一种丁苯那嗪的制备方法
【专利摘要】本发明提供一种丁苯那嗪的制备方法，包括以下步骤：将化合物4、氯化三(2，2’?联吡啶)钌、乙腈和去离子水加入反应容器中，得到第一混合物料，所述化合物4与氯化三(2，2’?联吡啶)钌的摩尔比为0.505∶0.0093；在40?50℃，将第一混合物料于5～10W的蓝光发光二极管照射下搅拌12～18小时；然后加入二氯甲烷进行萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，真空旋转蒸发得到第一粗产物，将所述第一粗产物纯化、干燥后得到丁苯那嗪。与现有技术相比，本发明利用光催化反应合成丁苯那嗪，反应条件温和，绿色环保，环境友好；另一方面，本发明提供的制备方法分离提纯简易，产物收率高，污染废物少。
【专利说明】
一种丁苯那嗪的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及医药化学合成技术领域，尤其涉及一种丁苯那嗪的制备方法。
【背景技术】
[0002] 丁苯那嗪为儿茶酚胺和5-羟色胺神经递质的耗竭剂。临床上可用于治疗舞蹈症等 运动障碍性疾病。丁苯那嗪的传统合成方法是以昂贵的1-乙氧羰基6，7-二甲氧基-1，2，3， 4_四氢异喹啉及异丁基丙二酸二甲酯为原料，在甲醇中与多聚甲醛和异丁基丙二酸二甲酯 回流发生曼尼希(Mannich)反应，再在甲苯溶液中用甲醇钠催化进行迪克曼(Dieckmann)环 化反应，水解脱羧得到目标产物。
[0003] 有研究者在上述基础上进行优化，以3，4-二甲氧基苯乙胺为原料，首先合成重要 中间体1-甲氧羰基_6,7_二甲氧基_1，2,3,4_四氢异喹啉，经曼尼希反应、迪克曼环化反应 和水解脱羧反应得到目标产物，五步总收率约14%。
[0004] 上述合成方法存在反应时间长、操作步骤烦琐、分离提纯复杂、产物收率低，以及 污染废物产生等弊端，不利于工业化生产。
【发明内容】
[0005] 本发明的主要目的在于提供一种丁苯那嗪的制备方法，采用光催化反应，反应条 件温和，分离提纯简易，产物收率高。
[0006] 为达到以上目的，本发明采用的技术方案为：
[0007] 本发明提供一种丁苯那嗪的制备方法，包括以下步骤:步骤al)将式1所示的化合 物4、氯化三(2,2'_联吡啶)钌、乙腈和去离子水加入反应容器中，得到第一混合物料，所述 化合物4与氯化三(2，2 ' -联吡啶)钌的摩尔比为0.505:0.0093，
[0008] 步骤a2)在40-50 °C，将步骤al得到的第一混合物料于5~10W的蓝光发光二极管照 射下搅拌12~18小时;步骤a3)向所述步骤a2得到的产物中加入二氯甲烷进行萃取，有机相 用无水硫酸钠干燥，真空旋转蒸发得到第一粗产物，将所述第一粗产物纯化、干燥后得到丁 苯那嗪。
[0009] 优选的，所述乙腈和去离子水的总和与化合物4的质量比为3.5:240.4。
[0010] 优选的，所述乙腈与去离子水的体积比为1 〇: 1。
[0011 ]优选的，所述化合物4按照如下方法制备:步骤bl)将式2所示的化合物3溶解于二 氯甲烷中，然后依次加入三乙胺和三异丙基硅基三氟甲磺酸酯，得到第二混合物料，所述化 合物3、三乙胺和三异丙基硅基三氟甲磺酸酯的摩尔比为1.60:5.02:2.42，
[0012]步骤b2)将所述第二混合物料在0°C下搅拌20-40分钟，然后加入二氯甲烷，用氢氧 化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，真空旋转蒸发得到第二粗产物，将所述第二粗产 物纯化、干燥后得到化合物4。
[0013]优选的，所述氢氧化钠溶液的浓度为2mol/L。
