一种高含铁量的枸橼酸铁及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种高含铁量的枸橼酸铁的制备方法，包括如下步骤：(1)将枸橼酸钠溶解于水中得到枸橼酸钠水溶液；(2)将三氯化铁溶解于醇或醇的水溶液中，得到三氯化铁溶液；(3)将步骤(1)得到的枸橼酸钠水溶液加入到步骤(2)得到的三氯化铁溶液进行络合反应，反应完全之后，经过后处理得到所述的枸橼酸铁。采用本发明的制备方法得到的枸橼酸铁具有更高的含铁量，药用价值更高。
【专利说明】
一种高含铁量的枸橼酸铁及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于制药领域，具体涉及一种高含铁量的枸橼酸铁及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 枸橼酸铁，又名柠檬酸铁，主要用作食品铁质强化剂、营养增补剂，可以用于饼干、 钙质奶粉和饲料添加剂等。此外，还可用作放射性医药品，用于检查铁代谢异常及造血功 能。
[0003] 目前，文献所报道的合成路线基本类似，都是以购买的氢氧化铁或者自制氢氧化 铁为起始原料，与枸橡酸或者水合枸橡酸成盐，反应式如下：
[0005] 公告号为CN 1202067C的中国专利公开了一种药用级枸橼酸铁的制备方法，该制 备方法以氢氧化铁为起始原料，与含一个结晶水的枸橼酸1. 05当量混合，然后加入纯化水 后，使之在60~70°C水浴中反应，反应48~2小时左右，在4000rpm下离心分离，除去悬浮 颗粒，清液在60°C加热蒸发除去水分，然后于平板上摊开后烘干得到粗品颗粒。得到的粗品 颗粒用95%乙醇在室温下（25°C )或更低的温度下浸泡2小时（按每10g用80毫升乙醇 计），将其中残留枸橼酸溶出。过滤、乙醇洗脱，得到药用级枸橼酸铁。
[0006] 公开号为CN 101253186A的中国专利申请公开了一种医药级柠檬酸铁的制备方 法，包括步骤：（1)将适量的六水合氯化铁溶解在水中以形成六水合氯化铁溶液；（2)将适 量的氢氧化钠溶解在水中以形成NaOH溶液；（3)将六水合氯化铁溶液和NaOH溶液混合以 形成含有Fe _)3沉淀的溶液；(4)将含有Fe (0H) 3沉淀的溶液的pH保持在7. 0以上；（5) 分离Fe (0H) 3沉淀；（6)用水将Fe (0H) 3沉淀洗涤三次；（7)将Fe (0H) 3沉淀悬浮在水中；(8) 将柠檬酸添加到Fe(0H)JX淀以形成铁的有机酸溶液；(9)在90~100°C将所述的铁的有 机酸溶液搅拌并加热30至120分钟；（11)通过添加柠檬酸除去铁的有机酸溶液中的固体； (12)将所述铁的有机酸溶液进行冷却至低于30°C ; (13)将所述铁的有机酸溶液的pH保持 在0. 8~1. 5之间；（14)过滤所述铁的有机酸溶液以获得液体滤液；（15)将丙酮和液体滤 液混合以形成柠檬酸铁；（16)分离柠檬酸铁；（17)用丙酮将柠檬酸铁洗涤三次；（18)干燥 得到医药级柠檬酸铁。
[0007] 现有的枸橼酸铁的合成工艺，其起始原料均为枸橼酸。其中原料氢氧化铁可以为 直接购买或者自制氢氧化铁。枸橼酸与氢氧化铁以水为溶剂，进行加热成盐反应，得到枸橼 酸铁。后处理过程是将枸橼酸铁的水溶液，蒸发至浆状，涂布于玻璃板上，低温干燥形成小 薄片，剥离既得枸橼酸铁。
[0008] 现有的枸橼酸铁合成工艺，合成路线没有太大区别，其不同之处在于精制过程。一 种方法是：将枸橼酸铁用乙醇等溶剂浸泡，去除多余的枸橼酸，收集固体，干燥既得枸橼酸 铁。另外一种方法是：将枸橼酸铁用水加热溶解后，再浓缩至浆状，加入与水互溶，但不与枸 橼酸铁溶的有机极性溶剂，如醇类、酮类等。收集固体，干燥即为枸橼酸铁。
