一种环氧合酶-2抑制剂帕瑞昔布中间体的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种环氧合酶?2抑制剂帕瑞昔布中间体的制备方法，该制备方法包括以下步骤：在二乙酸碘苯和碘化钾存在下，将1?苯基?2?(4?磺酸基苯基)?2?乙酰基乙酮与乙酸铵进行接触反应，反应结束后，有机相浓缩、水洗，然后乙醇重结晶，干燥得5?甲基?3?苯基?4?(4?磺酸基苯基)异恶唑。本发明的制备帕瑞昔布中间体的方法步骤简单、条件温和并且收率高。
【专利说明】
一种环氧合酶-2抑制剂帕瑞昔布中间体的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于药物合成领域，具体地，涉及一种环氧合酶-2抑制剂帕瑞昔布中间体 的制备方法。
【背景技术】
[0002] 帕瑞昔布钠(Parecoxib Sodium)是可静脉给药和肌肉注射的特异性环氧合酶-2 抑制剂，该抑制剂由Pharmacia公司研发，属于抗关节炎药中的昔布类镇痛药。帕瑞昔布钠 的化学名称为N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐，具体结构如 下：
[0004]目前，关于帕瑞昔布(钠）的合成方法研究较多，但是基本都是以5-甲基_3,4_二苯 基异恶唑为关键中间体来进行制备帕瑞昔布的。例如W02005123701A1公开了一种帕瑞昔布 的制备方法，该方法以二苯乙酮为起始原料，先与四氢吡咯反应，然后经乙酰化、与盐酸羟 胺环合反应、消去脱水得到中间体5-甲基-3，4-二苯基异恶唑，中间体5-甲基-3，4-二苯基 异恶唑璜酰化、氨化反应以及酰胺化得到得到帕瑞昔布钠。该方法具体工艺过程如下：
[0006] 上述方法中，中间体5-甲基_3,4_二苯基异恶唑生成反应步骤复杂，先经过环合步 骤，然后在经过消去脱水才能得到，而环合步骤中，乙酰基氧也会参与羟胺反应生成副产 物;另外，消去步骤采用三氟乙酸体系脱水，对设备要求高，氟化物也会造成环境污染。尽管 该方法公开了已有十余年，如何提高中间体5-甲基_3,4_二苯基异恶唑的收率仍然是制备 帕瑞昔布(钠)的关键。因此，本领域亟需一种方法简单、条件温和并且收率高的制备帕瑞昔 布中间体的方法。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于克服现有的制备帕瑞昔布中间体的方法中的缺陷，提供一种适 合步骤简单、条件温和并且收率高的制备帕瑞昔布中间体的方法。
[0008] 本发明的发明人意外发现，在二乙酸碘苯和碘化钾存在下，将1-苯基-2-(4-磺酸 基苯基)-2_乙酰基乙酮与乙酸铵进行反应，能够在温和条件下快速合成5-甲基-3，4_二苯 基异恶唑，并且该反应处理简单，收率也大大提高。
[0009] 为了实现上述目的，本发明提供一种制备帕瑞昔布中间体的方法，该方法包括:在 二乙酸碘苯和碘化钾存在下，将1-苯基-2-(4_磺酸基苯基)_2_乙酰基乙酮与乙酸铵进行接 触反应，反应结束后，有机相浓缩、水洗，然后乙醇重结晶，干燥得5-甲基_3,4_二苯基异恶 唑。
[0010] 在本发明中，各反应物的投量，特别是二乙酸碘苯和碘化钾的量能够影响反应得 程度以及反应效率，优选地，1-苯基-2-(4_磺酸基苯基)_2_乙酰基乙酮与乙酸铵、二乙酸碘 苯、碘化钾的用量摩尔比为1:3~8:0.3~0.8:0.4~0.6。当二乙酸碘苯以及碘化钾量过大 时，容易产生甲基碘化的副产物，而用量过少又会使得反应程度不高。
[0011] 进一步优选情况下，1-苯基-2-(4-磺酸基苯基)-2_乙酰基乙酮与乙酸铵、二乙酸 碘苯、碘化钾的用量摩尔比为1:3~5:0.6~0.7:0.4~0.5。
[0012] 在本发明中，反应温度除了会影响反应的效率，还会影响反应的方向，例如，温度 过高时，甲基碘化副产物会增加，碘化副产物由于与目标产物结构接近，分离难度极大，优 选地，所述接触反应在70~85 °C进行。
[0013] 本发明的方法制备的帕瑞昔布中间体，可以通过本领域常规的方法制备成帕瑞昔 布，例如与氯磺酸生成伐地昔布，再与氨水反应生成磺酸氨，最后与丙酸酐反应得到帕瑞昔 布。
