = 314.35。
[0056] 化合物II1-2制备化合物IV-2
[0057]将化合物 111-2(30.758,98.12!11111〇1，1.069.)溶于四氢呋喃（30011^)中，加入水 (300mL)后再加入一水合氢氧化锂(7.828，186.43!11111〇1，1.969.)，于25°(：反应10小时。监控 反应完全，浓缩反应液，除去四氢呋喃后，用乙酸乙酯洗涤(300mL X 2 )，水相使用1N的盐酸 调pH至3，然后用乙酸乙酯洗涤(600mL X 1)，收集乙酸乙酯层，浓缩得化合物IV-2类白色固 体 28.19g，收率95.97%。]\^(￡51)]\1-1 = 298.33。
[0058]化合物IV-2制备化合物1-2
[0059] 将化合物IV-2(28 ? 19g，94 ? 16mmol，1 ? Oeq?)溶于二氯甲烷(300mL)中，加入三氟乙 酸（18 ? 25g，160 ? 08mmo 1，1 ? 7eq ?)，于20°C反应1 ? 5小时，基本不再放出气泡。30°C水浴浓缩 除去反应溶剂后再加入甲基叔丁基醚（lOOmL)打浆，过滤，滤液浓缩后低温析晶10小时，再 加入甲基叔丁基醚（50mL)打浆，过滤，得化合物1-2为白色固体18.1 lg，收率96.55 % JS (ESI)M-l = 198.21〇
[0060] 本实施例的总收率可达90.92%。
[0061 ] 实施例3
[0063] 化合物II-3制备化合物II1-3
[0064] 将化合物 11-3(22.73g，0. lmol，1.0eq. )、4_二甲氨基吡啶（18.33g，0.15mol， 1 ? 5eq.)、二碳酸二叔丁酯（32.74g，0 ? 15mol，1.5eq.)溶于乙腈(230mL)，于30°C反应8小时。 监控反应完全，反应液直接制砂柱层析得化合物II1-3为30.55g，收率93.33% JSGSI)M+1 = 328.38〇
[0065] 化合物III-3制备化合物IV-3
[0066]将化合物 111-3(30.558,93.33!11111〇1，1.069.)溶于四氢呋喃（30011^)中，加入水 (250mL)后再加入一水合氢氧化锂（3 ? 92g，93 ? 33mmol，1 ? Oeq?)，于40°C反应6小时。监控反 应完全，浓缩反应液，除去四氢呋喃后，用乙酸乙酯洗涤（250mL X 2 )，水相使用1N的盐酸调 pH至3，然后用乙酸乙酯洗涤（500mL X 1)，收集乙酸乙酯层，浓缩得化合物IV-3类白色固体 25.958，收率88.75%。]\^(￡51)]\1-1 = 312.35。
[0067]化合物IV-3制备化合物1-3
[0068] 将化合物IV_3(25 ? 95g，82 ? 83mmol，1 ? Oeq?)溶于二氯甲烷(250mL)中，加入三氟乙 酸(9.44g，82.83mmo 1，1. Oeq.)，于20 °C反应2小时，基本不再放出气泡。30°C水浴浓缩除去 反应溶剂后再加入甲基叔丁基醚(70mL)打浆，过滤，滤液浓缩后低温析晶15小时，再加入甲 基叔丁基醚(50mL)打浆，过滤，得化合物1-3为白色固体15.41g，收率87.23%。1^(￡51)1-1 = 212.24。
[0069] 实施例4
[0071] 化合物II-4制备化合物II1-4
[0072] 将化合物 11-4(24? 13g，0. lmol，1.0eq. )、4_二甲氨基吡啶（36.65g，0.30mol， 3.069.)、二碳酸二叔丁酯（22.928,0.105111〇1，1.0569.)溶于乙腈（2501^)，于25°(：反应11小 时。监控反应完全，反应液直接制砂柱层析得化合物II1-4为32.40g，收率94.91 % JSUSI) M+l = 342.41。
[0073] 化合物II1-4制备化合物IV-4
[0074] 将化合物II1-4(32 ? 40g，94 ? 9lmmo 1，1 ? Oeq ?)溶于 1，4-二氧六环（300mL)中，加入 水(300mL)后再加入一水合氢氧化锂(9.968,0.237!11〇1，2.569.)，于0°(：反应22小时。监控反 应完全，浓缩反应液，除去1，4-二氧六环后，用乙酸乙酯洗涤（300mL X 2)，水相使用1N的盐 酸调pH至3,然后用乙酸乙酯洗涤(500mLXl)，收集乙酸乙酯层，浓缩得化合物IV-4类白色 固体28.69g，收率92.33%。]\^(￡51)]\1-1 = 326.38。
[0075]化合物IV-4制备化合物1-4
[0076] 将化合物IV_4(28 ? 69g，87 ? 63mmol，1 ? Oeq?)溶于二氯甲烷（280mL)中，加入三氟乙 酸（16.99g，148.97mmo 1，1.7eq.)，于-78°C反应3小时，基本不再放出气泡。30°C水浴浓缩除 去反应溶剂后再加入甲基叔丁基醚（100mL)打浆，过滤，滤液浓缩后低温析晶10小时，再加 入甲基叔丁基醚(50mL)打浆，过滤，得化合物1-4为白色固体18.37g，收率92.23%。1^(￡51) M-l = 226.26。
[0077] 实施例5
[0079] 化合物II-5制备化合物II1-5
[0080] 将化合物 11-5(23.52g，0. lmol，l .Oeq. )、4_二甲氨基吡啶（48.87g，0.40mol， 4.〇69.)、二碳酸二叔丁酯（65.488,0.3111〇1，3.〇69.)溶于乙腈（25〇1111^)，于0 <€反应18小时。 监控反应完全，反应液直接制砂柱层析得化合物II1-5为30.94g，收率92.26% JSGSI)M+1 = 336.36。