[0014]优选的，所述化合物3按照如下方法制备：步骤cl)将式3所示的化合物2和三氟乙 酸溶解于甲醇中，加入钯-炭催化剂，得到第三混合物料，所述化合物2和三氟乙酸的摩尔比 为7.78:15.57，
[0015]步骤c2)向所述第三混合物料中通入氢气进行催化加氢反应，然后用硅藻土过滤； 步骤c3)将步骤c2得到的产物用氢氧化钠溶液洗涤，二氯甲烷萃取产物，用饱和氯化钠溶液 洗涤，无水硫酸钠干燥，真空旋转蒸发得到第三粗产物，将所述第三粗产物纯化、干燥后得 到化合物3。
[0016]优选的，所述钯-炭催化剂中钯与活性炭的质量比为1:10。
[0017]优选的，所述化合物2按照如下方法制备:步骤dl)将6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢 异喹啉和式4所示的化合物1悬浮分散于氢氧化钠水溶液中，搅拌，所述6,7_二甲氧基_1，2， 3，4-四氢异喹啉和化合物1的摩尔比为8.84:10.47，
[0018] 步骤d2)向步骤dl得到的产物中加入HC1溶液调整至pH值为11，用二氯甲烷萃取产 物，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，真空旋转蒸发得到第四粗产物，将所 述第四粗产物纯化，干燥后得到化合物2。
[0019]优选的，所述化合物1按照如下方法制备：步骤el)将丁烯酮、异丁醛、三乙烯二胺 和2,6_二叔丁基-4-甲基苯酚混合，搅拌；步骤e2)将步骤el得到的反应体系用乙醚稀释， HC1溶液洗涤，分液漏斗分离水相和有机相，保留有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，真空旋 转蒸发得到固体;步骤e3)将所述固体再次溶解于二氯甲烷中，依次加入吡啶、乙酰氯，搅 拌，所述丁烯酮、吡啶和乙酰氯的摩尔比为74:37.4:33.6;步骤e4)将步骤e3的溶液依次用 HC1溶液和氢氧化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，真空旋转蒸发得到第五粗产物， 将所述第五粗产物纯化，干燥，得到化合物1。
[0020] 优选的，步骤el中，所述丁烯酮、异丁醛、三乙烯二胺和2,6_二叔丁基-4-甲基苯酚 的摩尔比为 74:93:14-6:0.55。
[0021] 本发明提供一种丁苯那嗪的制备方法，包括以下步骤:将化合物4、氯化三(2,2'_ 联吡啶）钌、乙腈和去离子水加入反应容器中，得到第一混合物料，所述化合物4与氯化三 (2,2'-联吡啶)钌的摩尔比为0.505:0.0093;在40-50°(：，将第一混合物料于5~101的蓝光 发光二极管照射下搅拌12~18小时;然后加入二氯甲烷进行萃取，有机相用无水硫酸钠干 燥，真空旋转蒸发得到第一粗产物，将所述第一粗产物纯化、干燥后得到丁苯那嗪。与现有 技术相比，本发明利用光催化反应合成丁苯那嗪，反应条件温和，绿色环保，环境友好;另一 方面，本发明提供的制备方法分离提纯简易，产物收率高，污染废物少。
【具体实施方式】
[0022]以下描述用于揭露本发明以使本领域技术人员能够实现本发明。以下描述中的优 选实施例只作为举例，本领域技术人员可以想到其他显而易见的变型。
[0023]本发明提供一种丁苯那嗪的制备方法，包括以下步骤:步骤al)将式1所示的化合 物4、氯化三(2,2'_联吡啶)钌、乙腈和去离子水加入反应容器中，得到第一混合物料，所述 化合物4与氯化三(2，2 ' -联吡啶)钌的摩尔比为0.505:0.0093，
[0024]步骤a2)在40-50 °C，将步骤al得到的第一混合物料于5~10W的蓝光发光二极管照 射下搅拌12~18小时;步骤a3)向所述步骤a2得到的产物中加入二氯甲烷进行萃取，有机相 用无水硫酸钠干燥，真空旋转蒸发得到第一粗产物，将所述第一粗产物纯化、干燥后得到丁 苯那嗪。丁苯那嗪的制备过程如下：
