生产沙格列汀的方法
【专利摘要】一种生产式I的沙格列汀的方法，其包括将其中Boc是叔丁氧基羰基的式II的中间体与甲硅烷基化剂在碱、优选地吡啶存在下反应，并在咪唑存在下通过三氯氧磷将以这种方式获得的中间体进一步脱水，产生式IV的Boc?沙格列汀，其通过在酸性环境中去保护而被转化成式I的沙格列汀，其中使用引入三甲基硅烷基的甲硅烷基化剂。
【专利说明】
生产沙格列订的方法
技术领域
[0001]本发明涉及一种用于生产式I的抗糖尿病药物沙格列汀的改良方法，
[0003] 沙格列汀是一种新型且有效的二肽基肽酶-4抑制剂(DPP-4)，适用于在利用口服 抗糖尿病药物的单一疗法失效时的组合治疗。活性物质包含在Bristol-Myers Squibb的市 售药物形式Onglyza中。
【背景技术】
[0004] 在2001(W0 0168603)的基础专利中描述了沙格列汀的合成(流程I)。所述方法包 括用三乙基硅烷基保护式II的中间体，在含有咪唑的吡啶存在下用三氯氧磷将得到的中间 体产物脱水，并对Boc(叔丁氧基羰基)保护基去保护，从而产生沙格列汀。在极低温度(-78 °C)下使用昂贵的三氟甲磺酸三乙基硅酯和对得到的产物使用色谱分离是不利的。
[0006] Bristol-Myers Squibb的新型方法使用三氟乙酸酐作为保护剂，同时还作为用于 将酰胺脱水成腈的试剂(W0 2006020664,流程II)。
[0007]
[0008] 所述改良方法不需要低温，但是其使用在水解后产生三氟乙酸的三氟乙酸酐，三 氟乙酸是主要污染物并且其在工业生产中的使用应该被降到必需的最小程度(Boutonnet JC，Bingham P，Calamari D，de Rooij C,Franklin J,Kawano T，Libre J_M，McCulloch A， Malinverno G，0dom JM，Rusch GM，Smythe K，Sobolev I，Thompson R，Tiedje JM(1999)·" Environmental risk assessment of trifluoroacetic acid"·International Journal of Human and Ecological Risk Assessment 5(1):59-124.)〇
【发明内容】
[0009] 本发明提供一种用于生产式I的沙格列汀的改良方法，
[0011]所述方法始于式II的中间体，
[0013]在一个步骤中用双(三甲基硅烷基）乙酰胺(BSA)保护所述式II的中间体，并利用 三氯氧磷和咪唑在吡啶存在下将以这种方式获得的中间体在不经分离的情况下将其转化 为式IV的Boc-沙格列汀。
[0015] 对上文提到的基础专利(W0 0168603)的详细研究已经显示，再现第89页的实施例 60步骤3仅提供物质的混合物，其中仅约40重量％的起始物质被甲硅烷基化并且剩余物质 由起始物质和其它杂质组成。在色谱后仅能获得低产率(30重量％ )的产物，其在咪唑和吡 啶存在下用三氯氧磷的混合物进一步脱水，得到不纯的甲硅烷基化产物。
[0016]在我们的案例中，使用双(三甲基硅烷基）乙酰胺进行保护，从而提供被保护的中 间体，然而，其由于不稳定而无法被分离，这在另一方面对于后续反应是相当有利的，其中 在脱水后通过仅处理反应物便可释放保护基。于是，得到的粗反应混合物比使用任何保护 剂的情况下都要纯，所述保护剂在脱水后保留在分子中并且必须被去除，例如在酸性或碱 性环境中在高温下被去除。如果使用任何其它甲硅烷基化剂，那么反应混合物惊人地纯度 更低。下表显示反应混合物的纯度，其取决于使用的甲硅烷基化剂(表1)。
[0017] 表1:
[0018]
[0019] 碱对于反应混合物的纯度的影响也是惊人的，因为吡啶明显提供所用碱的最佳结 果(表2)。