[0009] 按照现有工艺所得到的产品的含铁量均在16% -24%，其中枸橼酸与铁的摩尔比 大致在1 :1之间，然而实际上作为药用的枸橼酸铁，铁的含量应该更高才具有更好的效果， 铁的含量偏低也即枸橼酸根含量过高会引起肾衰病人的代谢紊乱。所以，高铁含量的枸橼 酸铁可有效避免和减少副作用的发生。
【发明内容】
[0010] 本发明提供了一种高含铁量的枸橼酸铁及其制备方法，该制备方法得到的产品不 仅收率和纯度较高，而且所获得枸橼酸铁具有更高的含铁量。
[0011] -种高含铁量的枸橼酸铁的制备方法，包括以下步骤：
[0012] (1)将枸橼酸钠溶解于水中得到枸橼酸钠水溶液；
[0013] (2)将三氯化铁溶解于醇或醇的水溶液中，得到三氯化铁溶液；
[0014] (3)将步骤⑴得到的枸橼酸钠水溶液加入到步骤⑵得到的三氯化铁溶液进行 络合反应，反应完全之后，经过后处理得到所述的枸橼酸铁。
[0015] 本发明中，以枸橼酸钠和三氯化铁作为新的起始原料，代替现有技术中的Fe (0H) 3 和枸橼酸的进行反应，意外地发现得到的产品中铁含量明显提高，从而提高了枸橼酸铁的 应用价值。
[0016] 本发明采用的工艺路线如下：
[0018] 得到的产品中，由于羟基上的0可以与铁络合，导致Fe与枸橼酸根的摩尔比可以 大于1 :1。
[0019] 步骤（1)中，水的用量会影响到后续产物的析出量和纯度，一般来说，水的用量过 多不利于产品的析出，会降低收率，作为优选，枸橼酸钠的摩尔浓度为1. 1~1. 5mol/L。
[0020] 络合反应的反应介质会对反应效率产生很大的影响，作为优选，步骤（2)中，醇为 甲醇、乙醇和丙醇中的一种，醇的水溶液中醇的体积百分比浓度大于90%。此时，不仅得到 的产品收率和纯度高，并且含铁量高。
[0021] 步骤（2)中，三氯化铁的浓度会对反应效果产生影响，步骤（2)中，三氯化铁溶液 中三氯化铁的浓度为0. 5~1. Omol/L。此时，得到的产品的收率和纯度高。
[0022] 本发明中，三氯化铁的用量相对于枸橼酸钠的用量为过量，以使铁离子能够与枸 橼酸根充分的络合，提高铁的含量，作为优选，所述的三氯化铁与所述的枸橼酸钠的摩尔比 为 1. 4 ~2 :1〇
[0023] 作为优选，步骤（3)中，络合反应的温度为40~60°C，络合反应的时间为2~5h。
[0024] 作为优选，步骤（3)中，所述的后处理包括粗制和精制两个步骤.
[0025] 作为优选，所述的粗制包括：将反应完全后得到的反应液冷却至室温，过滤水洗得 到枸橡酸铁粗品。
[0026] 作为优选，所述的精制包括：向所述的枸橼酸铁粗品中加入纯化水，在20~60°C 搅拌洗涤后冷却至室温，过滤得滤饼，然后向滤饼中加入80~95 %乙醇，搅拌洗涤，过滤， 干燥得到所述的枸橼酸铁精品。
[0027] 通过粗制和精制两步操作，能够将反应生成的无机盐和未反应的原料除去，得到 高纯度的枸橼酸铁。
[0028] 本发明还提供了一种由所述的制备方法得到的枸橼酸铁，铁的质量百分比含量为 25-30%。该枸橼酸铁具有更高的铁含量，药用价值更高。
[0029] 同现有技术相比，采用本发明的制备方法所获得的枸橼酸铁的铁含量更高，具有 更好的药用价值。
【具体实施方式】 [0030] 实施例1
[0031] (1)室温条件下，用154L的95%乙醇将三氯化铁（25. 7kg，95. 2mol)搅拌溶解后 过滤，滤液加入到反应爸中。将枸橡酸钠（14. 0kg，47. 6mol)用35L纯化水溶解过滤后，缓 慢加入到三氯化铁的95 %乙醇溶液中，约2h加完。升温至50°C左右，保温，持续搅拌反应 约3h。停止加热，将反应液冷却至室温，过滤，滤饼用纯化水（21LX2,25°C)搅拌洗涤，过 滤，得枸橡酸铁粗品10. lkg，勿需干燥，直接进行下一步纯化工序。
