一种环丙基乙炔的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种环丙基乙炔的制备方法，包括下述步骤：1)将环丙基甲基酮、氯代试剂、有机碱和催化剂溶于有机溶剂中，在0℃～150℃条件下，搅拌混合至反应完全，蒸馏纯化，制得氯环丙基乙烯，其中，环丙基甲基酮:氯代试剂:有机碱的摩尔比为1:1～5:1～10；2)将氯环丙基乙炔和碱溶于有机溶剂中，在0℃～150℃条件下，搅拌混合至反应完全，蒸馏纯化，制得环丙基乙炔，其中，氯环丙基乙烯:碱的摩尔比为1:1～10。本发明制备方法所用的有机碱、催化剂、溶剂具有安全环保的特点，反应条件温和，不涉及高温、低温，不使用有毒的光气，对反应容器的密闭性要求不严格苛刻，并循环利用反应液，不涉及大量含磷废水的处理，具有收率高(89％)、成本低、稳定可靠、环保安全、操作简便、适合工业化生产等优点。
【专利说明】
一种环丙基乙炔的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及化学制药领域，具体涉及环丙基乙炔的制备方法。
【背景技术】
[0002] 环丙基乙炔是治疗艾滋病药物依法韦仑（Efavirenz)的关键中间体 (TO9622955)。
[0003]
[0004] US6528693B述及了一种制备环丙基乙炔的方法，该方法以环丙基甲基酮为起始原 料，经五氯化磷的氯代和强碱对氯代中间体的脱氯化氢来实现的（见图1)。其中，氯代中间 体是酸、热不稳定的，在用水破坏过量的五氯化磷及生成的三氯氧磷时，必须保持反应体系 处于很低的温度，否则生成的盐酸将使环丙基三元环开环，甚至开环产物为唯一产物，严重 影响产品收率和质量。同时，氯代中间体也是碱不稳定的，脱氯化氢反应须在位阻碱和极性 非质子溶剂中进行，否则将生成亲核取代副产物而非炔，且碱的用量不少于两当量，制造成 本高。该方法存在收率低（34%)、成本高、反应条件苛刻、设备腐蚀严重、大量含磷废水严 重污染环境等缺陷。
[0005] US6235957B1公开了环丙基乙炔的制备方法（见图2)，该方法使用了喹啉使得反 应条件有所改善，但仍存在收率低（38% )、成本高、反应时间长（48小时）、反应条件苛刻、 设备腐蚀严重、大量含磷废水严重污染环境等缺陷。
[0006] US6207864B1公开了环丙基乙炔的制备方法（见图3)，该方法在三苯基氧膦催化 下，使用光气（氯代试剂）实现氯代（二氯三苯基膦实为氯代试剂）。该方法收率有所提高 (42 % )，且产品纯度高达99. 5 %，不再产生含磷废水污染环境，但光气为剧毒气体，是联合 国禁运和使用的，且使用光气的工艺对反应设备密封性要求严格，不允许任何程度上的泄 露，存在制造成本尚、环境污染等缺陷。
[0007] US6528693B1公开了环丙基乙炔的制备方法（见图4)，该方法在三苯基氧膦催化 下，使用光气（氯代试剂）实现氯代（二氯三苯基膦实为氯代试剂）。因使用喹啉，降低了 反应中产生的氯化氢致使三元环开环的风险，收率有所提高（48% )，仍存在光气毒性大， 对反应容器的密闭性要求严格苛刻、污染环境、操作不便等缺陷。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的在于提供一种环丙基乙炔的制备方法，包括下述步骤：
[0009] 1)将环丙基甲基酮、氯代试剂、有机碱和催化剂溶于有机溶剂中，在0°C~150°C 条件下，搅拌至反应完全，蒸馏纯化，制得氯环丙基乙烯，其中，环丙基甲基酮：氯代试剂： 有机碱的摩尔比为1:1~5:1~10 ;
[0010] 2)将氯环丙基乙炔和碱溶于有机溶剂中，在0°C~150°C条件下，搅拌至反应完 全，蒸馏纯化，制得环丙基乙炔，其中，氯环丙基乙烯：碱的摩尔比为1:1~10。
[0011] 本发明的优选技术方案中，步骤1)中所述的氯代试剂选自草酰氯、氯化亚砜、双 (三氯甲基）碳酸酯的任一种或其组合。
[0012] 本发明的优选技术方案中，步骤1)中所述的有机碱为三取代胺，优选为吡啶、喹 啉的任一种或其组合。
[0013] 本发明的优选技术方案中，步骤1)中所述的催化剂选自三取代膦、三取代氧膦的 任一种或其组合，优选为三苯基膦、三苯基氧膦的任一种或其组合。
[0014] 本发明的优选技术方案中，步骤1)中所述的环丙基甲基酮：氯代试剂：有机碱的 摩尔比为1:1. 0~1. 5:1. 0~2。
[0015] 本发明的优选技术方案中，步骤1)中催化剂的用量为1~100摩尔％，优选为1~ 25摩尔％。
[0016] 本发明的优选技术方案中，步骤1)中所述的有机溶剂选自甲苯、二甲苯、氯苯、二 氯苯的任一种或其组合。
[0017] 本发明的优选技术方案中，步骤1)中所述的反应温度为70°C~100°C。