[0020] 表2:
[0021]
[0022] 这种惊人的影响可以通过所用的碱和甲硅烷基化剂的协同作用加以解释。
[0023] 使用配备有Phenomenex Luna 5yC18(2)柱（250X4.6mm)且装配有210nm UV检测 器的HP 1050装置，通过HPLC定期监测反应。相A:1.74g的Κ2ΗΡ〇4/11水(pH=7.5;相B:乙腈）。
[0024] 在以下工作实施例中进一步解释本发明。说明本发明方法的改良处的实施例仅具 有说明作用，并且不在任何方面限制本发明的范围。 实施例
[0025] 实施例1:
[0026]将式II的（S)-N-Boc-3-羟基金刚烷基甘氨酸-L-顺式-4,5-甲桥脯氨酰胺（15g; 34.6mmol)溶解在75ml乙腈中。将吡啶(6.2ml; 76. lmmol)加入到得到的溶液中。然后在冷却 下以导致反应混合物中的温度不超过30°C的速率逐滴加入BSA(16.9ml ;69.2mmol)。将反应 混合物搅拌1小时。然后加入咪唑（7. lg; 103.8mmol)和吡啶（16.8ml ;207.6mmol)。搅拌5分 钟后，逐滴加入P〇Cl3(9.7ml; 103.8mmol)并在室温下搅拌反应混合物3小时。将水（100ml) 逐滴加入到得到的悬浮液中并用乙酸乙酯（3 X 150ml)萃取产物。用1M HC1 (40ml)、24% K2C〇3溶液(40ml)和NaCl饱和溶液(40ml)逐渐洗涤合并的有机萃取物。在真空旋转蒸发器中 蒸发有机溶剂。从乙腈(45ml)和水(210ml)的混合物中结晶出粗产物。吸出分离出的物质并 用水(30ml)洗涤。最终产物然后在真空干燥器中在40 °C干燥。获得10.8g(75重量％的理论 数量)的Boc-沙格列汀（IV)。
[0027] 实施例2:
[0028] 将N-Boc-3-羟基-1-金刚烷基-D-甘氨酸(60g;184.4mmol)、顺式-4,5-甲烷脯氨酰 胺甲烷磺酸酯(438;193.6臟〇1)、羟基苯并三唑水合物（288;180.7臟〇1)和1-乙基-3-(3-二 甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(39g;201.0mmol)装入反应器中。将先前制备的乙基二异丙 胺(7lml，405.7mmo 1 )、乙腈（180ml)和乙酸乙酯(60ml)的溶液加入到固体物质中。将反应混 合物加热到40°C并搅拌3小时。将乙酸乙酯（540ml )、2M HC1 (92ml)、水（92ml)和盐水 (160ml)逐渐加入到反应混合物中。将整个混合物搅拌20分钟。然后分离水层。用20%KHC〇3 溶液（2 X 300ml)洗涤有机层。通过真空蒸馏将溶液浓缩到180ml的体积。在加入乙腈 (120ml)后，继续蒸馏，同时以维持反应器中的体积恒定的速率持续加入乙腈(450ml)。蒸馏 完成后，将吡啶（33ml; 405.7mmol)加入到溶液中。然后在冷却下以导致反应混合物中的温 度不超过30°C的速率逐滴加入BSA(90ml; 368.8mmol)。将反应混合物搅拌1小时，产生式II 的甲硅烷基化中间体。将P〇Cl3(52ml;553.2mmol)和乙腈(50ml)装入另一个反应器中。将咪 唑（38g;553.2mmol)和吡啶（89ml; 1106.3mmol)于乙腈(30ml)中的溶液在冷却下逐滴加入 到POCh溶液中。搅拌5分钟后，逐滴加入式II的甲硅烷基化中间体的溶液，并在室温下搅拌 反应混合物3小时。然后滤出固体物质并将产物的溶液逐滴加入到水(400ml)中。用乙酸乙 酯（3 X 250ml)萃取产物。用2M HC1 (100ml)、8%NaHC03溶液（100ml)逐渐洗涤合并的有机萃 取物。在真空旋转蒸发器中蒸发有机溶剂。从异丙醇（180ml)和水(600ml)的混合物中结晶 出粗产物。吸出分离出的物质并用异丙醇/水溶液(3/1; 100ml)洗涤。最终产物然后在真空 干燥器中在40 °C干燥。获得59.8g (78重量％的理论数量)式IV的Boc-沙格列汀。