[0026] 在丁苯那嗪的制备过程中，首先将各个原料混合形成混合物料，然后原料在蓝光 发光二极管照射下搅拌进行光催化反应，最后，经洗涤、纯化后得到丁苯那嗪。其中，步骤al 中，所述乙腈和去离子水的总和与化合物4的质量比为3.5:240.4;所述乙腈和去离子水的 体积比为10:1;步骤a2中，温度优选为42-48°C，更优选为45°C ;蓝光发光二极管的蓝光波长 优选为400~800nm;步骤a3中，优选以乙酸乙酯/正己烷为洗脱液，所述乙酸乙酯和正己烷 的波长优选为15:85。
[0027] 作为优选方案，所述化合物4按照如下方法制备:步骤bl)将式2所示的化合物3溶 解于二氯甲烷中，然后依次加入三乙胺和三异丙基硅基三氟甲磺酸酯，得到第二混合物料， 所述化合物3、三乙胺和三异丙基硅基三氟甲磺酸酯的摩尔比为1.60:5.02:2.42，
[0028]步骤b2)将所述第二混合物料在0°C下搅拌20-40分钟，然后加入二氯甲烷，用氢氧 化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，真空旋转蒸发得到第二粗产物，将所述第二粗产 物纯化、干燥后得到化合物4。
[0029]化合物4的制备过程如下：
[0030] 在化合物4的制备过程中，首先将物料进行混合，然后经取代反应、洗涤、纯化后得 到化学物4。其中，所述氢氧化钠溶液的浓度优选为2mo 1/L;步骤b2中，优选以乙酸乙酯/正 己烷为洗脱液，所述乙酸乙酯和正己烷的体积比优选为1:9。
[0031] 作为优选方案，所述化合物3按照如下方法制备:步骤cl)将式3所示的化合物2和 三氟乙酸溶解于甲醇中，加入钯-炭催化剂，得到第三混合物料，所述化合物2和三氟乙酸的 摩尔比为7.78:15.57，
[0032]步骤c2)向所述第三混合物料中通入氢气进行催化加氢反应，然后用硅藻土过滤； 步骤c3)将步骤c2得到的产物用氢氧化钠溶液洗涤，二氯甲烷萃取产物，用饱和氯化钠溶液 洗涤，无水硫酸钠干燥，真空旋转蒸发得到第三粗产物，将所述第三粗产物纯化、干燥后得 到化合物3。
[0033]化合物3的制备过程如下：
[0034] 在步骤cl中，所述钯-炭催化剂中钯与活性炭的质量比优选为1:10;步骤c2中，通 入氢气的时间优选持续20分钟以上;步骤c3中，所述氢氧化钠溶液的浓度优选为2mo 1/L;优 选以甲醇/二氯甲烷为洗脱液，所述甲醇和二氯甲烷体积比优选为1:9。
[0035] 作为优选方案，所述化合物2按照如下方法制备:步骤dl)将6，7-二甲氧基-1，2，3， 4_四氢异喹啉和式4所示的化合物1悬浮分散于氢氧化钠水溶液中，搅拌，所述6,7_二甲氧 基-1，2，3，4-四氢异喹啉和化合物1的摩尔比为8.84:10.47，
[0036] 步骤d2)向步骤dl得到的产物中加入HC1溶液调整至pH值为11，用二氯甲烷萃取产 物，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，真空旋转蒸发得到第四粗产物，将所 述第四粗产物纯化，干燥后得到化合物2。
[0037]所述化合物2的制备过程如下：
[0038]步骤dl中，氢氧化钠水溶液的浓度优选为2mol/L;搅拌时间优选为0.5-3小时，更 优选为1小时；步骤d2中，HC1溶液的浓度优选为2mo 1/，优选以甲醇/二氯甲烷为洗脱液，所 述甲醇和二氯甲烷的体积比优选为1:9。