[0032] (2)室温条件下，将枸橼酸铁粗品10. 1kg和纯化水30L加入到精制釜中，加热至 50±5°C，搅拌洗涤lh左右，将混悬液冷却至室温，过滤，滤饼用95%乙醇3L在室温下搅拌 洗涤30min，再次过滤，所得滤饼50±5°C干燥4h，得枸橼酸铁精品8. 3kg，HPLC法测得产品 的含量为99. 80%，有关物质（反式乌头酸）<0.01%，铁的质量百分比为27. 81 %。
[0033] HPLC法过程如下：
[0034] 取本品适量，加流动相适量，于40°C水浴超声使溶解，放冷至室温，用流动相稀释 制成浓度为每ml含10mg溶液，作为供试品溶液；另称取反式乌头酸对照品适量，用流动相 溶解并稀释制成浓度为每lml含0. lmg的溶液，作为杂质对照品储备液，精密量取lml，置 l〇〇ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为杂质对照品溶液；再精密量取铁单元素标 准溶液适量，用流动相溶解并稀释制成浓度为每lml含铁离子0. 5mg的溶液，作为铁离子定 位溶液。精密量取上述溶液各20 yl，注入液相色谱仪，进行测量。所用色谱操作条件如下：
[0035] 色谱柱：广州月旭 Welch Sygar-H 柱（300*7.8mm，5ym)
[0036] 流动相：0? 05%磷酸液
[0037] 检测波长：210nm 柱温：50°C
[0038] 进样量：20 y 1 流速 0.5ml/min
[0039] 含铁量的测定方法如下：
[0040] 取本品1. Og，精密称定，置具塞碘量瓶中，加盐酸5ml与水30ml，加热使溶解，放冷 至室温，加碘化钾4g，密塞，暗处放置15分钟，加水100ml，用硫代硫酸钠氢氧化钠滴定液 (0. lmol/L)滴定，至近终点时，加淀粉指示剂，继续滴定至蓝色消失。每lml的硫代硫酸钠 滴定液（〇? lmol/L)相当于5. 585mg的Fe〇
[0041] 实施例2
[0042] (1)室温条件下，用154L的95%甲醇将三氯化铁（25. 7kg，95. 2mol)搅拌溶解后 过滤，滤液加入到反应爸中。将枸橡酸钠（14. 0kg，47. 6mol)用35L纯化水溶解过滤后，缓 慢加入到三氯化铁的95%甲醇溶液中，约2h加完。升温至50°C左右，保温，持续搅拌反应 约3h。停止加热，将反应液冷却至室温，过滤，滤饼用纯化水（21LX2,25°C)搅拌洗涤，过 滤，得枸橡酸铁粗品9. 9kg，勿需干燥，直接进行下一步纯化工序。
[0043] (2)室温条件下，将枸橼酸铁粗品9. 9kg和纯化水29. 8L加入到精制釜中，加热至 50±5°C，搅拌洗涤lh左右，将混悬液冷却至室温，过滤，滤饼用95%甲醇3L在室温下搅拌 洗涤30min，再次过滤，所得滤饼50±5°C干燥4h，得枸橼酸铁精品8. 3kg，HPLC法测得产品 的含量为99. 71 %，有关物质（反式乌头酸）< 0.0004%，铁的质量百分比为27. 49%。
[0044] 实施例3
[0045] (1)室温条件下，用154L的95%异丙醇将三氯化铁（25. 7kg，95. 2mol)搅拌溶解 后过滤，滤液加入到反应爸中。将枸橡酸钠（14. 0kg，47. 6mol)用35L纯化水溶解过滤后，缓 慢加入到三氯化铁的95%异丙醇溶液中，约2h加完。升温至50°C左右，保温，持续搅拌反 应约3h。停止加热，将反应液冷却至室温，过滤，滤饼用纯化水（21LX2,25°C )搅拌洗涤， 过滤，得枸橡酸铁粗品10. 2kg，勿需干燥，直接进行下一步纯化工序。
