一种合成氨基联芳香类化合物的方法
【专利摘要】本发明涉及一种合成氨基联芳香类化合物的方法，将硝基芳香甲酸化合物、碱和溶剂反应并除掉水份，加入取代卤苯，催化剂和配体进行反应，或者将预先制备干燥的硝基芳香甲酸盐、取代卤苯、催化剂、配体和溶剂进行反应，然后用溶剂萃取，萃取液浓缩纯化后得到氨基联芳香类化合物。与现有技术相比，本发明以市场上廉价易得的硝基芳香甲酸和取代卤苯为原料，于高沸点溶剂中在催化剂的作用下合成氨基联芳香类产物，通过一步反应得到传统条件下需要经过偶联和还原(如氢化)两步合成才能得到的产物，具有反应新颖，安全，高收率，高效，低成本以及可工业化的优势。
【专利说明】
一种合成氨基联芳香类化合物的方法
技术领域
[0001] 本发明涉及农药化合物合成领域，尤其是涉及一种合成氨基联芳香类化合物的方 法。
【背景技术】
[0002] 啶酰菌胺是由德国巴斯夫公司于1992年发现的新型烟酰胺类杀菌剂，化学名为 2-氯-N- (4' -氯二苯-2-基）烟酰胺，啶酰菌胺杀菌谱较广，几乎对所有类型的真菌病害都 有活性，对防治白粉病、灰霉病、菌核病和各种腐烂病等非常有效，并且对其他药剂的抗性 菌亦有效，主要用于包括油菜、葡萄、果树、蔬菜和大田作物等病害的防治。其作用机理通过 叶面渗透在植物中转移，抑制线粒体琥珀酸酯脱氢酶，阻碍三羧酸循环，使氨基酸、糖缺乏、 能量减少，干扰细胞的分裂和生长，对病害有神经活性，具有保护和治疗作用。抑制孢子萌 发、细菌管延伸、菌丝生长和孢子母细胞形成真菌生长和繁殖的主要阶段，杀菌作用由母体 活性物质直接引起，没有相应代谢活性。
[0003] 合成啶酰菌胺的路线比较多，其中报道其中间体的合成方法及专利有：
[0004] W09733846报道了用Suzuki偶联反应合成4' -氯-2-硝基联苯的方法（见反应 式I)，该方法的其中一个原料芳基硼酸化合物需要特殊的方法合成，合成步骤中涉及低温 过程；偶联反应所用钯类催化剂价格昂贵，因此使得该方法的工业制备条件要求苛刻，设备 要求高，三废产生量大，生产成本较高。
[0005]
[0006] CN102143935报道了用偶氮盐为原料合成4'-氯-2-氨基联苯的方法（见反应式 II)，虽然不用钯化合物等催化剂，但是目标产物的收率太低，杂质较多，纯化需要经过柱层 析使得操作复杂，成本高，不适合工业化制备。
[0007]
[0008] W02006136135直接用市场上易得的邻硝基苯甲酸和对溴氯苯进行偶联得到 4'_氯-2-硝基联苯（见如下反应式III)，产率很高，但需要大量的分子筛除去体系中的微 量水份，毫克级的反应规模也使得该方法有一定的局限性，难以实现工业化。
[0009]
[0010] CN103073489披露了钯碳催化邻碘苯胺与4-氯苯硼酸进行Suzuki偶联反应高产 率生成中间体4'-氯联苯-2-胺（见反应式IV)，但邻碘苯胺吨价为200万以上，使得该工 艺制造成本太高，不适宜工业化。
[0011]
[0012] CN103360261报道了以市场上易得的硝基苯和取代卤苯为原料，利用C-H活化方 法合成2-硝基-4' -氯联苯的方法（见反应式V)，虽然具有原子经济性的优势，但是反应 收率在80%以下，在合成啶酰菌胺的过程中，仍然需要一步氢化反应才能把硝基还原成氨 基，这都将增加中间体4' -氯联苯_2_胺的工业制造成本。
[0013]
[0014] CN104016915报道了使用Pd (OH) 2/C为催化剂，邻乙酰氨基溴苯与对氯苯硼酸进行 Suzuki偶联反应合成4'-氯-2-乙酰氨基联苯的方法（见反应式VI))，该方法虽然具有催 化剂可回收重复利用的优点，但还是需要用到比较昂贵的对氯苯硼酸；邻乙酰氨基溴苯没 有工业化生产，制备它的邻溴苯氨吨价高达40万以上，而且其用乙酰基保护氨基，还需要 把乙酰基脱保护之后才能得到合成啶酰菌胺的中间体，其路线较长，势必导致工业化制造 成本很高。
[0015]
[0016] 为了利用市场上易得的原料并且降低氨基联苯的合成成本，需要突破现有传统技 术的思维，以新的概念设计反应，实现合成上的飞跃。
[0017] -锅法的连续反应是合成上比较难以实现的概念，要把传统技术上的两步或几步 反应合在一个反应里进行具有非常大的挑战性，要实现这种概念，需要对前后反应的机理 了如指掌，所选的反应条件必须对前后的反应都有兼容性，并且反应的先后有序。这类方法 比较典型的有合成二肽的Ugi反应，不需要分离中间体，提高了产率和效率，从而降低合成 成本和时间，在工业应用上具有不小的优势。