[0039]作为优选方案，，所述化合物1按照如下方法制备:步骤el)将丁烯酮、异丁醛、三乙 烯二胺和2,6_二叔丁基-4-甲基苯酚混合，搅拌;步骤e2)将步骤el得到的反应体系用乙醚 稀释，HC1洗涤，分液漏斗分离水相和有机相，保留有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，真空 旋转蒸发得到固体;步骤e3)将固体再次溶解于二氯甲烷中，依次加入吡啶、乙酰氯，搅拌， 所述丁烯酮、吡啶和乙酰氯的摩尔比为74:37.4:33.6;步骤e4)将步骤e3的溶液依次用HC1 溶液和氢氧化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，真空旋转蒸发得到第五粗产物，将所 述第五粗产物纯化，干燥，得到化合物1。
[0040] 步骤el)中，所述丁烯酮、异丁醛、三乙烯二胺和2,6_二叔丁基-4-甲基苯酚的摩尔 比为74:93:14.6:0.55;步骤el中，HC1溶液的浓度优选为2mol/L;步骤e4中，HC1溶液浓度优 选为2mo 1 /L，氢氧化钠溶液的浓度优选为2mo 1 /L;优选以乙酸乙酯/己烷为洗脱液，所述乙 酸乙酯和己烷的体积比为15:85。
[0041] 从以上方案可以看出，本发明提供一种丁苯那嗪的制备方法，具有如下特点：丁苯 那嗪的合成路径，采用光催化反应，反应条件温和，仅需利用LED灯照射数小时，绿色环保， 环境友好;丁苯那嗪的光催化合成路径，分离提纯简易，产物收率高，污染废物少。
[0042]为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细说 明，本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
[0043] 本发明实施例采用的原料和化学试剂均为市购。
[0044] 实施例1:光催化合成制备丁苯那嗪
[0045] 步骤1):化合物1的制备
[0046] 将丁稀酬（6mL，74mmol)，异丁酸（8? 5mL，93mmol)，三乙稀二胺（1 ? 64g，14.6mmol)， 2，6_二叔丁基-4-甲基苯酚（122.4mg，0.55mmol)加入反应容器中，常温搅拌12小时。反应体 系用200mL乙醚稀释，2mol/L HC1 (50mL)洗涤。分液漏斗分离水相和有机相，保留有机相，排 出水相。有机相用无水硫酸钠干燥，真空旋转蒸发得到固体。将固体再次溶解于150mL二氯 甲烷中，依次加入吡啶(3mL，37.4mmol)，乙酰氯(2.4mL)，常温搅拌反应1小时。反应结束后， 二氯甲烷溶液依次用2mol/L此1(1001^)，2111 〇1/1氢氧化钠溶液（1001^)洗涤。有机相用无 水硫酸钠干燥，真空旋转蒸发得到粗产物。以乙酸乙酯/己烷(15:85)为洗脱液，将粗产物通 过快速柱层析纯化，干燥后得到纯净的化合物1 (5g)，产率46 %。
咕 MMR(CDC13)S6.15(lH，s)，5.88(lH，d，J = 0.9Hz)，5.51(lH，dd，J = 5.5,0.9Hz)， 2.35(3H，s)，2.08(3H，s)，1.96(lH，m)，0.9(3H，d，J = 6.9Hz)，0.86(3H，d，J = 6.9Hz); 13C NMR(CDC13)S197.9(C)，170.0(C)，147.5(C)，125.4(CH2)，75.3(CH)，31.3(CH 3)， 26.1(CH3)，21.0(CH)，19.0(CH3)，16.9(CH3); IR(film)2967，2876，1735，1677，1367，1230，1023cm-1 [0047]步骤2):化合物2的制备