[0081] 化合物III-5制备化合物IV-5
[0082] 将化合物II1-5(30 ? 94g，92 ? 26mmo 1，1 ? Oeq ?)溶于 1，4-二氧六环（300mL)中，加入 水(250mL)后再加入一水合氢氧化锂（11.618,0.277!11〇1，3.〇69.)，于25°(：反应13小时。监控 反应完全，浓缩反应液，除去1，4-二氧六环后，用乙酸乙酯洗涤（300mL X 2)，水相使用1N的 盐酸调pH至3，然后用乙酸乙酯洗涤(500mL X 1)，收集乙酸乙酯层，浓缩得化合物IV-5类白 色固体28? 39g，收率95? 78% JSCESDM-l = 320? 33。
[0083]化合物IV-5制备化合物1-5
[0084] 将化合物IV_5(28 ? 39g，88 ? 37mmol，1 ? Oeq?)溶于二氯甲烷（280mL)中，加入三氟乙 酸（17.13g，150.22mmo 1，1.7eq.)，于-10°C反应2小时，基本不再放出气泡。30°C水浴浓缩除 去反应溶剂后再加入甲基叔丁基醚（100mL)打浆，过滤，滤液浓缩后低温析晶11小时，再加 入甲基叔丁基醚(50mL)打浆，过滤，得化合物1-5为白色固体18.24g，收率93.33%。1^(￡51) M-l = 220.21〇
[0085] 实施例6
[0087] 化合物II-6制备化合物II1-6
[0088] 将化合物II-6(20.12g，0.1mol，1.0eq.)溶于二氯甲烷（200mL)和水（100mL)中，再 将碳酸氢钠（16.80g，0.2mol，2. Oeq.)加入其中，控制体系温度于0°C左右，加入二碳酸二叔 丁酯（65.48g，0.30mol，3 . Oeq.)，加毕，于10°C反应13小时。监控反应完全，反应液静置分 层，水相用二氯甲烷萃取（100mLX2)，合并有机层，干燥，制砂柱层析得化合物III-6为 29.3(^，收率97.22%。]\^(￡51)]\1+1 = 302.34。
[0089] 化合物II1-6制备化合物IV-6
[0090] 将化合物111-6(29.3(^，97.22_〇1，1.069.)溶于1，4-二氧六环（300111〇中，加入 水(250mL)后再加入一水合氢氧化锂（16.32g，388.88mmol，4. Oeq.)，于40 °C反应5小时。监 控反应完全，浓缩反应液，除去1，4_二氧六环，用乙酸乙酯萃取2次后水相使用1N的盐酸调 pH至3，然后再用乙酸乙酯萃取1次，有机层浓缩得化合物IV-6为24.91g，收率93.75% JS (ESI)M-1 = 272.29。
[0091] 化合物IV-6制备化合物1-6
[0092]将化合物 1￥-6(24.918,91.14!11111〇1，1.〇69.)溶于二氯甲烷（25〇1^)中，加入三氟乙 酸（17.67g，154.94mmo 1，1.7eq.)，于0°C反应1.5小时，基本不再放出气泡。30°C水浴浓缩除 去反应溶剂后再加入甲基叔丁基醚（100mL)打浆，过滤，滤液浓缩后低温析晶12小时，再加 入甲基叔丁基醚(50mL)打浆，过滤，得化合物1-6为白色固体14.86g，收率94.12%。1^(￡51) M-l = 172.17〇 [0093] 实施例7
[0095] 化合物II-7制备化合物II1-7
[0096] 将化合物II-7(22.93g，0.1mol，1.0eq.)溶于四氢呋喃（250mL)和水（150mL)中，再 将碳酸氢钠（16.80g，0.2mol，2. Oeq.)加入其中，控制体系温度于0°C左右，加入二碳酸二叔 丁酯(43.65g，0.2mol，2. Oeq.)，加毕，于30°C反应8小时。监控反应完全，反应液静置分层， 水相用乙酸乙酯萃取（150mLX2)，合并有机层，干燥，制砂柱层析得化合物III-7为31.90g， 收率96.84%。]\^(￡51)]\1+1 = 330.40。
[0097] 化合物II1-7制备化合物IV-7
[0098] 将化合物II1-7(31 ? 90g，96 ? 84mmo 1，1 ? Oeq ?)溶于 1，4-二氧六环（300mL)中，加入 水(250mL)后再加入氢氧化锂(4.648，193.68臟〇1，2.0 6卩.），于10°(：反应12小时。监控反应 完全，浓缩反应液，除去1，4_二氧六环，用乙酸乙酯萃取2次后水相使用1N的盐酸调pH至3， 然后再用乙酸乙酯萃取1次，有机层浓缩得化合物IV-7为26.19g，收率94.11 % JSGSI )M-1 = 286.32。
[0099] 化合物IV-7制备化合物1-7
[0100] 将化合物IV-7(26.19g，91 ? 14mmol，l .Oeq.)溶于二氯甲烷（250mL)中，加入三氟乙 酸（12.47g，109.36mmo 1，1 ? 2eq?)，于30°C反应1小时，基本不再放出气泡。30°C水浴浓缩除 去反应溶剂后再加入甲基叔丁基醚（100mL)打浆，过滤，滤液浓缩后低温析晶12小时，再加 入甲基叔丁基醚(50mL)打浆，过滤，得化合物1-7为白色固体15.62g，收率91.54%。1^(￡51) M-l = 186.20。
[0101] 实施例8
[0103] 化合物II-8制备化合物II1-8