【发明内容】
[0018] 本发明的目的就是为了克服现有技术中的部分原料需要合成，或需要两步及以上 反应步骤合成氨基联芳香化合物，成本高昂，操作复杂的弊端，利用市场上易得的硝基芳香 甲酸和取代卤苯为原料，一步法合成氨基联芳香类化合物，并且不用氢气等危险还原剂，实 现了偶联和硝基还原的连续反应，具有反应新颖，安全，高效，高产率以及成本低的特点。
[0019] 本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
[0020] -种合成氨基联芳香类化合物的方法，反应进程如下所示：
[0021]
[0022] 将硝基芳香甲酸化合物、碱和溶剂反应并除掉水份，加入取代卤苯，催化剂和配体 进行反应，或者将预先制备干燥的硝基芳香甲酸盐、取代齒苯、催化剂、配体和溶剂进行反 应，然后用溶剂萃取，萃取液浓缩纯化后得到氨基联芳香类化合物。
[0023] 优选地，本方法将硝基芳香甲酸化合物、碱和溶剂在20-120摄氏度下反应1-120 分钟，除掉水份，加入取代卤苯，催化剂和配体，在20-250摄氏度下反应8-72小时之后，反 应液用溶剂萃取，萃取液浓缩，纯化后得到氨基联芳香类化合物。
[0024] 优选地，本方法还可以采用以下步骤：将预先制备干燥的硝基芳香甲酸盐、取代卤 苯、催化剂、配体和溶剂，在20-250摄氏度下反应8-72小时，反应液用溶剂萃取，萃取液浓 缩，纯化后得到氨基联芳香类化合物。
[0025] 优选地，硝基芳香甲酸化合物为含硝基和甲酸基团的苯，联苯，萘的芳香化合物或 芳香杂环化合物。
[0026] 优选地，硝基芳香甲酸盐为含硝基和甲酸基团的苯，联苯，萘的芳香化合物或芳香 杂环化合物的锂盐、钠盐、钾盐、铯盐或钙盐。
[0027] 优选地，取代卤苯的结构式为
[0028]
[0029] X为氯、溴或碘；R为直链或支链的烷基、酯基、酰基、硝基、氰基、卤素或芳香基团， 硝基芳香甲酸化合物或硝基芳香甲酸盐与取代卤苯的摩尔比为〇. 5-3。
[0030] 优选地，碱为锂、钠、钾、铯或|丐的碳酸化物，磷酸化物或氢氧化物，其用量为硝基 芳香甲酸化合物的〇. 5当量至3当量。
[0031] 优选地，催化剂体系选自金属 Ag、Cu、Mn、Fe、Co、Ni、Mo、Ru、Pd、Au、Rh、Pt 或 Ir 中 的至少两种，或是上述含有上述金属的化合物中的至少两种，催化剂体系中每种组分的用 量为取代卤苯的〇? Olmol%至10mol%〇
[0032] 更加优选地，催化剂体系为金属铜和钯的混合物，或是醋酸钯、氯化钯、乙酰丙酮 钯、钯碳、氧化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、醋酸亚铜、醋酸镍、氯化镍、乙酰丙酮 镍、氧化亚铁、氯化亚铁、溴化亚铁、碘化亚铁或醋酸亚铁中的至少两种，催化剂体系中每种 组分的用量为取代卤苯的〇? 75mol%至5mol%〇
[0033] 更加优选地，催化剂为乙酰丙酮钯或醋酸钯与碘化亚铜的双金属催化体系，其中 乙酰丙酮钯或醋酸钯的用量为取代卤苯的0. 75mol %至5mol %，碘化亚铜的用量为取代卤 苯的 lmo 1 % 至 5mo 1 %。
[0034] 优选地，配体为含磷或含氮原子的配体，包括三苯膦、1，1' _双（二苯膦基）二茂 铁、1，4_二氮杂二环[2. 2. 2]辛烷、1，10-菲罗啉、2,2'_联吡啶或1，4_二氮杂二环[2. 2. 2] 辛烷，用量为取代卤苯的O.Olmol%至10mol% ;
[0035] 更加优选地，配体为1，10-菲罗啉，用量为取代卤苯的2mol%至10mol%。
[0036] 优选地，溶剂为极性质子溶剂。
[0037] 更加优选地，溶剂为含有端羟基的溶剂或是聚醇类溶剂，
[0038] 更加优选地，含有端羟基的溶剂包括丁醇、乙二醇、二乙二醇、丙二醇或丙三醇，
[0039] 更加优选地，聚醇类溶剂包括二聚丙三醇、三聚丙三醇或分子量为200-6000的聚 乙二醇。
[0040] 通过上述方法制备得到的氨基联芳香类化合物为啶酰菌胺中间体，具体来说，制 备得到的4' -氯-2-氨基联苯为黄色固体，收率60-99%，纯度大于90%。