[0014] 在本发明中，可以采用本领域常规的方法对反应进行监测跟踪，例如TLC、LCMS、 GCMS等，反应完毕指TLC监测到不过量原料已消失或者LCMS、GCMS中不过量原料剩余小于 2%〇
[0015] 本发明制备帕瑞昔布中间体的方法的具体路线如下：
[0017] 与现有技术相比，采用本发明提供的制备帕瑞昔布中间体5-甲基-3-苯基-4-(4_ 磺酸基苯基)异恶唑的方法，反应步骤简单，反应收率大大提高，条件温和，特别适合工业化 生产。
[0018] 本发明的其它特征和优点将在随后的【具体实施方式】部分予以详细说明。
【具体实施方式】
[0019] 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不 是对本发明的保护范围的进一步限定。
[0020] 实施例1
[0021] -种制备帕瑞昔布中间体的方法，该方法包括:将1-苯基-2-(4_磺酸基苯基)_2_ 乙醜基乙酬29 ? lg( lOOmmol)、乙酸钱30 ? 8g(400mmol)、二乙酸鹏苯19 ? 3g(60mmol)、鹏化钟 6.6g(40mmol)加入到装有150ml二氯甲烷的烧瓶中，75°C进行接触反应1小时，反应结束后， 有机相浓缩、水洗、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，然后乙醇重结晶，干燥得帕瑞昔布中 间体5-甲基-3，4-二苯基异恶唑27.5g，收率为87.3 %，纯度99.60 %。
[0022] 实施例2
[0023] -种制备帕瑞昔布中间体的方法，该方法包括:将1-苯基-2-(4_磺酸基苯基)_2_ 乙醜基乙酬29 ? lg( lOOmmol)、乙酸钱38 ? 5g(500mmol)、二乙酸鹏苯22 ? 5g(70mmol)、鹏化钟 9.9g (60mmo 1)加入到装有150ml二氯甲烷的烧瓶中，80 °C进行接触反应1小时，反应结束后， 有机相浓缩、水洗、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，然后乙醇重结晶，干燥得帕瑞昔布中 间体5-甲基-3，4-二苯基异恶唑27.4g，收率为86.8%，纯度99.71 %。
[0024] 实施例3
[0025] -种制备帕瑞昔布中间体的方法，该方法包括:将1-苯基-2-(4_磺酸基苯基)_2_ 乙醜基乙酬29 ? lg( lOOmmol)、乙酸钱38 ? 5g(500mmol)、二乙酸鹏苯19 ? 3g(60mmol)、鹏化钟 6.6g(40mmol)加入到装有150ml二氯甲烷的烧瓶中，85°C进行接触反应0.5小时，反应结束 后，有机相浓缩、水洗、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，然后乙醇重结晶，干燥得帕瑞昔 布中间体5-甲基-3，4-二苯基异恶唑26.5g，收率为84.5 %，纯度99.33 %。
[0026] 实施例4
[0027] -种制备帕瑞昔布中间体的方法，该方法包括:将1-苯基-2-(4_磺酸基苯基)_2_ 乙醜基乙酬29 ? lg( lOOmmol)、乙酸钱30 ? 8g(400mmol)、二乙酸鹏苯25 ? 8g(80mmol)、鹏化钟 11.6g (70mmo 1)加入到装有150ml二氯甲烷的烧瓶中，80 °C进行接触反应1小时，反应结束 后，有机相浓缩、水洗、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，然后乙醇重结晶，干燥得帕瑞昔 布中间体5-甲基-3，4-二苯基异恶唑25.6g，收率为81.1 %，纯度99.79%。
[0028] 实施例5
[0029] -种制备帕瑞昔布中间体的方法，该方法包括:将1-苯基-2-(4_磺酸基苯基)_2_ 乙醜基乙酬29 ? lg( lOOmmol)、乙酸钱53 ? 9g(700mmol)、二乙酸鹏苯16 ? lg(50mmol)、鹏化钟 11.6g(70mmol)加入到装有130ml二氯甲烷的烧瓶中，70°C进行接触反应2小时，反应结束 后，有机相浓缩、水洗、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，然后乙醇重结晶，干燥得帕瑞昔 布中间体5-甲基-3，4-二苯基异恶唑25.3g，收率为80.3 %，纯度99.67 %。