[0046] (2)室温条件下，将枸橼酸铁粗品10. 2kg和纯化水30. 6L加入到精制釜中，加热至 50±5°C，搅拌洗涤lh左右，将混悬液冷却至室温，过滤，滤饼用95%异丙醇3L在室温下搅 拌洗涤30min，再次过滤，所得滤饼50±5°C干燥4h，得枸橼酸铁精品8. 7kg，HPLC法测得产 品的含量为99. 73%，有关物质（反式乌头酸）<0.0010%，铁的质量百分比为27. 30%。
[0047] 实施例4
[0048] (1)室温条件下，用154L的90%乙醇将三氯化铁（25. 7kg，95. 2mol)搅拌溶解后 过滤，滤液加入到反应爸中。将枸橡酸钠（14. 0kg，47. 6mol)用35L纯化水溶解过滤后，缓 慢加入到三氯化铁的90%乙醇溶液中，约2h加完。升温至50°C左右，保温，持续搅拌反应 约3h。停止加热，将反应液冷却至室温，过滤，滤饼用纯化水（21LX2,25°C)搅拌洗涤，过 滤，得枸橡酸铁粗品9. 6kg，勿需干燥，直接进行下一步纯化工序。
[0049] (2)室温条件下，将枸橼酸铁粗品9. 6kg和纯化水29L加入到精制釜中，加热至 50±5°C，搅拌洗涤lh左右，将混悬液冷却至室温，过滤，滤饼用90%乙醇3L在室温下搅拌 洗涤30min，再次过滤，所得滤饼50±5°C干燥4h，得枸橼酸铁精品8. lkg，HPLC法测得产品 的含量为99. 85%，有关物质（反式乌头酸）< 0.0030%，铁的质量百分比为26. 97%。
[0050] 实施例5
[0051] (1)室温条件下，用154L的95%乙醇将三氯化铁（25. 7kg，95. 2mol)搅拌溶解后 过滤，滤液加入到反应爸中。将枸橡酸钠（14. 0kg，47. 6mol)用35L纯化水溶解过滤后，缓 慢加入到三氯化铁的95%乙醇溶液中，约2h加完。升温至40°C左右，保温，持续搅拌反应 约4h。停止加热，将反应液冷却至室温，过滤，滤饼用纯化水（21LX2,25°C)搅拌洗涤，过 滤，得枸橡酸铁粗品9. 9kg，勿需干燥，直接进行下一步纯化工序。
[0052] (2)室温条件下，将枸橼酸铁粗品9. 9kg和纯化水29. 8L加入到精制釜中，加热至 50±5°C，搅拌洗涤lh左右，将混悬液冷却至室温，过滤，滤饼用95%乙醇3L在室温下搅拌 洗涤30min，再次过滤，所得滤饼50±5°C干燥4h，得枸橼酸铁精品8. 4kg，HPLC法测得产品 的含量为99. 89%，有关物质（反式乌头酸）<0.0013%，铁的质量百分比为27. 46%。
[0053] 对比例1
[0054] 氢氧化铁微粉过300目筛，称取213. 7g，与含有一个结晶水的枸橼酸210. lg混合， 加入1500mL的纯化水，使之在60~70°C水浴中反应，反应过程中搅拌避免沉积，反应48~ 72小时左右反应完成，在4000rpm下离心分离，除去悬浮颗粒。分离出的清液在60°C加热 蒸发除去水分，得到稠膏状物质。
[0055] 得到的稠膏状物质于平板上摊开后烘干得到粗品颗粒，该粗品颗粒用95%乙醇在 室温下（25°C)或更低的温度下浸泡2小时（按每10g用80毫升乙醇计），将其中残留枸橼 酸溶出。用中号滤纸或滤网过滤，得到的颗粒再次用乙醇洗脱，得到最终产品，收率99. 1 %， HPLC法测得产品的含量为99. 19%，铁的质量百分比为22. 36%。
[0056] 对比例1说明，按照现有技术的方法，即使将氢氧化铁的用量提高到两个当量，无 法提尚广品中的铁含量。
[0057] 对比例2
[0058] (1)室温条件下，用6L的纯化水将三氯化铁（2. 6kg，9. 6mol)搅拌溶解后过滤，滤 液加入到反应爸中。将枸橡酸（1.0kg，4. 8mol)用4L纯化水溶解过滤后，缓慢加入到三氯 化铁的水溶液中，约2h加完。升温至60 °C左右，保温，持续搅拌反应约12h，转化率在5 %以 下。