[0041] 本发明的合成方法利用脱羧偶联的方法先生成硝基联芳香类化合物，同时该硝基 联芳香化合物的硝基被还原成氨基得到氨基联芳香化合物，从两种原料和产物结构对比以 及反应机理的角度来看（见如下反应式），本方法在碱的作用下芳香甲酸反应转化成甲酸 盐，该盐在碘化亚铜催化剂的作用下脱羧失去二氧化碳形成铜络合物，取代卤苯在乙酰丙 酮钯或醋酸钯催化剂的作用下进行氧化加成，与铜络合物进行金属交换生成双芳香钯络合 物，然后发生还原消除得到硝基联芳香化合物，最后硝基联芳香化合物在催化剂和溶剂的 作用下还原得到氨基联芳香化合物，该方法的偶联反应与硝基还原都在同一反应体系里完 成，通过一步反应合成传统技术需要两步反应得到的产物，具有突破传统技术的新颖性；
[0043] 本发明的合成方法不需要用氢气等危险还原剂还原硝基，而是利用普通溶剂提供 氢源，因而具有高度的安全性；
[0044] 本发明的合成方法通过一步反应条件合成传统技术需要两步反应得到的产物，具 有尚效性；
[0045] 本发明的合成方法所生成的产物有60%至99%的产率，具有高产率的特点；
[0046] 本发明的合成方法不需要使用硼酸等价格高昂或难以合成的原料，而是使用市场 上价廉易得的硝基芳香甲酸和取代卤苯为原料，也不需要使用氢气及氢化装置还原硝基， 从生产制备的角度来看，具有不小的成本优势；
[0047] 综上所述，本发明的合成方法具有突破传统技术的新颖性，安全性，高效性和高 产率低成本的特点，因此在工业应用上具有其他方法所不能达到的潜力和优势（见如下反 应式）：
【具体实施方式】
[0049] 下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
[0050] 实施例1
[0051] 向配有磁力搅拌子的干燥的100毫升三颈瓶中加入6. 18克邻硝基苯甲酸钾盐， 0. 11克碘化亚铜，0. 06克乙酰丙酮钯，0. 18克邻菲咯啉，3. 80克对氯溴苯以及40克无水聚 乙二醇PEG-400,然后氮气真空置换三次，在氮气的保护下，搅拌
[0052] 升温至190摄氏度，反应24小时。用气相色谱仪或液相色谱仪检测反应结 束后，反应液冷却至室温，用40毫升乙醚萃取反应液10次，萃取液合并之后用200毫 升水洗涤两次，有机相用旋转蒸发仪浓缩，得到的油状混合物用石油醚重结晶，过滤之 后得到黄褐色的4' -氯-2-氨基联苯3. 87克，收率95 %，纯度99 %。经核磁表征为 目标化合物：1H NMR(400MHz, CDC13) : S = 7. 341 (m, 4H)，7. 090 (dd, J1 = 7. 8Hz, J2 = 8. 0Hz, 1H), 7. 023 (d, J = 7. 6Hz, 1H), 6. 77 (dd, J1 = 7. 8Hz, J2 = 7. 6Hz, 1H), 6. 70 (d, J = 8. 0Hz, 1H), 3. 64(s, 2H)ppm. LCMS: (M+l)204. 1, RT(3min)2. 01.
[0053] 实施例2
[0054] 向配有磁力搅拌子的干燥的100毫升三颈瓶中加入6. 18克邻硝基苯甲酸钾盐， 0. 11克碘化亚铜，0. 06克乙酰丙酮钯，0. 18克邻菲咯啉，3. 80克对氯溴苯以及3A分子筛， 氮气真空置换三次，在氮气的保护下加入40克无水聚乙二醇PEG-400,再用氮气真空置换 三次，在氮气的保护下，搅拌升温至190摄氏度，反应24小时。用气相色谱仪或液相色谱 仪检测反应结束后，反应液冷却至室温，用40毫升乙醚萃取反应液10次，萃取液合并之后 用200毫升水洗涤两次，有机相用旋转蒸发仪浓缩，得到的油状混合物用石油醚重结晶，过 滤之后得到黄褐色的4' -氯-2-氨基联苯3. 7克，收率91 %，纯度99%。
[0055] 实施例3
[0056] 向配有磁力搅拌子的干燥的100毫升三颈瓶中加入6. 18克邻硝基苯甲酸钾盐， 0. 11克碘化亚铜，0. 06克乙酰丙酮钯，0. 18克邻菲咯啉，3. 80克对氯溴苯以及3A分子筛， 氮气真空置换三次，在氮气的保护下加入40克无水三甲苯，再用氮气真空置换三次，在氮 气的保护下，搅拌升温至160摄氏度，反应24小时。用气相色谱仪或液相色谱仪检测反应 结束后，反应液冷却至室温，加入5克硅藻土搅拌5分钟，然后通过铺有3厘米硅藻土的布 氏漏斗减压过滤，用乙酸乙酯洗涤硅藻土直至流下来的滤液无色澄清为止，滤液用旋转蒸 发仪浓缩，得到的油状混合物在1毫米汞柱的真空下减压蒸馏，收集溜出温度在165摄氏度 至175摄氏度的馏分，收集该馏分时的冷凝管用70摄氏度的水循环加热（否则产物会凝固 在冷凝管中），得到亮黄色固体的4' -氯-2-硝基联苯4. 2克，收率90%，纯度99%。