[0104]将化合物 11-8(24.33g，0. lmol，1 .Oeq.)溶于 1，4_二氧六环（250mL)中，再加入叔 丁醇钠(9.61g，0. lmol，1 .Oeq.)和二碳酸二叔丁酯（32.74g，0.15mol，1 ? 5eq.)，加毕，于5°C 反应15小时。监控反应完全，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，干燥，制 砂柱层析得化合物II1-8为32.23g，收率93.85% JSUSI)M+1 = 344.42。
[0105] 化合物II1-8制备化合物IV-8
[0106] 将化合物 111-8(32.238,93.85!11111〇1，1.〇69.)溶于四氢呋喃（30〇11^)中，加入水 (250mL)后再加入氢氧化锂(6.74g，0.281mol，3. Oeq.)，于5°C反应16小时。监控反应完全， 浓缩反应液，除去四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取2次后水相使用1N的盐酸调pH至3，然后再用乙 酸乙酯萃取1次，有机层浓缩得化合物IV-8为26.05g，收率92.12% JSUSI )M-1 = 300.34。
[0107] 化合物IV-8制备化合物1-8
[0108] 将化合物IV-8(26 ? 05g，86 ? 45mmol，1 ? Oeq?)溶于二氯甲烷（250mL)中，加入三氟乙 酸（11 ? 83g，103 ? 75mmo 1，1 ? 2eq ?)，于25°C反应1 ? 5小时，基本不再放出气泡。30 °C水浴浓缩 除去反应溶剂后再加入甲基叔丁基醚（100mL)打浆，过滤，滤液浓缩后低温析晶13小时，再 加入甲基叔丁基醚（50mL)打浆，过滤，得化合物1-8为白色固体16.14g，收率92.78% JS (ESI)M-1 = 200.22。
[0109] 实施例9
[0111] 化合物II-9制备化合物II1-9
[0112] 将化合物II-9(27 ? 14g，0 ? lmo 1，1 ? Oeq ?)溶于N，N-二甲基甲酰胺（300mL)中，再加 入叔丁醇钠(9.61g，0 ? lmol，1 .Oeq.)和二碳酸二叔丁酯（65.48g，0 ? 3mol，3.0eq.)，加毕，于 40°C反应10小时。监控反应完全，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，干 燥，制砂柱层析得化合物II1-9为34.59g，收率93.11 % JSUSI)M+1 = 372.48。
[0113] 化合物II1-9制备化合物IV-9
[0114] 将化合物111-9(34.598,93.11_〇1，1.〇69.)溶于1，4-二氧六环（35〇111〇中，加入 水(300mL)后再加入碳酸铯(3.03 8,9.31臟〇1，0.16卩.），于15°(：反应17小时。监控反应完全， 浓缩反应液，除去1，4_二氧六环，用乙酸乙酯萃取2次后水相使用1N的盐酸调pH至3,然后再 用乙酸乙酯萃取1次，有机层浓缩得化合物IV-9为26.98g，收率87.96%。1^(￡51鴻-1 = 328.40〇
[0115] 化合物IV-9制备化合物1-9
[0116] 将化合物 1￥-9(26.988,81.9〇111111〇1，1.〇69.)溶于二氯甲烷（27〇1^)中，加入三氟乙 酸（14.01 8，122.85臟〇1，1.56卩.），于15°(：反应1.5小时，基本不再放出气泡。30°(：水浴浓缩 除去反应溶剂后再加入甲基叔丁基醚（100mL)打浆，过滤，滤液浓缩后低温析晶10小时，再 加入甲基叔丁基醚（50mL)打浆，过滤，得化合物1-9为白色固体17.55g，收率93.44% JS (ESI)M-1 = 228.28。
[0117] 实施例1〇
[0119] 化合物11-10制备化合物II1-10
[0120] 将化合物 11-10(24.338,0.1!11〇1，1.069.)溶于1，4-二氧六环（250111〇中，再加入叔 丁醇钾（11 ? 22g，0 ? lmol，1 .Oeq.)和二碳酸二叔丁酯（43.65g，0 ? 2mol，2 .Oeq.)，加毕，于35 °C反应16小时。监控反应完全，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，干燥， 制砂柱层析得化合物II1-10为32.43g，收率94.43% JSUSI)M+1 = 344.42。
[0121] 化合物111-10制备化合物1￥-10
[0122] 将化合物 111-10(32.438,94.43!11111〇1，1.069.)溶于四氢呋喃（3001^)中，加入水 (250mL)后再加入碳酸铯(58.46g，0.18mo 1，1.9eq.)，于20°C反应14小时。监控反应完全，浓 缩反应液，除去四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取2次后水相使用1N的盐酸调p H至3，然后再用乙酸 乙酯萃取1次，有机层浓缩得化合物IV-10为26.11g，收率96.23%<^(￡31)11-1 = 286.32。
[0123] 化合物IV-10制备化合物1-10