[0059] 对比例3
[0060] (1)室温条件下，将1. 5kg三氧化二铁、1. 0kg枸橼酸和7L纯化水混合，升温至 60°C左右，保温反应约12h，无产物生成。
[0061] 对比例4
[0062] (1)室温条件下，用154L的丙酮将三氯化铁（25. 7kg，95. 2mol)搅拌溶解后过滤， 滤液加入到反应釜中。将枸橼酸钠（14. 0kg，47. 6mol)用35L纯化水溶解过滤后，缓慢加入 到三氯化铁的丙酮溶液中，约2h加完。升温至50°C左右，保温，持续搅拌反应约3h。停止 加热，将反应液冷却至室温，过滤，滤饼用纯化水（21LX2,25°C)搅拌洗涤，过滤，得枸橼酸 铁粗品8. 5kg，勿需干燥，直接进行下一步纯化工序。
[0063] (2)室温条件下，将枸橼酸铁粗品8. 5kg和纯化水30L加入到精制釜中，加热至 50±5°C，搅拌洗涤lh左右，将混悬液冷却至室温，过滤，滤饼用丙酮3L在室温下搅拌洗涤 30min，再次过滤，所得滤饼50±5°C干燥4h，得枸橼酸铁精品6. lkg，HPLC法测得产品的含 量为99. 61 %，有关物质（反式乌头酸）<0.01%，铁的质量百分比为23. 43%。
[0064] 该对比例表明采用丙酮代替乙醇后，反应的收率明显降低，而且无法得到高含铁 量的枸橡酸铁。
【主权项】
1. 一种高含铁量的枸橼酸铁的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： (1) 将枸橼酸钠溶解于水中得到枸橼酸钠水溶液； (2) 将三氯化铁溶解于醇或醇的水溶液中，得到三氯化铁溶液； (3) 将步骤（1)得到的枸橼酸钠水溶液加入到步骤（2)得到的三氯化铁溶液进行络合 反应，反应完全之后，经过后处理得到所述的枸橼酸铁。2. 根据权利要求1所述的高含铁量的枸橼酸铁的制备方法，其特征在于，步骤（1)中， 枸橼酸钠的摩尔浓度为1. 1~1. 5mol/L〇3. 根据权利要求1所述的高含铁量的枸橼酸铁的制备方法，其特征在于，步骤（2)中， 醇为甲醇、乙醇和丙醇中的一种，醇的水溶液中醇的体积百分比浓度大于90%。4. 根据权利要求1所述的高含铁量的枸橼酸铁的制备方法，其特征在于，步骤（2)中， 三氯化铁溶液中三氯化铁的浓度为0. 5~1. Omol/L。5. 根据权利要求1所述的高含铁量的枸橼酸铁的制备方法，其特征在于，所述的三氯 化铁与所述的枸橼酸钠的摩尔比为1. 4~2 :1。6. 根据权利要求1所述的高含铁量的枸橼酸铁的制备方法，其特征在于，步骤（3)中， 络合反应的温度为40~60°C，络合反应的时间为2~5h。7. 根据权利要求1所述的高含铁量的枸橼酸铁的制备方法，其特征在于，步骤（3)中， 所述的后处理包括粗制和精制两个步骤。8. 根据权利要求7所述的高含铁量的枸橼酸铁的制备方法，其特征在于，所述的粗制 包括：将反应完全后得到的反应液冷却至室温，过滤水洗得到枸橼酸铁粗品。9. 根据权利要求8所述的尚含铁量的枸橡酸铁的制备方法，其特征在于，所述的精制 包括：向所述的枸橼酸铁粗品中加入纯化水，在20~60°C搅拌洗涤后冷却至室温，过滤得 滤饼，然后向滤饼中加入80~95%乙醇，搅拌洗涤，过滤，干燥得到所述的枸橼酸铁精品。10. -种由权利要求1~9任一项所述的制备方法制得的枸橼酸铁，其特征在于，所述 的枸橼酸铁中铁的质量百分比含量为25-30%。
【文档编号】C07C51/00GK105985232SQ201510054183
【公开日】2016年10月5日
【申请日】2015年2月2日
【发明人】徐自奥, 李德刚, 李晓祥
【申请人】安徽省新星药物开发有限责任公司, 合肥市新星医药化工有限公司