[0057] 实施例4
[0058] 向配有磁力搅拌子的干燥的100毫升三颈瓶中加入6. 18克邻硝基苯甲酸钾盐， 0. 11克碘化亚铜，0. 06克乙酰丙酮钯，0. 18克邻菲咯啉，3. 80克对氯溴苯以及3A分子筛， 氮气真空置换三次，在氮气的保护下加入40克无水N-甲基吡咯烷酮，再用氮气真空置换三 次，在氮气的保护下，搅拌升温至160摄氏度，反应24小时。用气相色谱仪或液相色谱仪检 测反应结束后，反应液冷却至室温，加入5克硅藻土搅拌5分钟，然后通过铺有3厘米硅藻 土的布氏漏斗减压过滤，用乙酸乙酯洗涤硅藻土直至流下来的滤液无色澄清为止，滤液用 旋转蒸发仪浓缩，得到的油状混合物在1毫米汞柱的真空下减压蒸馏，取溜出温度在165摄 氏度至175摄氏度的馏分，冷凝管用70度水循环加热，得到亮黄色固体的4' -氯-2-硝基 联苯4. 2克，收率95 %，纯度99 %。
[0059] 实施例5
[0060] 向配有磁力搅拌子的干燥的100毫升三颈瓶中加入6. 18克间硝基苯甲酸钾盐， 0. 11克碘化亚铜，0. 06克乙酰丙酮钯，0. 18克邻菲咯啉，3. 80克对氯溴苯，氮气真空置换三 次，在氮气的保护下加入40克无水聚乙二醇PEG-400,再用氮气真
[0061] 空置换三次，在氮气的保护下，搅拌升温至190摄氏度，反应24小时。用气相色谱 仪或液相色谱仪检测反应结束后，反应液冷却至室温，用40毫升乙醚萃取反应液10次，萃 取液合并之后用200毫升水洗涤两次，有机相用旋转蒸发仪浓缩，得到的油状混合物用石 油醚重结晶，过滤之后得到黄色的4' -氯-3-氨基联苯3. 66克，收率91 %，纯度99%。
[0062] 实施例6
[0063] 向配有磁力搅拌子的干燥的100毫升三颈瓶中加入6. 18克对硝基苯甲酸钾盐， 0. 11克碘化亚铜，0. 06克乙酰丙酮钯，0. 18克邻菲咯啉，3. 80克对氯溴苯，氮气真空置换三 次，在氮气的保护下加入40克无水聚乙二醇PEG-400,再用氮气真空置换三次，在氮气的保 护下，搅拌升温至190摄氏度，反应24小时。用气相色谱仪或液相色谱仪检测反应结束后， 反应液冷却至室温，用40毫升乙醚萃取反应液10次，萃取液合并之后用200毫升水洗涤 两次，有机相用旋转蒸发仪浓缩，得到的油状混合物用石油醚重结晶，过滤之后得到黄色的 4' -氯-4-氨基联苯3. 8克，收率93%，纯度99%。
[0064] 实施例7
[0065] 向配有磁力搅拌子的干燥的100毫升三颈瓶中加入6. 18克邻硝基苯甲酸钾盐， 0. 11克碘化亚铜，0. 06克乙酰丙酮钯，0. 18克邻菲咯啉，4. 77克对氯碘苯，氮气真空置换三 次，在氮气的保护下加入40克无水聚乙二醇PEG-400,再用氮气真空置换三次，在氮气的保 护下，搅拌升温至190摄氏度，反应16小时。用气相色谱仪或液相色谱仪检测反应结束后， 反应液冷却至室温，用40毫升乙醚萃取反应液10次，萃取液合并之后用200毫升水洗涤 两次，有机相用旋转蒸发仪浓缩，得到的油状混合物用石油醚重结晶，过滤之后得到黄色的 4' -氯-2-氨基联苯3. 9克，收率96%，纯度99%。
[0066] 实施例8
[0067] 向配有磁力搅拌子的干燥的100毫升三颈瓶中加入6. 18克邻硝基苯甲酸钾盐， 0. 11克碘化亚铜，0. 06克乙酰丙酮钯，0. 18克邻菲咯啉，3. 42克对溴甲苯，氮气真空置换 三次，在氮气的保护下加入40克无水聚乙二醇PEG-400,再用氮气真空置换三次，在氮气 的保护下，搅拌升温至190摄氏度，反应24小时。用气相色谱仪或液相色谱仪检测反应结 束后，反应液冷却至室温，用40毫升乙醚萃取反应液10次，萃取液合并之后用200毫升水 洗涤两次，有机相用旋转蒸发仪浓缩，得到的油状混合物用石油醚重结晶，过滤之后得到 4' -甲基-2-氨基联苯3. 3克，收率90%，纯度99%。
[0068] 实施例9