[0124] 将化合物IV-l〇(26 ? 1 lg，90 ? 87mmol，1 ? Oeq ?)溶于二氯甲烷（260mL)中，加入三氟 乙酸（15.548，136.3〇!11111〇1，1.569.)，于18°(：反应1.5小时，基本不再放出气泡。30°(：水浴浓 缩除去反应溶剂后再加入甲基叔丁基醚（l〇〇mL)打浆，过滤，滤液浓缩后低温析晶10小时， 再加入甲基叔丁基醚(50mL)打浆，过滤，得化合物1-10为白色固体15.69g，收率92.24% JS (ESI)M-1 = 186.20。
[0125] 实施例11
[0127] 化合物11-11制备化合物II1-11
[0128] 将化合物 11-11(25.738,0.1111〇1，1.〇69.)溶于11二甲基甲酰胺（25〇1^)中，再加 入叔丁醇钾（11.22 8,0.1!11〇1，1.069.)和二碳酸二叔丁酯（22.928,0.105111〇1，1.0569.)，加 毕，于40°C反应8小时。监控反应完全，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机 层，干燥，制砂柱层析得化合物III-11为33.20g，收率92.88%<^(￡31)11+1 = 358.45。
[0129] 化合物111-11制备化合物1￥-11
[0130] 将化合物 111-11(33.20g，92.88mmol，l .Oeq.)溶于四氢呋喃（300mL)中，加入水 (250mL)后再加入碳酸铯（121.05g，0.37mol，4. Oeq.)，于25°C反应8小时。监控反应完全，浓 缩反应液，除去四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取2次后水相使用1N的盐酸调p H至3，然后再用乙酸 乙酯萃取1次，有机层浓缩得化合物IV-11为26.67g，收率95.28% JSUSI )M-1 = 300.34。
[0131] 化合物IV-11制备化合物1-11
[0132] 将化合物IV-11 (26 ? 67g，88 ? 49mmol，1 ? Oeq ?)溶于二氯甲烷（260mL)中，加入三氟 乙酸（17.158，150.44!11111〇1，1.769.)，于-50°(：反应2小时，基本不再放出气泡。30°(：水浴浓缩 除去反应溶剂后再加入甲基叔丁基醚（100mL)打浆，过滤，滤液浓缩后低温析晶12小时，再 加入甲基叔丁基醚（50mL)打浆，过滤，得化合物I-11为白色固体16.23g，收率91.14 % JS (ESI)M-1 = 200.22。
[0133] 实施例12
[0135] 化合物11-12制备化合物III-12
[0136] 将化合物II-12(25.73g，0.1mol，1.0eq.)溶于N，N_二甲基甲酰胺（250mL)中，再加 入叔丁醇钾（5 ? 61g，0.05mol，0 ? 5eq.)和二碳酸二叔丁酯（43.65g，0 ? 2mol，2 .Oeq.)，加毕， 于40°C反应9小时。监控反应完全，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，干 燥，制砂柱层析得化合物II1-12为35? 48g，收率99? 25% JSUSI)M+1 = 358? 45。
[0137] 化合物III-12制备化合物IV-12
[0138] 将化合物111-12(35.488,99.25!11111〇1，1.〇69.)溶于四氢呋喃（35〇1^)中，加入水 (300mL)后再加入碳酸铯（129.35g，0.39mol，4. Oeq.)，于25°C反应8小时。监控反应完全，浓 缩反应液，除去四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取2次后水相使用1N的盐酸调p H至3，然后再用乙酸 乙酯萃取1次，有机层浓缩得化合物IV-12为28.68g，收率95.88% JSUSI )M-1 = 300.34。
[0139] 化合物IV-12制备化合物1-12
[0140] 将化合物 1￥-12(28.688,95.16!11111〇1，1.069.)溶于二氯甲烷（3001^)中，加入三氟 乙酸（18.45 8，161.77臟〇1，1.769.)，于-50°(：反应2小时，基本不再放出气泡。30°(：水浴浓缩 除去反应溶剂后再加入甲基叔丁基醚（100mL)打浆，过滤，滤液浓缩后低温析晶11小时，再 加入甲基叔丁基醚（50mL)打浆，过滤，得化合物1-12为白色固体18.26g，收率95.34% JS (ESI)M-1 = 200.22。
[0141] 实施例13
[0143] 化合物11-13制备化合物III-13
[0144] 将化合物11-13(27.148,0.1111〇1，1.069.)溶于四氢呋喃（3001^)和水（2501^)中， 再将碳酸钠(5.30g，0.05mol，0.5eq.)加入其中，控制体系温度于0°C左右，加入二碳酸二叔 丁酯（32.74g，0.15mol，1.5eq.)，加毕，于22°C反应10小时。监控反应完全，反应液静置分 层，水相用乙酸乙酯萃取（250mLX 2)，合并有机层，干燥，制砂柱层析得化合物II1-13为 35.878，收率96.56%。]\^(￡51)]\1+1 = 372.48。
[0145] 化合物III-13制备化合物IV-13