[0048]将6,7-二甲氧基-1，2,3,4-四氢异喹啉（2.03g，8.84mmol)和化合物l(1.93g， 10.47mmol)悬浮分散于2mol/L氢氧化钠水溶液(6.5mL)，反应体系在常温下搅拌1小时。反 应结束后，反应体系用2mol/L HC1溶液调整至pH 11。用二氯甲烷(80mL)萃取产物，有机相 用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，真空旋转蒸发得到粗产物。以甲醇/二氯甲烷(1: 9)为洗脱液，将粗产物通过快速柱层析纯化，干燥后得到纯净的化合物2(2.336g)，产率 83%〇
咕 NMR(CDCl3)S6.57(lH，s)，6.55(lH，d，J=10.0Hz)，6.49(lH，s)，3.84(3H，s)，3.83 (3H，s)，3.52(2H，s)，3.40(2H，s)，2.88(lH，dsept，J=10.0,6.4Hz)，2.75(2H，t，J = 5.5Hz)，2.66(2H，t，J = 5.5Hz)，2.37(3H，s)，1.07(6H，d，J = 6.4Hz); 13C 匪R(CDC13)S200.4(C)，152.5(CH)，147.3(C)，147.0(C)，135.6(C)，126.7(C)， 126.2(C)，111.2(CH)，109.3(CH)，55.8(CH3X2)，55.4(CH2)，51.9(CH2)，50.3(CH2)，28.7 (CH 2)，28 ? 1 (CH)，26 ? 4(CH3)，22 ? 3(CH3 X 2); IR(film)2958,2868,2835,1665,1517,1254,1226,1126,909,727cm_1
[0049] 步骤3):化合物3的制备
[0050] 将化合物 2(2.478,7.78_〇1)和三氟乙酸（1.191^，15.57111111〇1)溶解于甲醇(70111〇 中，加入钯-炭催化剂（10 % w/w，0.33g)。往反应体系中持续通往氢气，氢气鼓泡20分钟。催 化加氢反应结束后，用娃藻土过滤。体系用2 m 〇 1 / L氢氧化钠溶液（10 0 m L)洗涤，二氯甲烧 (100mL)萃取产物。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，真空旋转蒸发得到粗 产物。以甲醇/二氯甲烷(1:9)为洗脱液，将粗产物通过快速柱层析纯化，干燥后得到纯净的 化合物3(1.96g)，产率79 %。
NMR(CDC13)S6.56(1H，s)，6.50(1H，s)，3.82(3H，s)，3.81(3H，s)，3.60(lH，d，J= 14.6Hz)，3.46(lH，d，J=14.6Hz)，2.93(lH，m)，2.82-2.72(4H，comp)，2.57(lH，ddd，J= 10.5,6.9,5.3Hz)，2.44(lH，dd，J=11.5,5.7Hz)，2.15(3H，s)，l.57-1.47(2H，comp)，1.23 (lH，m)，0.91(3H，d，J = 6.0Hz)，0.88(3H，d，J = 6.0Hz); 13C 匪R(CDC13)S212.4(C)，147.3(C)，147.0(C)，126.4(C)，126.1(C)，111.2(CH)， 109.2(CH)，60.7(CH2)，55.9(CH2)，55.8(CH3X2)，50.9(CH 2)，49.0(CH)，39.3(CH2)，28.8 (CH3)，28.6(CH2)，26.1(CH)，23.0(CH3)，22.2(CH 3); IR(film)2954,2869,2836,1709,1517,725cm-1
[0051 ]步骤4):化合物4的制备