[0069] 向配有磁力搅拌子的干燥的100毫升三颈瓶中加入6. 18克邻硝基苯甲酸钾盐， 0. 11克碘化亚铜，0. 06克乙酰丙酮钯，0. 18克邻菲咯啉，4. 66克对溴联苯，氮气真空置换三 次，在氮气的保护下加入40克无水聚乙二醇PEG-400,再用氮气真空置换三次，在氮气的保 护下，搅拌升温至190摄氏度，反应24小时。用气相色谱仪或液相色谱仪检测反应结束后， 反应液冷却至室温，用40毫升乙醚萃取反应液10次，萃取液合并之后用200毫升水洗涤两 次，有机相用旋转蒸发仪浓缩，得到的油状混合物用石油醚重结晶，过滤之后得到2-氨基 联三苯4. 36克，收率89 %，纯度99 %。
[0070] 实施例10
[0071] 向配有磁力搅拌子的干燥的100毫升三颈瓶中加入5. 02克邻硝基苯甲酸，3. 4克 碳酸钾，20毫升无水N-甲基吡咯烷酮。加热到120摄氏度，保温30分钟，
[0072] 减压回收N-甲基吡咯烷酮，冷却后加入0. 11克碘化亚铜，0.06克乙酰丙酮钯， 〇. 18克邻菲咯啉，3. 8克对溴氯苯，氮气真空置换三次，在氮气的保护下加入40克无水聚乙 二醇PEG-400,再用氮气真空置换三次，在氮气的保护下，搅拌升温至190摄氏度，反应24 小时。用气相色谱仪或液相色谱仪检测反应结束后，反应液冷却至室温，用40毫升乙醚萃 取反应液10次，萃取液合并之后用200毫升水洗涤两次，有机相用旋转蒸发仪浓缩，得到的 油状混合物用石油醚重结晶，过滤之后得到4' -氯-2-氨基联苯3. 45克，收率85 %，纯度 98%〇
[0073] 实施例11
[0074] 向配有机械搅拌的1000毫升三口瓶中加入67克邻硝基苯甲酸，400毫升无水乙 醇，室温下滴加氢氧化钾的乙醇溶液（13. 2克氢氧化钾溶于400毫升无水乙醇），室温下搅 拌1小时，此过程中慢慢析出浅黄色固体，抽滤后得到的固体在40摄氏度下烘干，得到浅黄 色的干燥粉末状固体邻硝基苯甲酸钾盐75. 8克。
[0075] 实施例12
[0076] 向配有磁力搅拌子的干燥的100毫升三颈瓶中加入6. 18克邻硝基苯甲酸钾盐， 0. 11克碘化亚铜，0. 1克10%钯碳，0. 18克邻菲咯啉，3. 80克对氯溴苯以及3A分子筛，氮气 真空置换三次，在氮气的保护下加入40克无水聚乙二醇PEG-400,再用氮气真空置换三次， 在氮气的保护下，搅拌升温至190摄氏度，反应24小时。用气相色谱仪或液相色谱仪检测 反应结束后，反应液冷却至室温，用40毫升乙醚萃取反应液10次，萃取液合并之后用200 毫升水洗涤两次，有机相用旋转蒸发仪浓缩，得到的油状混合物用硅胶柱层析（淋洗剂： 10%乙酸乙酯，90%石油醚）分离得到黄褐色的4' -氯-2-氨基联苯0. 3克，收率7%，纯 度 90%。
[0077] 实施例13
[0078] 向配有磁力搅拌子的干燥的100毫升三口瓶中加入6. 18克邻硝基苯甲酸钾盐， 0. 23克碘化亚铜，0. 37克邻菲咯啉，5克3A分子筛，3. 8克对溴氯苯，氮气真空置换三次，在 氮气的保护下加入40克无水聚乙二醇PEG-400,再用氮气真空置换三次，在氮气的保护下， 搅拌升温至190摄氏度，反应24小时。气相色谱GC结果显示大部分是硝基苯，有少量的 4' -氯-2_氨基联苯。
[0079] 实施例14
[0080] 向配有磁力搅拌子的干燥的100毫升三颈瓶中加入6. 18克邻硝基苯甲酸钾盐， 0. 114克碘化亚铜，0.06克乙酰丙酮钯，0. 1克2, 2' -联吡啶，3. 8克对氯溴苯以及5克3A 分子筛，氮气真空置换三次，在氮气的保护下加入40克无水聚乙二醇PEG-400,再用氮气真 空置换三次，在氮气的保护下，搅拌升温至190摄氏度，反应24小时。反应液冷却至室温， 气相色谱GC结果显示有23%的4' -氯-2-氨基联苯。
[0081] 实施例15
[0082] 向配有磁力搅拌子的干燥的100毫升三颈瓶中加入6. 18克邻硝基苯甲酸钾盐， 0. 11克碘化亚铜，0. 23克醋酸钯，0. 12克1，4-二氮杂二环[2. 2. 2]辛烷，3. 8克对氯溴苯 以及5克3A分子筛，氮气真空置换三次，在氮气的保护下加入40克无水聚乙二醇PEG-400， 再用氮气真空置换三次，在氮气的保护下，搅拌升温至190摄氏度，反应24小时。反应液冷 却至室温，气相色谱GC结果显示有10%的4' -氯-2-氨基联苯。
[0083] 实施例16
[0084] 向配有磁力搅拌子的干燥的100毫升三颈瓶中加入6. 18克邻硝基苯甲酸钾盐， 〇. 11克碘化亚铜，〇. 18克氯化钯，0. 18克邻菲咯啉，3. 8克对氯溴苯以及