[0146] 将化合物111-13(35.878,96.56111111〇1，1.〇69.)溶于四氢呋喃（35〇1^)中，加入水 (250mL)后再加入碳酸钾（6.67g，48.28mmo 1，0.5eq.)，于35 °C反应17小时。监控反应完全， 浓缩反应液，除去四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取2次后水相使用1N的盐酸调pH至3，然后再用乙 酸乙酯萃取1次，有机层浓缩得化合物IV-13为27.54g，收率90.44%<^(￡31)11-1 = 314.37。
[0147] 化合物IV-13制备化合物1-13
[0148] 将化合物 1￥-13(27.548,87.33!11111〇1，1.〇69.)溶于二氯甲烷(28〇1^)中，加入三氟 乙酸（18.92g，165.92mmol，1.9eq.)，于10°C反应1.5小时，基本不再放出气泡。30°C水浴浓 缩除去反应溶剂后再加入甲基叔丁基醚（l〇〇mL)打浆，过滤，滤液浓缩后低温析晶12小时， 再加入甲基叔丁基醚(50mL)打浆，过滤，得化合物1-13为白色固体16.95g，收率90.18% JS (ESI)M-1 = 214.25。
[0149] 实施例14
[0151] 化合物11-14制备化合物II1-14
[0152] 将化合物11-14(29.148,0.1!11〇1，1.069.)溶于氯仿（3001^)和水（2501^)中，再将 碳酸钾（11.06g，0.08mol，0.8eq.)加入其中，控制体系温度于0°C左右，加入二碳酸二叔丁 酯（20 ? 73g，0 ? 095mol，0 ? 95eq ?)，加毕，于23°C反应9小时。监控反应完全，反应液静置分层， 水相用二氯甲烷萃取（250mLX2)，合并有机层，干燥，制砂柱层析得化合物III-14为 37.53 8，收率95.86%。]\^(￡51)]\1+1 = 392.47。
[0153] 化合物111-14制备化合物1￥-14
[0154] 将化合物 111-14(37.53g，95.86mmol，1.0eq.)溶于四氢呋喃（350mL)中，加入水 (250mL)后再加入碳酸钾（13 ? 25g，95 ? 86mmol，1 ? Oeq ?)，于35°C反应15小时。监控反应完全， 浓缩反应液，除去四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取2次后水相使用IN的盐酸调pH至3，然后再用乙 酸乙酯萃取1次，有机层浓缩得化合物IV-14为28.02g，收率92.67% JSUSI )M-1 = 314.37。
[0155] 化合物IV-14制备化合物1-14
[0156] 将化合物 1￥-14(28.028,88.83111111〇1，1.069.)溶于二氯甲烷（2801^)中，加入三氟 乙酸（19 ? 24g，168 ? 78mmol，1 ? 9eq ?)，于5°C反应2小时，基本不再放出气泡。30°C水浴浓缩除 去反应溶剂后再加入甲基叔丁基醚（100mL)打浆，过滤，滤液浓缩后低温析晶10小时，再加 入甲基叔丁基醚（50mL)打浆，过滤，得化合物1-14为白色固体17.70g，收率92.55% JS (ESI)M-1 = 214.25。
[0157] 实施例15
[0159] 化合物11-15制备化合物III-15
[0160] 将化合物11-15(30.548,0.1111〇1，1.069.)溶于丙酮（30011^)和水（25011^)中，再将 碳酸钾（11.06g，0.08mol，0.8eq.)加入其中，控制体系温度于0°C左右，加入二碳酸二叔丁 酯(22 ? 92g，0 ? 105mol，1 ? 05eq ?)，加毕，于10°C反应6小时。监控反应完全，反应液静置分层， 水相用乙酸乙酯萃取（250mL X 2 )，合并有机层，干燥，制砂柱层析得化合物111-15为 38 ? 23g，收率94 ? 28% JSCESI )M+1 =406 ? 50。
[0161] 化合物III-15制备化合物IV-15
[0162] 将化合物111-15(38.238,94.28_〇1，1.069.)溶于1，4-二氧六环(400111〇中，加入 水(300mL)后再加入氢氧化钠(3.77g，94.28mmol，1. Oeq.)，于25°C反应16小时。监控反应完 全，浓缩反应液，除去1，4_二氧六环，用乙酸乙酯萃取2次后水相使用1N的盐酸调pH至3,然 后再用乙酸乙酯萃取1次，有机层浓缩得化合物IV-15为27.22g，收率giWIMSUSDM-l = 314.37。
[0163] 化合物IV-15制备化合物1-15
[0164] 将化合物 1￥-15(27.228,86.3〇111111〇1，1.〇69.)溶于二氯甲烷（28〇1^)中，加入三氟 乙酸（19.68g，172.6lmmol，2. Oeq.)，于0°C反应2小时，基本不再放出气泡。30°C水浴浓缩除 去反应溶剂后再加入甲基叔丁基醚（100mL)打浆，过滤，滤液浓缩后低温析晶10小时，再加 入甲基叔丁基醚（50mL)打浆，过滤，得化合物1-15为白色固体17.06g，收率91.83% JS (ESI)M-1 = 214.25。
[0165] 实施例16
[0167] 化合物11-16制备化合物II1-16
[0168] 将化合物11-16(27.148,0.1111〇1，1.069.)溶于丙酮（27011^)和水（20011^)中，再将 碳酸铯（19.558,0.06111〇1，0.669.)加入其中，控制体系温度于0 <€左右，加入二碳酸二叔丁 酯(22 ? 92g，0 ? 105mol，1 ? 05eq?)，加毕，于13°C反应7小时。监控反应完全，反应液静置分层， 水相用乙酸乙酯萃取（250mL X 2 )，合并有机层，干燥，制砂柱层析得化合物111-16为 36.318，收率97.75%。]\^(￡51)]\1+1 = 372.48。