[0018] 本发明的优选技术方案中，步骤2)中所述的碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、 乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾的任一种或其组合，优选为氢氧化钠、氢氧化钾的任一种或其 组合。
[0019] 本发明的优选技术方案中，步骤2)中氯环丙基乙烯：碱的摩尔比为1:1~10,优 选为1:2。
[0020] 本发明的优选技术方案中，步骤2)中所述的有机溶剂选自二甲亚砜、有机溶剂选 自二甲亚砜、乙二醇、丙三醇、甲氧基乙醇、乙氧基乙醇、聚乙二醇单甲醚、聚乙二醇单乙醚 的任一种或其组合。
[0021] 本发明的优选技术方案中，步骤2)中所述的反应温度为25°C~100°C，优选为 50°C~70°C。
[0022] 本发明的优选技术方案中，将步骤1)中的反应残留物加以回收利用，优选用碱性 水溶液回收步骤1)中的反应液残留物，更优选所述的碱性水溶液为氢氧化钠水溶液或氢 氧化钾水溶液的任一种或其组合。
[0023] 本发明检测所用的气相色谱检测法为：柱子，J&W DB-1，30m X 0. 32mml. D.，5 ym 薄；50 °C条件下，保持5分钟；在50 °C~225 °C间，以25 °C /分钟的速率升温；在225 °C条件 下，保持1分钟；进样温度250°C，检测温度300°C ;内压8psi ;流速1. 6ml/min ;样品，样品 的乙腈溶液；保留时间，氯环丙基乙烯（7. 8min)，环丙基乙炔（9. 9min)。
[0024] 除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/ 体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本 发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量 百分比。
[0025] 与现有技术相比，本发明具有下述有益技术效果：
[0026] 1、本发明环丙基乙炔的制备方法，所用的有机碱、催化剂、溶剂具有安全、环保的 特点，反应条件温和，不涉及高温、低温，且不使用有毒的光气，对反应容器的密闭性要求不 严格苛刻，并循环利用反应液，不涉及大量含磷废水的处理，具有收率高（89% )、成本低、 稳定可靠、环保安全、操作简便、适合工业化生产等优点。
[0027] 2、本发明环丙基乙炔的制备方法，可用碱性水溶液回收利用步骤1)中的反应残 留物加以回收利用，制得含氯代反应所需的喹啉、三苯基膦和1，2-二氯苯的次混合物，仅 需在该次混合物中补充氯代试剂和环丙基甲基酮，即可进行新的氯代反应，在回收利用反 应残留物的同时，提尚收率，降低成本。
【附图说明】
[0028] 图1 US6528693B1述及的环丙基乙炔制备工艺流程；
[0029] 图2 US6235957B1公开的环丙基乙炔制备工艺流程；
[0030] 图3 US6207864B1公开的环丙基乙炔制备工艺流程；
[0031] 图4 US6528693B1公开的环丙基乙炔制备工艺流程；
[0032] 图5本发明环丙基乙炔的制备工艺流程。
【具体实施方式】
[0033] 以下将结合实施例具体说明本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方 案，并非限定本发明的实质。
[0034] 实施例1氯环丙基乙燔的制备
[0035] 氯环丙基乙烯的制备方法，包括以下步骤：
[0036] 1)将330克环丙基甲基酮、770克喹啉、120克三苯基膦和300毫升1，2_二氯苯混 合均匀，在70~80°C条件下，搅拌，再滴加570克氯化亚砜和200毫升1，2-二氯苯的混合 物后，在90~100°C条件下，搅拌，至反应完成后（用本发明所述的气相检测法检测），将反 应体系降温至75°C，80mmHg压力下蒸馏，得氯环丙基乙烯粗品；
[0037] 2)精制蒸馏制得的氯环丙基乙烯粗品，得纯度大于98%的氯环丙基乙烯237克， 收率58% ;
[0038] 3)将步骤1)釜残留用20%氢氧化钠中和、水洗、干燥、过滤，水分合格后，制得含 氯代反应所需的喹啉、三苯基膦和1，2-二氯苯的次混合物，用于新的氯代反应。
[0039] 实施例2氯环丙基乙燔的制备
[0040] 氯环丙基乙烯的制备方法，包括以下步骤：
[0041] 1)将330克环丙基甲基酮加入到实施例1步骤3)制得的次混合物，在70~80°C 条件下，搅拌混合均匀，再滴加610克草酰氯和200毫升1，2-二氯苯的混合物后，在90~ l〇〇°C条件下，搅拌，至反应完成后（用本发明所述的气相检测法检测），将反应体系降温至 75°C，80mmHg压力下蒸馏，得氯环丙基乙烯粗品；