[0085] 5克3A分子筛，氮气真空置换三次，在氮气的保护下加入40克无水聚乙二醇 PEG-400,再用氮气真空置换三次，在氮气的保护下，搅拌升温至190摄氏度，反应24小 时。反应液冷却至室温，用40毫升乙醚萃取反应液10次，萃取液合并之后用200毫升水 洗涤两次，有机相用旋转蒸发仪浓缩，得到的油状混合物用石油醚重结晶，过滤之后得到 4' -氯-2-氨基联苯3. 45克，收率85%，纯度98%。
[0086] 实施例17
[0087] 向配有磁力搅拌子的干燥的100毫升三颈瓶中加入6. 18克邻硝基苯甲酸钾盐， 0. 11克碘化亚铜，0. 23克醋酸钯，0. 18克邻菲咯啉，3. 8克对氯溴苯以及5克3A分子筛，氮 气真空置换三次，在氮气的保护下加入40克无水聚乙二醇PEG-400,再用氮气真空置换三 次，在氮气的保护下，搅拌升温至190摄氏度，反应24小时。反应液冷却至室温，用40毫升 乙醚萃取反应液多次，萃取液合并之后用200毫升水洗涤两次，有机相用旋转蒸发仪浓缩， 得到的油状混合物用石油醚重结晶，过滤之后得到4'-氯-2-氨基联苯3. 75克，收率92%， 纯度96%。
[0088] 实施例18
[0089] 向配有磁力搅拌子的干燥的250毫升三颈瓶中加入24. 72克邻硝基苯甲酸钾盐， 0. 44克碘化亚铜，0. 12克乙酰丙酮钯，0. 72克邻菲咯啉，15. 2克对氯溴苯以及160克无水 聚乙二醇PEG-400,然后氮气真空置换三次，在氮气的保护下，搅拌升温至190摄氏度，反应 24小时。用气相色谱仪或液相色谱仪检测反应结束后，反应液冷却至室温，用200毫升乙 醚萃取反应液10次，萃取液合并之后用2000毫升水洗涤两次，有机相用旋转蒸发仪浓缩， 得到的油状混合物用石油醚重结晶两次，过滤之后得到黄褐色的4'-氯-2-氨基联苯14. 2 克，收率87%，纯度99%。
[0090] 实施例19
[0091] 向配有磁力搅拌子的干燥的100毫升三颈瓶中加入6. 18克邻硝基苯甲酸钾盐， 0. 11克碘化亚铜，0. 06克乙酰丙酮钯，0. 18克邻菲咯啉，3. 8克对氯溴苯，氮气真空置换三 次，在氮气的保护下加入40克无水聚乙二醇PEG-200,再用氮气真空置换三次，在氮气的保 护下，搅拌升温至190摄氏度，反应24小时。反应液冷却至室温，用40毫升乙醚萃取反应 液多次，萃取液合并之后用200毫升水洗涤两次，有机相用旋转蒸发仪浓缩，得到的油状混 合物用石油醚重结晶，过滤之后得到4' -氯-2-氨基联苯2. 45克，收率60%，纯度95%。
[0092] 实施例20
[0093] 向配有磁力搅拌子的干燥的100毫升三颈瓶中加入6. 18克邻硝基苯甲酸钾盐， 〇. 11克碘化亚铜，〇. 06克乙酰丙酮钯，0. 18克邻菲咯啉，3. 8克对氯溴苯，氮气真空置换三 次，在氮气的保护下加入40克无水聚乙二醇PEG-6000,再用氮气真空置换三次，在氮气的 保护下，搅拌升温至190摄氏度，反应24小时。反应液冷却至室温，用40毫升乙醚热萃取反 应液多次，萃取液合并之后用200毫升水洗涤两次，有机相用旋转蒸发仪浓缩，得到的油状 混合物用石油醚重结晶，过滤之后得到4' -氯-2-氨基联苯3. 1克，收率76%，纯度98%。
[0094] 从实施例2-4来看，极性非质子溶剂N-甲基吡咯烷酮和非极性溶剂三甲苯都不能 引起硝基还原，只有聚乙二醇PEG-400等极性质子溶剂才能实现硝基还原；从实施例12来 看，10%钯碳的催化性能比乙酰丙酮钯的催化性能低得多；从实施例13来看，只用铜催化 剂的情况下，只有痕量的产物；从实施例14-15来看，配体2, 2' -联吡啶和1，4-二氮杂二 环[2.2.2]辛烷的效果没有邻菲咯啉好。因此本申请所述的催化剂体系，配体以及溶剂是 为了适应本申请的方法而特别筛选优化的。
[0095] 实施例21
[0096] -种合成氨基联芳香类化合物的方法，反应进程如下所示：
[0097]
[0098] 本方法将硝基芳香甲酸化合物、碱和溶剂在20摄氏度下反应120分钟，除掉水份， 加入取代卤苯，催化剂和配体，在20摄氏度下反应72小时之后，反应液用溶剂萃取，萃取液 浓缩，纯化后得到氨基联芳香类化合物。
[0099] 其中，硝基芳香甲酸化合物为含硝基和甲酸基团的苯，