[0052] 将化合物3(51〇11^，1.6〇111111〇1)溶解于二氯甲烷（1111^)中，然后依次加入三乙胺 (0.7mL，5.02mmol)和三异丙基硅基三氟甲磺酸酯(0.65mL，2.42mmol)。反应体系在0°C条件 下搅拌30分钟后，加入二氯甲烧(50mL)稀释反应体系。体系用2mol/L氢氧化钠溶液(50mL) 洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，真空旋转蒸发得到粗产物。以乙酸乙酯/正己烷（1:9)为洗 脱液，将粗产物通过快速柱层析纯化，干燥后得到纯净的化合物4(610mg)，产率80%。
咕 NMR(CDCl3)S6.58(lH，s)，6.52(lH，s)，4.00(lH，br s)，3.98(lH，br s)，3.84(3H， s)，3.83(3H，s)，3.54(2H，ABq，JAB=14.6Hz，AS = 0.06ppm);2.80-2.72(3H，comp)，2.65-2.58(2H，comp)，2.48-2.39(2H，comp)，1.69(lH，m)，1.49(lH，ddd，J=13.5，10.5,3.9Hz)， 1.27-1.18(3H，comp)，1.09(18H，d，J = 6.9Hz)，1.06(lH，m)，0.9(6H，app d，J = 6.9Hz); 13C 匪R(CDC13)S160.0(C)，147.2(C)，147.0(C)，127.2(C)，126.5(C)，111.2(CH)， 109.3(CH)，88.9(CH2)，61.8(CH2)，56.0(CH2)，55.9(CH3X2)，51.2(CH2)，42.6(CH)，39.8 (CH2)，28.8(CH2)，25.4(CH)，23.8(CH3)，21.6(CH 3)，18.1(CH3X6)，12.8(CHX3); IR(film)2944,2865,1612(weak),1517,1256,1228,1016,753,680cm_1
[0053] 步骤5): 丁苯那嗪的光催化合成
[0054] 将化合物4 (240 ? 4mg，0 ? 505mmo 1)，氯化三（2，2 ' -联吡啶）钌（7mg，0 ? 0093mmo 1)，乙 腈/去离子水（10:l，4.4mL)加入25mL圆底烧瓶中。反应体系在45°C条件，在8.5W蓝光(400-800nm)发光二极管照射下搅拌16小时。光催化反应结束后，加入二氯甲烷（10mL)萃取产物。 有机相用无水硫酸钠干燥，真空旋转蒸发得到粗产物。以乙酸乙酯/正己烷（15:85)为洗脱 液，将粗产物通过快速柱层析纯化，干燥后得到纯净的化合物丁苯那嗪（89.21mg)，产率 56% 〇
咕 NMR(CDCl3)S6.62(lH，s)，6.55(lH，s)，3.86(3H，s)，3.83(3H，s)，3.51(lH，br d，J = 10.5Hz)，3.29(lH，dd，J=11.5,6.4Hz)，3.18-3.07(2H，comp)，2.90(lH，dd，J=13.7， 3.0Hz)，2.78-2.72(2H，comp)，2.64-2.51(2H，comp)，2.36(lH，t，J=11.5Hz)，1.80(1H， ddd，J=14.0,8.7,5.5Hz)，1.67(lH，comp)，1.04(lH，ddd，J=13.7,7.3,5.9Hz)，0.92(3H， d，J = 5.0Hz)，0.91(3H，d，J = 5.0Hz); 13C 匪R(CDC13)S210.2(C)，147.7(C)，147.4(C)，128.4(C)，126.0(C)，111.3(CH)， 107.7(CH)，62.4(CH)，61.4(CH2)，55.9(CH3)，55.8(CH3)，50.5(CH2)，47.6(CH2)，47.5(CH)， 35.0(CH2)，29.3(CH2)，25.3(CH)，23.2(CH 3)，22.0(CH3); IR(AT-IR)2920，2862，1699，1515，1463，1257,882cm-1 ?