[0042] 2)精制蒸馏氯环丙基乙烯粗品，得纯度大于98%的氯环丙基乙烯250克，收率为 61%〇
[0043] 3)将步骤1)釜残留用20%氢氧化钠中和、水洗、干燥、过滤，水分合格后，制得含 氯代反应所需的喹啉、三苯基膦和1，2-二氯苯的次混合物，用于新的氯代反应。
[0044] 实施例3氯环丙基乙燔的制备
[0045] 氯环丙基乙烯的制备方法，包括以下步骤：
[0046] 1)将330克环丙基甲基酮加入到加入到实施例1或实施例2步骤3)制得的次混 合物，混合均匀，在70~80°C条件下，搅拌，再滴加500克双（三氯甲基）碳酸酯和300毫 升1，2-二氯苯的混合物后，在90~KKTC条件下，搅拌，至反应完成后（用本发明所述的气 相检测法检测），将反应体系降温至75°C，80mmHg压力下蒸馏，得氯环丙基乙烯粗品；
[0047] 2)精制蒸馏氯环丙基乙烯粗品，得纯度大于98%的氯环丙基乙烯267克，收率为 65% ；
[0048] 3)将步骤1)爸残留用20%氢氧化钠中和、水洗、干燥、过滤，水分合格后，制得含 氯代反应所需的喹啉、三苯基膦和1，2-二氯苯的次混合物，用于新的氯代反应。
[0049] 实施例4环丙基乙炔的制备
[0050] 环丙基乙炔的制备方法，包括以下步骤：
[0051] 1)将80克氢氧化钠和300毫升乙氧基乙醇混合，在~60°C条件下，搅拌，再加入 100克氯环丙基乙烯，在~60°C条件下继续搅拌，至反应完成后（用本发明所述的气相检测 法检测），常压蒸馏，得环丙基乙炔粗品（55°C~65°C馏分）；
[0052] 2)精制蒸馏环丙基乙炔粗品，得纯度大于98 %的环丙基乙炔59克，收率为89%。
【主权项】
1. 一种环丙基乙炔的制备方法，包括下述步骤： 1) 将环丙基甲基酮、氯代试剂、有机碱和催化剂溶于有机溶剂中，在〇°C~150Γ条件 下，搅拌混合至反应完全，蒸馏纯化，制得氯环丙基乙烯，其中，环丙基甲基酮：氯代试剂： 有机碱的摩尔比为1:1~5:1~10 ; 2) 将氯环丙基乙炔和碱溶于有机溶剂中，在0°C~150°C条件下，搅拌混合至反应完 全，蒸馏纯化，制得环丙基乙炔，其中，氯环丙基乙烯：碱的摩尔比为1:1~10。2. 根据权利要求1所述的制备方法，步骤1)中所述的氯代试剂选自草酰氯、氯化亚砜、 双（三氯甲基）碳酸酯的任一种或其组合。 优选地，所述步骤1)中所述的有机碱为三取代胺，更优选为吡啶、喹啉的任一种或其 组合。 优选地，步骤1)中所述的催化剂选自三取代膦、三取代氧膦的任一种或其组合，更优 选为三苯基膦、三苯基氧膦的任一种或其组合。3. 根据权利要求1-2任一项所述的制备方法，步骤1)中所述的环丙基甲基酮：氯代试 剂：有机碱的摩尔比为1:1. 〇~1. 5:1. 0~2。4. 根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，步骤1)中催化剂的用量为1~100摩 尔％，优选为1~25摩尔％。 优选地，步骤1)中所述的有机溶剂选自甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯的任一种或其组 合。5. 根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，步骤1)中所述的反应温度为70°C~ 100。。。6. 根据权利要求1-5任一项所述的制备方法，步骤2)中所述的碱选自叔丁醇钠、叔丁 醇钾、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾的任一种或其组合，优选为氢氧化钠、氢氧化钾 的任一种或其组合。7. 根据权利要求1-6任一项所述的制备方法，步骤2)中氯环丙基乙烯：碱的摩尔比为 1:1~10,优选为1:2。8. 根据权利要求1-7任一项所述的制备方法，步骤2)中所述的有机溶剂选自二甲亚 砜、乙二醇、丙三醇、甲氧基乙醇、乙氧基乙醇、聚乙二醇单甲醚、聚乙二醇单乙醚的任一种 或其组合。9. 根据权利要求1-10任一项所述的制备方法，步骤2)中所述的反应温度为25°C~ l〇〇°C，优选为 50°C ~70°C。10. 根据权利要求1-9任一项所述的制备方法，回收利用步骤1)中的反应液残留物，优 选用碱性水溶液回收步骤1)中的反应液残留物，更优选所述的碱性水溶液为氢氧化钠水 溶液或氢氧化钾水溶液的任一种或其组合。
【文档编号】C07C29/58GK105985223SQ201510072667
【公开日】2016年10月5日
【申请日】2015年2月11日
【发明人】岳祥军, 钟晓峰, 王瑞, 陈小峰, 王志邦
【申请人】安徽贝克联合制药有限公司