[0100] 取代卤苯的结构式为
[0101]
[0102] X为氯；R为直链的烷基，硝基芳香甲酸化合物与取代卤苯的摩尔比为0. 5。
[0103] 碱为碳酸钾，其用量为硝基芳香甲酸化合物的0. 5当量。催化剂为金属Ag、Cu的 混合物，其中Ag的用量为取代卤苯的0? Olmol%，Cu的用量为取代卤苯的0? 5mol%，配体 为三苯膦，用量为取代卤苯的0.0 lmol %，溶剂为丁醇。
[0104] 实施例22
[0105] -种合成氨基联芳香类化合物的方法，反应进程如下所示：
[0106]
[0107] 本方法将硝基芳香甲酸化合物、碱和溶剂在100摄氏度下反应1分钟，除掉水份， 加入取代卤苯，催化剂和配体，在250摄氏度下反应8小时之后，反应液用溶剂萃取，萃取液 浓缩，纯化后得到氨基联芳香类化合物。
[0108] 硝基芳香甲酸化合物为含硝基和甲酸基团的萘，
[0109] 取代卤苯的结构式为
[0110]
[0111] X为溴；R为支链的烷基基团，硝基芳香甲酸化合物与取代卤苯的摩尔比为3。
[0112] 碱为氢氧化钙，其用量为硝基芳香甲酸化合物的3当量。催化剂为金属铜和钯 的混合物，其中铜用量为取代卤苯的lOmol%，钯的用量为取代卤苯的5mol%。配体为1， 1'-双（二苯膦基）二茂铁、用量为取代卤苯的lOmol%;溶剂为分子量为200的聚乙二醇。
[0113] 实施例23
[0114] -种合成氨基联芳香类化合物的方法，其反应进程与实施例22相同，不同之处在 于，采用的硝基芳香甲酸化合物为含硝基和甲酸基团的芳香杂环化合物，
[0115] 取代卤苯的结构式为
[0116]
[0117] X为碘；R为支链的酰基基团，硝基芳香甲酸化合物与取代卤苯的摩尔比为2。
[0118] 碱为碳酸钾，其用量为硝基芳香甲酸化合物的2当量。催化剂为金属铜和钯的混 合物，其中铜用量为取代卤苯的l〇mol%，钯的用量为取代卤苯的5mol%。配体为三苯膦、 用量为取代卤苯的5mol% ;溶剂为分子量为400的聚乙二醇。
[0119] 实施例24
[0120] -种合成氨基联芳香类化合物的方法，其反应进程与实施例23相同，不同之处 在于，采用的催化剂为氯化亚铁、溴化亚铁的混合物，其中氯化亚铁用量为取代卤苯的 2mol %，溴化亚铁的用量为取代卤苯的3mol %。配体为1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，用 量为取代卤苯的8mol% ;溶剂为二乙二醇。
[0121] 实施例25
[0122] -种合成氨基联芳香类化合物的方法，反应进程如下所示：
[0123]
[0124] 将预先制备干燥的硝基芳香甲酸盐、取代卤苯、催化剂、配体和溶剂，在20摄氏度 下反应72小时，反应液用溶剂萃取，萃取液浓缩，纯化后得到氨基联芳香类化合物。
[0125] 硝基芳香甲酸盐为含硝基和甲酸基团的苯的钠盐。
[0126] 取代卤苯的结构式为
[0127]
[0128] X为溴；R为直链酰基基团，硝基芳香甲酸盐与取代卤苯的摩尔比为0.5。
[0129] 催化剂为醋酸镍、氯化镍、乙酰丙酮镍的混合物，用量均为取代卤苯的lmol%。配 体为2,2' -联吡啶，用量为取代卤苯的lmol%。溶剂为二聚丙三醇。
[0130] 实施例26
[0131] -种合成氨基联芳香类化合物的方法，反应进程如下所示：
[0132]
[0133] 将预先制备干燥的硝基芳香甲酸盐、取代卤苯、催化剂、配体和溶剂，在250摄氏 度下反应8小时，反应液用溶剂萃取，萃取液浓缩，纯化后得到氨基联芳香类化合物。
[0134] 硝基芳香甲酸盐为含硝基和甲酸基团的联苯钾盐。
[0135] 取代卤苯的结构式为
[0136]
[0137] X为碘；R为支链的烷基氰基基团，硝基芳香甲酸盐与取代卤苯的摩尔比为2。
[0138] 催化剂为氯化亚铜、氯化亚铁、乙酰丙酮镍的混合物，用量均为取代卤苯的 5mol %。配体为1，10-菲罗啉，用量为取代卤苯的8mol %，溶剂为分子量为三聚丙三醇。
[0139] 实施例27
[0140] -种合成氨基联芳香类化合物的方法，其反应进程与实施例26相同，不同之处在 于，采用的催化剂为钯碳、氧化亚铜的混合物，其中钯碳用量为取代卤苯的0. 75mol %，氧化 亚铜的用量为取代卤苯的5mol %。配体为2, 2' -联吡啶，用量为取代卤苯的2mol % ;溶剂 为分子量为6000的聚乙二醇。