[0169] 化合物111-16制备化合物1￥-16
[0170] 将化合物 111-16(36.31g，97.75mmol，1.0eq.)溶于四氢呋喃（360mL)中，加入水 (280mL)后再加入氢氧化钠（7.82 8，195.5〇111111〇1，2.〇6卩.），于25°(：反应13小时。监控反应完 全，浓缩反应液，除去四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取2次后水相使用1N的盐酸调p H至3，然后再 用乙酸乙酯萃取1次，有机层浓缩得化合物IV-16为28.74g，收率93.22%。1^(￡51)11-1 = 314.37〇
[0171] 化合物IV-16制备化合物1-16
[0172] 将化合物 1￥-16(28.748,91.12!11111〇1，1.〇69.)溶于二氯甲烷（28〇1^)中，加入三氟 乙酸(20.78g，182.24mmol，2. Oeq.)，于0°C反应2小时，基本不再放出气泡。30°C水浴浓缩除 去反应溶剂后再加入甲基叔丁基醚（100mL)打浆，过滤，滤液浓缩后低温析晶12小时，再加 入甲基叔丁基醚（50mL)打浆，过滤，得化合物1-16为白色固体17.78g，收率90.63% JS (ESI)M-1 = 214.25。
[0173] 实施例17
[0175] 化合物11-17制备化合物II1-17
[0176] 将化合物 11-17(28.54g，0.1mol，l.Oeq.)溶于乙酸乙酯（280mL)和水（200mL)中， 再将碳酸铯（19.55g，0.06mol，0.6eq.)加入其中，控制体系温度于0°C左右，加入二碳酸二 叔丁酯（32.74g，0.15mol，1.5eq.)，加毕，于20°C反应8小时。监控反应完全，反应液静置分 层，水相用乙酸乙酯萃取（250mLX 2)，合并有机层，干燥，制砂柱层析得化合物II1-17为 37 ? 36g，收率96 ? 91 % JSCESI )M+1 = 386 ? 51。
[0177] 化合物111-17制备化合物1￥_17
[0178] 将化合物 111-17(37.36g，96.91mmol，l.Oeq ?)溶于四氢呋喃（370mL)中，加入水 (280mL)后再加入氢氧化钠（11.63g，290.73mmol，3. Oeq.)，于25°C反应12小时。监控反应完 全，浓缩反应液，除去四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取2次后水相使用1N的盐酸调p H至3，然后再 用乙酸乙酯萃取1次，有机层浓缩得化合物IV-17为29.60g，收率92.72%。1^(￡51)11-1 = 328.40〇
[0179] 化合物IV-17制备化合物1-17
[0180] 将化合物 1￥-17(29.6(^，89.85111111〇1，1.〇69.)溶于二氯甲烷（30〇1^)中，加入三氟 乙酸(30.74 8,269.56臟〇1，3.069.)，于-20°(：反应1小时，基本不再放出气泡。30°(：水浴浓缩 除去反应溶剂后再加入甲基叔丁基醚（100mL)打浆，过滤，滤液浓缩后低温析晶11小时，再 加入甲基叔丁基醚（50mL)打浆，过滤，得化合物1-17为白色固体18.36g，收率89.11 % JS (ESI)M-1 = 228.28。
[0181] 实施例18
[0183] 化合物11-18制备化合物II1-18
[0184] 将化合物11-18(28.548,0.1111〇1，1.069.)、三乙胺（12.148,0.12111〇1，1.269.)、二 碳酸二叔丁酯(43.65 8,0.2111〇1，2.06卩.）溶于甲醇(300111〇，于18°(：反应10小时。监控反应完 全，反应液直接制砂柱层析得化合物111-18为36.718，收率95.23%<^(￡31)11+1 = 386.51。
[0185] 化合物111-18制备化合物1￥_18
[0186] 将化合物111-18(36.718,95.23_〇1，1.〇69.)溶于1，4-二氧六环(35〇111〇中，加入 水(250mL)后再加入氢氧化钾（5.34 8,95.23111〇1，1.〇6卩.），于20°(：反应15小时。监控反应完 全，浓缩反应液，除去1，4-二氧六环后，用乙酸乙酯洗涤(300mL X 2)，水相使用1N的盐酸调 pH至3,然后用乙酸乙酯洗涤(500mLX 1)，收集乙酸乙酯层，浓缩得化合物IV-18类白色固体 29.528，收率94.10%。]\^(￡51)]\1-1 = 328.40。
[0187] 化合物IV-18制备化合物1-18
[0188] 将化合物 1￥-18(29.528,89.61!11111〇1，1.069.)溶于二氯甲烷(3001^)中，加入三氟 乙酸(35.76g，313.64mmo 1，3.5eq.)，于-50°C反应1小时，基本不再放出气泡。30°C水浴浓缩 除去反应溶剂后再加入甲基叔丁基醚（100mL)打浆，过滤，滤液浓缩后低温析晶10小时，再 加入甲基叔丁基醚（50mL)打浆，过滤，得化合物1-18为白色固体17.54g，收率85.35% JS (ESI)M-1 = 228.28。