[0029] 实施例3:
[0030] 将式IV的Boc-沙格列汀(40g; 96.3mmol)悬浮于40ml异丙醇和40ml水中。加入三氟 乙酸（1.5ml; 19.3mmol)并将整个混合物加热到65°C。逐滴加入三氟乙酸（28ml; 365.8mmol) 并在65 °C下搅拌整个混合物4小时。将反应混合物冷却到25 °C并加入水(80ml)和二氯甲烷 (240ml)。将10M NaOH溶液（18.3ml)和24 %K2C03溶液（18ml)逐渐地逐滴加入到剧烈搅拌的 乳液中。加入NaCl(63g)后，搅拌整个混合物30分钟。分离各层并将有机层浓缩到125ml的体 积。加入乙酸乙酯(40ml)后，过滤溶液。将40ml乙酸乙酯和1. lml水加入到澄清滤液中并搅 拌反应混合物30分钟。将1. lml水加入到悬浮液中，另外搅拌20分钟。随后加入8.5ml水。通 过真空蒸馏以乙酸乙酯替换所有的二氯甲烷，其中乙酸乙酯是连续加入的。蒸馏完成后，加 入水(3ml)并将悬浮液冷却到5 °C。吸出分离出的物质并用湿的乙酸乙酯(2ml水和80ml乙酸 乙酯)洗涤。最终产物然后在真空干燥器中在40 °C干燥。获得26.6g(83重量％的理论数量） 式I的沙格列汀一水合物。
[0031] 实施例4:
[0032] 将Boc-沙格列汀（IV) (5g; 12 · Ommol)悬浮于5ml异丙醇和5ml水中。加入甲磺酸 (1.09ml; 16.8mmo 1)并将整个混合物加热到65°C。在65°C下搅拌整个混合物3小时。将反应 混合物冷却到25°C并加入水（10ml)和二氯甲烷（30ml)。将10M NaOH溶液(0.760ml)和24% K2C〇3溶液（1.13ml)逐渐地逐滴加入到剧烈搅拌的乳液中。加入NaCl (6.2g)后，搅拌整个混 合物30分钟。分离各层并蒸发有机层。从乙酸乙酯（15ml)和水(0.75ml)的混合物中结晶出 产物。获得3.1 g(78重量％的理论数量)沙格列汀一水合物(I)。
【主权项】
1. 一种生产式I的沙格列汀的方法，(I) 其包括将式II的中间体与甲娃烷基化剂在碱存在下反应，(II) 其中Boc是叔下氧基幾基， 在咪挫和碱存在下利用S氯氧憐将得到的中间体进一步脱水，产生式IV的Boc-沙格列 汀，UV) 其通过在酸性环境中去保护而被转化成式I的沙格列汀， 其特征在于使用引入Ξ甲基娃烷基的甲娃烷基化剂。2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述甲娃烷基化剂选自包括双(Ξ甲基硅烷 基）乙酷胺、氯化Ξ甲基硅烷、Ξ氣甲横酸Ξ甲基娃醋和双（Ξ甲基娃烷基）Ξ氣乙酷胺的 组。3. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述甲娃烷基化剂是双(Ξ甲基娃烷基）乙 酷胺。4. 根据权利要求1至3所述的方法，其特征在于所述碱选自包括化晚、乙基二异丙胺、Ξ 乙胺和烟酸乙醋的组。5. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于所述碱是化晚。
【文档编号】C07D209/52GK105980356SQ201580007879
【公开日】2016年9月28日
【申请日】2015年3月24日
【发明人】J·塞尔尼, A·哈拉马, J·施塔赫
【申请人】赞蒂瓦有限合伙公司