[0141] 实施例28
[0142] -种合成氨基联芳香类化合物的方法，其反应进程与实施例26相同，不同之处在 于，采用的催化剂为醋酸钯、醋酸亚铁的混合物，其中醋酸钯用量为取代卤苯的2mol%，醋 酸亚铁的用量为取代卤苯的3mol%。配体为1，1'-双（二苯膦基）二茂铁，用量为取代卤 苯的5mol% ;溶剂为丙三醇。
[0143] 本发明的一种合成氨基联芳香类化合物的方法已经通过具体的实例进行了描述， 本领域的技术人员可以借鉴本发明的内容，适当改变原料、工艺条件等环节来实现相应的 其它目的，其相关变动都没有脱离本发明的内容，所有类似的替换和改动对于本领域的技 术人员来说是显而易见的，都被视为包括在本发明的范围之内。
【主权项】
1. 一种合成氨基联芳香类化合物的方法，其特征在于，该方法采用W下步骤： 将硝基芳香甲酸化合物、碱和溶剂反应并除掉水份，加入取代面苯，催化剂和配体进行 反应，或者将预先制备干燥的硝基芳香甲酸盐、取代面苯、催化剂、配体和溶剂进行反应，然 后用溶剂萃取，萃取液浓缩纯化后得到氨基联芳香类化合物。2. 根据权利要求1所述的合成氨基联芳香类化合物的方法，其特征在于， 所述的硝基芳香甲酸化合物为含硝基和甲酸基团的苯，联苯，糞的芳香化合物或芳香 杂环化合物； 所述的硝基芳香甲酸盐为含硝基和甲酸基团的苯，联苯，糞的芳香化合物或芳香杂环 化合物的裡盐、钢盐、钟盐、飽盐或巧盐。3. 根据权利要求1所述的合成氨基联芳香类化合物的方法，其特征在于，所述的取代 面苯的结构式为X为氯、漠或舰；R为直链或支链的烷基、醋基、酷基、硝基、氯基、面素或芳香基团，硝基 芳香甲酸化合物或硝基芳香甲酸盐与取代面苯的摩尔比为0. 5-3 ; 所述的碱为裡、钢、钟、飽或巧的碳酸化物，憐酸化物或氨氧化物，其用量为硝基芳香甲 酸化合物的0. 5当量至3当量。4. 根据权利要求1所述的合成氨基联芳香类化合物的方法，其特征在于，所述的催化 剂体系选自金属4旨、化、]\1]1^6、〔〇、化、]\1〇、化1、？(1、411、化、？1:或11'中的至少两种，或是含有 上述金属的化合物中的至少两种，催化剂体系中每种组分的用量为取代面苯的0.0 lmol% 至 IOmol %。5. 根据权利要求4所述的合成氨基联芳香类化合物的方法，其特征在于，所述的催化 剂体系优选金属铜和钮的混合物，或是醋酸钮、氯化钮、乙酷丙酬钮、钮碳、氧化亚铜、氯化 亚铜、漠化亚铜、舰化亚铜、醋酸亚铜、醋酸儀、氯化儀、乙酷丙酬儀、氧化亚铁、氯化亚铁、漠 化亚铁、舰化亚铁或醋酸亚铁中的至少两种，催化剂体系中每种组分的用量为取代面苯的 0. 75mol %至 5mol %。6. 根据权利要求1所述的合成氨基联芳香类化合物的方法，其特征在于，所述的配体 为含憐或含氮原子的配体，包括S苯麟、l，r-双（二苯麟基）二茂铁、1,4-二氮杂二环 [2. 2. 2]辛烧、1,10-菲罗嘟、2,2'-联化晚或1,4-二氮杂二环[2. 2. 2]辛烧，用量为取代 面苯的 0.0 lmol%至 IOmol%。7. 根据权利要求1所述的合成氨基联芳香类化合物的方法，其特征在于，所述的溶剂 为极性质子溶剂。8. 根据权利要求7所述的合成氨基联芳香类化合物的方法，其特征在于，所述的溶剂 为含有端径基的溶剂或是聚醇类溶剂， 所述的含有端径基的溶剂包括下醇、乙二醇、二乙二醇、丙二醇或丙=醇， 所述的聚醇类溶剂包括二聚丙S醇、S聚丙S醇或分子量为200-6000的聚乙二醇。9. 根据权利要求1-8中任一项所述的合成氨基联芳香类化合物的方法，其特征在于， 该方法将硝基芳香甲酸化合物、碱和溶剂在20-120摄氏度下反应1-120分钟，除掉水份，加 入取代面苯，催化剂和配体，在20-250摄氏度下反应8-72小时之后，反应液用溶剂萃取，萃 取液浓缩，纯化后得到氨基联芳香类化合物。10.根据权利要求1-8中任一项所述的合成氨基联芳香类化合物的方法，其特征在于， 该方法将预先制备干燥的硝基芳香甲酸盐、取代面苯、催化剂、配体和溶剂，在20-250摄氏 度下反应8-72小时，反应液用溶剂萃取，萃取液浓缩，纯化后得到氨基联芳香类化合物。
【文档编号】C07C209/36GK105985248SQ201510081921
【公开日】2016年10月5日
【申请日】2015年2月15日
【发明人】雷建光, 赵宏伟
【申请人】上海泰禾国际贸易有限公司