[0030] 实施例6
[0031 ]如实施例1中的制备帕瑞昔布中间体的方法，所不同的是，二乙酸碘苯的使用量为 3.2g( lOmmol)，则得帕瑞昔布中间体5-甲基-3，4-二苯基异恶唑22.8g，收率为72.4%，纯度 99.39%〇 [0032] 实施例7
[0033] 如实施例1中的制备帕瑞昔布中间体的方法，所不同的是，碘化钾的使用量为3.3g (20mmol)，则得帕瑞昔布中间体5-甲基-3,4-二苯基异恶唑23.2g，收率为73.7%，纯度 99.41%〇
[0034] 实施例8
[0035] 如实施例1中的制备帕瑞昔布中间体的方法，所不同的是，碘化钾的使用量为 16.6g(100mmol)，则得帕瑞昔布中间体5-甲基-3，4-二苯基异恶唑24. lg，收率为76.6%，纯 度98.38%，其中含有碘化副产物5-碘甲基-3,4-二苯基异恶唑1.27 %。
[0036] 实施例9
[0037] 如实施例1中的制备帕瑞昔布中间体的方法，所不同的是，接触反应得温度为95 °C，则得帕瑞昔布中间体5-甲基-3，4-二苯基异恶唑23.4g，收率为73.4%，纯度97.86%，其 中含有碘化副产物5-碘甲基-3，4_二苯基异恶唑1.52%。
[0038] 实施例10
[0039] 如实施例1中的制备帕瑞昔布中间体的方法，所不同的是，接触反应得温度为50 °C，监测发现反应慢，将反应时间延长至5小时，得帕瑞昔布中间体5-甲基_3,4_二苯基异恶 唑23 ? 4g，收率为74 ? 2 %，纯度98 ? 70 %。
[0040] 对比例1
[0041 ]如实施例1中的制备帕瑞昔布中间体的方法，所不同的是，不加入碘化钾，则得帕 瑞昔布中间体5-甲基-3，4-二苯基异恶唑10.7g，收率为34.0 %，纯度97.98 %。
[0042] 对比例2
[0043]如实施例1中的制备帕瑞昔布中间体的方法，所不同的是，不加入二乙酸碘苯，则 得帕瑞昔布中间体5-甲基-3，4-二苯基异恶唑10.3g，收率为32.7%，纯度99.33%。
[0044]以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中 的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这 些简单变型均属于本发明的保护范围。
[0045]另外需要说明的是，在上述【具体实施方式】中所描述的各个具体技术特征，在不矛 盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可 能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组 合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
【主权项】
1. 一种环氧合酶-2抑制剂帕瑞昔布中间体的制备方法，其特征在于，该制备方法包括 以下步骤:在二乙酸碘苯和碘化钾存在下，将1-苯基-2-(4-磺酸基苯基)-2-乙酰基乙酮与 乙酸铵进行接触反应，反应结束后，有机相浓缩、水洗，然后乙醇重结晶，干燥得5-甲基-3-苯基-4-( 4-磺酸基苯基)异恶挫。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，1-苯基-2-(4-磺酸基苯基)-2-乙酰基 乙酮与乙酸铵、二乙酸碘苯、碘化钾的用量摩尔比为1:4~7:0.5~0.8:0.4~0.7。3. 根据权利要求1-2所述的制备方法，其特征在于，1-苯基-2-(4-磺酸基苯基)-2-乙酰 基乙酮与乙酸铵、二乙酸碘苯、碘化钾的用量摩尔比为1:4~5:0.6~0.7:0.4~0.5。4. 根据权利要求1-3所述的制备方法，其特征在于，接触反应在70~85 °C进行。
【文档编号】C07D261/08GK105968065SQ201610352395
【公开日】2016年9月28日
【申请日】2016年5月25日
【发明人】王晓岳
【申请人】王晓岳