[0189] 实施例19
[0191] 化合物11-19制备化合物II1-19
[0192] 将化合物11-19(28.548,0.1111〇1，1.069.)、吡啶（9.498,0.12111〇1，1.269.)、二碳酸 二叔丁酯（43.65 8,0.2!11〇1，2.069.)溶于乙醇（3001^)，于15°(：反应15小时。监控反应完全， 反应液直接制砂柱层析得化合物II1-19为36.15g，收率93.78% JSUSI)M+1 = 386.51。
[0193] 化合物111-19制备化合物1￥-19
[0194] 将化合物 111-19(36.15g，93.78mmol，1.0eq.)溶于四氢呋喃（350mL)中，加入水 (250mL)后再加入氢氧化钾（10.52g，187.56mo 1，2. Oeq.)，于20°C反应9小时。监控反应完 全，浓缩反应液，除去四氢呋喃后，用乙酸乙酯洗涤（30OmL X 2 )，水相使用1N的盐酸调pH至 3，然后用乙酸乙酯洗涤（500mL X 1)，收集乙酸乙酯层，浓缩得化合物IV-19类白色固体 28.528，收率92.32%。]\^(￡51)]\1-1 = 328.40。
[0195] 化合物IV-19制备化合物1-19
[0196] 将化合物IV-19(28 ? 52g，86 ? 58mmol，1 ? Oeq ?)溶于二氯甲烷(300mL)中，加入三氟 乙酸(39.498,346.31臟〇1，4.〇69.)，于-78°(：反应1小时，基本不再放出气泡。30°(：水浴浓缩 除去反应溶剂后再加入甲基叔丁基醚（100mL)打浆，过滤，滤液浓缩后低温析晶11小时，再 加入甲基叔丁基醚（50mL)打浆，过滤，得化合物I-19为白色固体17.21 g，收率86.72 % JS (ESI)M-1 = 228.28。
[0197] 实施例20
[0199] 化合物11-20制备化合物II1-20
[0200] 将化合物 11-20(18.72g，0.1mol，1 .Oeq.)溶于乙酸乙酯（180mL)和水（100mL)中， 再将碳酸钠（15.90g，0.15mol，1.5eq.)加入其中，控制体系温度于10°C左右，加入二碳酸二 叔丁酯(32.74g，0.15mo 1，1.5eq.)，加毕，于25°C反应12小时。监控反应完全，反应液静置分 层，水相用乙酸乙酯萃取（100mLX 2)，合并有机层，干燥，制砂柱层析得化合物II1-20为 27.458，收率95.53%。]\^(￡51)]\1+1 = 288.32。
[0201] 化合物III-20制备化合物IV-20
[0202] 将化合物 111-20(27.45g，95.53mmol，1 .Oeq.)溶于四氢呋喃（250mL)中，加入水 (250mL)后再加入氢氧化钾（16 ? 08g，286 ? 59mmo 1，3 ? Oeq ?)，于30°C反应7小时。监控反应完 全，浓缩反应液，除去四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取2次后水相使用1N的盐酸调p H至3，然后再 用乙酸乙酯萃取1次，有机层浓缩得化合物IV-20为23.12g，收率93.33%。1^(￡51)11-1 = 258.26〇
[0203] 化合物IV-20制备化合物1-20
[0204]将化合物IV-20(23 ? 12g，89 ? 16mmo 1，1 ? Oeq ?)溶于二氯甲烷（250mL)中，加入三氟 乙酸（17.288，151.57!11111〇1，1.769.)，于30°(：反应1小时，基本不再放出气泡。30°(：水浴浓缩 除去反应溶剂后再加入甲基叔丁基醚（100mL)打浆，过滤，滤液浓缩后低温析晶12小时，再 加入甲基叔丁基醚（50mL)打浆，过滤，得化合物1-20为白色固体13.23g，收率93.23% JS (ESI)M-l = 158.14〇 [0205] 实施例21
[0207] 化合物11-21制备化合物II1-21
[0208] 将化合物 11-21(21.53g，0. lmol，1 .Oeq. )、4_二甲氨基吡啶（3.67g，0.03mol， 0 ? 3eq.)、二碳酸二叔丁酯（56 ? 75g，0 ? 26mol，2 ? 6eq.)溶于乙腈（200mL)，于25°C反应 18小 时。监控反应完全，反应液直接制砂柱层析(石油醚：乙酸乙酯= 12:1~8:1)，得化合物III-21 为浅黄色液体 29.11g，收率92.32%。]\^(￡51)]\1+1 = 316.37。
[0209] 化合物111-21制备化合物1￥_21
[0210] 将化合物 111-21(29. llg，92.30mmol，1 .Oeq.)溶于四氢呋喃（300mL)中，加入水 (250mL)后再加入一水合氢氧化锂(3.878,92.30臟〇1，1.(^.)，于18°(：反应12小时。监控反 应完全，浓缩反应液，除去四氢呋喃后，用乙酸乙酯洗涤（300mL X 2 )，水相使用1N的盐酸调 pH至3，然后用乙酸乙酯洗涤(400mL X 1 )，收集乙酸乙酯层，浓缩得化合物IV-21类白色固体 26 ? 55g，收率95 ? 44% JSCESI )M-1 = 300 ? 34。
[0211] 化合物IV-21制备化合物1-21