[0055] 以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术 人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是本发明 的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和 改进都落入要求保护的本发明的范围内。本发明要求的保护范围由所附的权利要求书及其 等同物界定。
【主权项】
1. 一种下苯那嗦的制备方法，其特征在于，包括W下步骤： 步骤al)将式1所示的化合物4、氯化Ξ(2,2'-联化晚)钉、乙腊和去离子水加入反应容 器中，得到第一混合物料，所述化合物4与氯化Ξ(2,2'-联化晚）钉的摩尔比为0.505: 0.0093，步骤a2)在40-50°C，将步骤al得到的第一混合物料于5~10W的蓝光发光二极管照射下 揽拌12~18小时； 步骤曰3)向所述步骤曰2得到的产物中加入二氯甲烧进行萃取，有机相用无水硫酸钢干 燥，真空旋转蒸发得到第一粗产物，将所述第一粗产物纯化、干燥后得到下苯那嗦。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述乙腊和去离子水的总和与化合物 4的质量比为3.5:240.4。3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述乙腊与去离子水的体积比为10: 1〇4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物4按照如下方法制备： 步骤bl)将式2所示的化合物3溶解于二氯甲烧中，然后依次加入Ξ乙胺和Ξ异丙基娃 基Ξ氣甲横酸醋，得到第二混合物料，所述化合物3、Ξ乙胺和Ξ异丙基娃基Ξ氣甲横酸醋 的摩尔比为1.60:5.02:2.42，步骤b2)将所述第二混合物料在0°C下揽拌20-40分钟，然后加入二氯甲烧，用氨氧化钢 溶液洗涂，有机相用无水硫酸钢干燥，真空旋转蒸发得到第二粗产物，将所述第二粗产物纯 化、干燥后得到化合物4。5. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述氨氧化钢溶液的浓度为2mol/L。6. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述化合物3按照如下方法制备： 步骤cl)将式3所示的化合物2和Ξ氣乙酸溶解于甲醇中，加入钮-炭催化剂，得到第Ξ 混合物料，所述化合物2和Ξ氣乙酸的摩尔比为7.78:15.57，步骤c2)向所述第Ξ混合物料中通入氨气进行催化加氨反应，然后用娃藻±过滤； 步骤c3)将步骤c2得到的产物用氨氧化钢溶液洗涂，二氯甲烧萃取产物，用饱和氯化钢 溶液洗涂，无水硫酸钢干燥，真空旋转蒸发得到第Ξ粗产物，将所述第Ξ粗产物纯化、干燥 后得到化合物3。7. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述钮-炭催化剂中钮与活性炭的质 量比为1:10。8. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述化合物2按照如下方法制备： 步骤dl)将6,7-二甲氧基-1，2,3,4-四氨异哇嘟和式4所示的化合物1悬浮分散于氨氧 化钢水溶液中，揽拌，所述6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氨异哇嘟和化合物1的摩尔比为8.84: 10.47，步骤d2)向步骤dl得到的产物中加入HC1溶液调整至pH值为11，用二氯甲烧萃取产物， 有机相用饱和氯化钢溶液洗涂，无水硫酸钢干燥，真空旋转蒸发得到第四粗产物，将所述第 四粗产物纯化，干燥后得到化合物2。9. 根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述化合物1按照如下方法制备： 步骤el)将下締酬、异下醒、Ξ乙締二胺和2,6-二叔下基-4-甲基苯酪混合，揽拌； 步骤e2)将步骤el得到的反应体系用乙酸稀释，HC1溶液洗涂，分液漏斗分离水相和有 机相，保留有机相，有机相用无水硫酸钢干燥，真空旋转蒸发得到固体； 步骤e3)将所述固体再次溶解于二氯甲烧中，依次加入化晚、乙酷氯，揽拌，所述下締 酬、化晚和乙酷氯的摩尔比为74:37.4:33.6; 步骤e4)将步骤e3的溶液依次用HC1溶液和氨氧化钢溶液洗涂，有机相用无水硫酸钢干 燥，真空旋转蒸发得到第五粗产物，将所述第五粗产物纯化，干燥，得到化合物1。10. 根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤el中，所述下締酬、异下醒、Ξ乙 締二胺和2,6-二叔下基-4-甲基苯酪的摩尔比为74:93:14.6:0.55。
【文档编号】C07D455/06GK105968107SQ201610290320
【公开日】2016年9月28日
【申请日】2016年4月27日
【发明人】魏亮
【申请人】宁波高新区夏远科技有限公司