[0212] 将化合物1￥-21(26.558,88.09臟〇1，1.069.)溶于二氯甲烷（27011^)中，加入三氟 乙酸（17.08g，149.76mmol，1.7eq.)，于20°C反应1.5小时，基本不再放出气泡。30°C水浴浓 缩除去反应溶剂后再加入甲基叔丁基醚(80mL)打浆，过滤，滤液浓缩后低温析晶12小时，再 加入甲基叔丁基醚(40mL)打浆，过滤，得化合物1-21为白色固体16.76g，收率94.52%。 1化 匪R(400MHz，DMS0)S(ppm): 12.17(br，lH)，7.24(s，lH)，2.81(s，lH)，1.44-1.49(111，1H)， 1.39(8,91〇，1.10-1.13(111，21〇。]^(￡51)]\1-1 = 200.22。
[0213] 实施例22
[0215] 化合物11-22制备化合物II1-22
[0216] 将化合物II-22(24.93g，0. lmol，1 .Oeq. )、4_二甲氨基吡啶（6. llg，0.05mol， 0.569.)、二碳酸二叔丁酯(43.658,0.2111〇1，2.069.)溶于乙腈(2001111^)，于25°〇反应13小时。 监控反应完全，反应液直接制砂柱层析得化合物II1-22为32.99g，收率94.41 % JSUSI)M+ 1 = 350.39。
[0217] 化合物111-22制备化合物1￥_22
[0218] 将化合物 111-22(32.998,94.41!11111〇1，1.069.)溶于四氢呋喃（3001^)中，加入水 (250mL)后再加入一水合氢氧化锂(3.96g，94.41mmol，1 .Oeq.)，于20°C反应15小时。监控反 应完全，浓缩反应液，除去四氢呋喃后，用乙酸乙酯洗涤2次，水相使用1N的盐酸调pH至3，然 后用乙酸乙酯萃取1次，收集乙酸乙酯层，浓缩得化合物IV-22类白色固体29.83g，收率 94.23%。]\^(￡51)]\1-1 = 334.36。
[0219] 化合物IV-22制备化合物1-22
[0220] 将化合物1￥-22(29.838,88.96!11111〇1，1.069.)溶于二氯甲烷(3001^)中，加入三氟 乙酸（17.24g，151.24mmo 1，1.7eq.)，于40 °C反应0.5小时，基本不再放出气泡。30 °C水浴浓 缩除去反应溶剂后再加入甲基叔丁基醚（l〇〇mL)打浆，过滤，滤液浓缩后低温析晶12小时， 再加入甲基叔丁基醚(50mL)打浆，过滤，得化合物1-22为白色固体19.08g，收率91.18% JS (ESI)M-1 = 234.24。
【主权项】
1. 一种反式2-氨基-环丙基甲酸衍生物，其结构如式I所示：其中Ri为环丙基、环下基、环戊基、环已基、苯基、C2-6直链烷基、C5-6支链烷基、异丙基、 异下基或仲下基。2. -种权利要求1所述的反式2-氨基-环丙基甲酸衍生物的合成方法，其特征在于，步 骤如下：其中Ri为环丙基、环下基、环戊基、环已基、苯基、C2-6直链烷基、C5-6支链烷基、异丙基、 异下基或仲下基； R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正下基、异下基、仲下基、叔下基、苯基或苄基。3. -种权利要求2所述的反式2-氨基-环丙基甲酸衍生物的合成方法，其特征在于，所 述Ri为甲基、叔下基或苄基。4. 根据权利要求2或3所述的一种反式2-氨基-环丙基甲酸衍生物的合成方法，其特征 在于，化合物II制备化合物ΠΙ的过程中，碱为叔下醇钢、叔下醇钟、碳酸氨钢、碳酸钢、碳酸 钟、碳酸飽、Ξ乙胺、化晚或4-二甲氨基化晚中的一种或几种。5. 根据权利要求4所述的一种反式2-氨基-环丙基甲酸衍生物的合成方法，其特征在 于，化合物II制备化合物III的过程中，化合物II、二碳酸二叔下醋与碱的摩尔比为1:0.95 ~3:0.2~4。6. 根据权利要求5所述的一种反式2-氨基-环丙基甲酸衍生物的合成方法，其特征在 于，化合物II制备化合物III的过程中，采用水、乙腊、乙酸乙醋、四氨巧喃、1，4-二氧六环、 二氯甲烧、氯仿、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酯胺或丙酬中的一种或几种作为溶剂;反应溫度 为(TC ~40°C。7. 根据权利要求2或3所述的一种反式2-氨基-环丙基甲酸衍生物的合成方法，其特征 在于，化合物III制备化合物IV的过程中，碱为氨氧化裡或其水合物、碳酸飽、碳酸钟、氨氧 化钢或氨氧化钟。8. 根据权利要求7所述的一种反式2-氨基-环丙基甲酸衍生物的合成方法，其特征在 于，化合物ΠI制备化合物IV的过程中，化合物ΙΠ 与碱的摩尔比为1.0:0.1~1.0:4.0。9. 根据权利要求8所述的一种反式2-氨基-环丙基甲酸衍生物的合成方法，其特征在 于，化合物III制备化合物IV的过程中，采用四氨巧喃/水或1,4-二氧六环/水作为溶剂;反 应溫度为〇°C~40°C。10. 根据权利要求2或3所述的一种反式2-氨基-环丙基甲酸衍生物的合成方法，其特征 在于，化合物IV制备化合物I的过程中，化合物IV与Ξ氣乙酸的摩尔比为1.0:1.0~1.0: 4.0。11. 根据权利要求10所述的一种反式2-氨基-环丙基甲酸衍生物的合成方法，其特征在 于，化合物IV制备化合物I的过程中，采用二氯甲烧作为溶剂;反应溫度为-78°C~40°C。
【文档编号】C07C269/00GK105968029SQ201610378564
【公开日】2016年9月28日
【申请日】2016年5月31日
【发明人】潘国骏, 景颢宇, 李辉, 揭元萍
【申请人】南京富润凯德生物医药有限公司