一种硝酮类衍生物与对称炔烃反应制备吲哚衍生物的方法
【专利摘要】本发明涉及一种由硝酮类衍生物与对称炔烃反应制备吲哚衍生物的方法，具体地说是由硝酮类化合物在三价铑的催化下与对称炔烃反应制备2,3-非对称吲哚衍生物的新方法。本发明使用过渡金属催化剂，经简单的操作步骤得到2,3-非对称吲哚衍生物，反应选择性好，收率较高。
【专利说明】
一种硝酮类衍生物与对称炔烃反应制备吲哚衍生物的方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种在过渡金属铑催化下由硝酮类衍生物与对称炔烃反应制备吲哚 衍生物的方法。
【背景技术】
[0002] 吲哚是最重要的杂环之一，广泛存在于天然产物、医药和功能材料中（文 献 1 ： (a) Sundberg, R. J. Indoles, Academic Press, San Diego, 1996. (b)Eicher, T.； Hauptmann, S. The Chemistry of Heterocycles:Structure, Reactions,Syntheses,a nd Applications, 2nd ed. , ffiley-VCH, ffeinheim, 2003. (c) Somei, M. ；Yamada, F. Nat. Prod. Rep. 2004, 21, 278. (d) Kawasaki, T. ；Higuchi, K. Nat. Prod. Rep. 2005, 22, 761. (e) Somei,M. ；Yamada,F. Nat. Prod. Rep. 2005, 22, 73. (f)Kochanowska-Karamyan, A. J. ;Hamann，M. T. Chem. Rev. 2010, 110, 4489.) D由金属催化进行吲噪合成的方法有一 下三类方法：方法一：通过经典的亲核加成反应制备（文献2 : (a) Kraus，G. A. ;Guo, H. J. Org. Chem. 2009, 74, 5337. (b)Kim，T. ;Kim，K. Tetrahedron Lett. 2010, 51，868.) 方法二：过渡金属催化的交叉偶联反应制备（文献3 : (a) Nakamura，M. ; Iiies，L.; Otsubo, S. ；Nakamura, E. Org. Lett. 2006, 8, 2803. (b)Lu,B.Z. ；Zhao,ff. ；ffei,H. X. ；Dufour,M. ；Farina, V. ；Senanayake, C. H. Org. Lett. 2006, 8, 3271. (c)Shen,Z.； Lu, X. Tetrahedron 2006, 62，10896. (d) Cacchi，S. ；Fabrizi, G. ；Goggiamani, A. Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 1301. (e) Isono, N. ;Lautens，M. Org. Lett. 2009，11，1329. (f) Cacchi, S. ；Fabrizi, G. ；Goggiamani, A. ；Perboni, A. ；Sferrazza, A. ；Stabile, P. Org. Lett.2010, 12,3279. (g)Shibata, T. ；Hirashima, H. ；Kasagawa, M. ；Tsuchikama, K.； Endo, K. Synlett 2011, 15, 2171. (h) Yao, B. ；ffang, Q. ；Zhu, J. Angew. Chem. , Int. Ed. 2012, 51, 12311. (i)Lu, B. Z. ；ffei,H. ff. ；Zhang,Y. ；Zhao,ff. ；Dufour,M. ；Li, G.； Farina, V. ；Senanayake, C. H. J. Org. Chem. 2013, 78, 4558. (j) Breazzano, S. P. ；Poudel, Y. B. ;Boger，D. L. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 1600.)方法三：构建含氮的引导基团，经过 渡金属的C-H活化作用合成吲噪（文献3:(a)Shen，M. ;Li，G. ;Lu，B. Z. ;Hossain，A.; Roschangar, F. ；Farina, V. ；Senanayake, C. H. Org. Lett. 2004, 6, 4129. (b) Stuart, D. R. ；Bertrand-Laperle, M. ；Burgess, K. M. ；Fagnou, K. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 16474. (c) Shi, Z. ；Zhang, C. ；Li, S. ；Pan, D. ；Ding, S. ；Cui, Y. ； Jiao, N. Angew. Chem. , Int. Ed. 2009, 48, 4572. (d) Stuart，D.R. ;Alsabeh，P. ;Kuhn，M. ;Fagnou，K.J. Am. Chem. Soc. 2010，132，18326. (e) Chen，J. ;Song，G. ;Pan，C. L. ;Li，X. Org. Lett. 2010，12, 5426. (f) Hue s t i s, M. P. ； Chan, L. ； Stuart, D. R. ；Fagnou, K. Angew. Chem. , Int. Ed. 2011, 50, 1338. (g)Chen,J. ；Pang, Q. ；Sun,Y. ；Li, X. J. Org. Chem. 2011, 76, 3523. (h) Wang，H. ；Grohmann, C. ；Nimphius, C. ；Glorius, F. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 19592. (h) Ackermann，L. ;Lygin，A. V. Org. Lett. 2012, 14, 764.)我们发展了由过渡金属铭催化经硝 酮类衍生物与对称炔烃反应制备吲哚衍生物的新方法。该方法可以经一步选择性的合成 2, 3位为不同取代基的吲哚衍生物，收率高，操作简单并且原料廉价易得。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种合成吲哚衍生物的方法，硝酮类衍生物与对称炔烃为 原料生成2, 3-非对称吲哚衍生物，反应式如下：
[0005] 所述金属催化剂为三价铑的金属前体、银盐和铜盐；
[0006] 所述反应物和产物中取代基R1为C1-C10烷基、芳基或卤素，芳基为苯基或苯环上 带有取代基的芳基；R 2为C1-C10烷基或含有杂原子0或S的杂芳香基、芳基或卤素，杂芳香 基为噻吩基或呋喃基，芳基为苯基或苯环上带有取代基的芳基；R 3为C4-C10烷基或含有杂 原子〇或S的杂芳香基、芳基，杂芳香基为噻吩基或呋喃基，芳基为苯基或苯环上带有取代 基的芳基。
[0007] 所述的溶剂为四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、1，2-二氯 乙烷、1，3-二氯丙烷中的一种或二种以上，溶剂的用量为每0. 25毫摩尔反应物（2) 1 - 4毫 升。
[0008] 所述的反应温度为60 - 120°C ;所述的反应时间为6-16小时。
[0009] 所述的催化剂采用原位制备方法，在氩气保护下，把铑盐金属前体和银盐按摩尔 比1:4,在室温下的溶剂中搅拌20-30分钟后加入铜盐。
[0010] 所述金属前体为二氯（五甲基环戊二烯基）合铑（III)二聚体（[RhCp*Cl2] 2);银 盐为六氟锑酸银或三氟甲磺酸银；铜盐为无水醋酸铜和/或无水醋酸亚铜；加入的铑金属 前体摩尔量为对称炔烃的2. 5%到5%，银盐的摩尔用量为对称炔烃的10%到20%，铜盐的 摩尔用量为对称炔烃的1-2倍量。
[0011] 所述的硝酮类衍生物与对称炔烃的摩尔用量比为1. 2:1。
[0012] 本发明有以下优点：
[0013] 1.反应物硝酮由廉价易得的原料醛、硝基苯经简单反应步骤得到；对称炔烃由端 炔经简单反应步骤得到，原料简单易得。
[0014] 2.反应在过渡金属催化下经一步就高收率得到2, 3位不同的双取代吲哚衍生物， 操作简单高效。
【附图说明】
[0015] 图1为化合物3a的1H NMR谱图；
[0016] 图2为化合物3a的13C NMR谱图；
[0017] 图3为化合物3b的1H NMR谱图；
[0018] 图4为化合物3b的13C NMR谱图；
[0019] 图5为化合物3c的1H NMR谱图；
[0020] 图6为化合物3c的13C NMR谱图；
[0021] 图7为化合物3d的1H NMR谱图；
[0022] 图8为化合物3d的13C NMR谱图。
【具体实施方式】
[0023] 为了更好地理解本发明，通过以下实例进行说明。
[0024] 实施例1
[0026] 于反应器中进行反应，反应器抽真空后通氩气置换三次后，加入铑盐金属前 体（0. 00625mmol, 3. 9mg)和六氟铺酸银（0. 025mmol, 8. 6mg)，二氧六环2毫升，搅拌30 分钟后，加入无水醋酸铜（0. 25mmol, 45. 4mg)，硝酮la (0. 3mmol, 68. lmg)及对称炔经 2a(0. 25mmol，44. 5mg)，100°C下搅拌反应16小时。反应结束后，用旋转蒸发仪抽掉溶剂，然 后柱层析分离，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=20:1的混合溶剂，得到60. 5mg的吲哚3a。分 离收率为81 %。
[0027] 化合物3a的表征数据如下：
[0028] :H NMR(400MHz, CDC13)8. 12(s, 1H), 7. 66(d, J = 7. 9Hz, 1H), 7. 43 (d, J = 7. 1Hz, 2H), 7. 39 - 7. 29 (m, 5H), 7. 27 (t, J = 7. 3Hz, 1H), 7. 20 (t, J = 5. 2Hz, 1H), 7. 13 (t, J =7. 8Hz, 1H)，6. 83 (d, J = 8. 8Hz, 2H)，3. 78 (s, 3H);(谱图见说明书附图 1)
[0029] 13C NMR(100MHz，CDC13) S 159. 4, 135. 9, 135. 4, 134. 3, 130. 3, 129. 6, 129. 0, 128. 6 ，126. 2, 125. 3, 122. 5, 120. 5, 119. 6, 114. 3, 110. 9, 55. 4.(谱图见说明书附图 2)
[0030] 实施例2
[0032] 于反应器中进行反应，反应器抽真空后通氩气置换三次后，加入铑盐金属前 体（0. 00625mmol, 3. 9mg)和六氟铺酸银（0. 025mmol, 8. 6mg)，二氧六环2毫升，搅拌30 分钟后，加入无水醋酸铜（0. 25mmol, 45. 4mg)，硝酮lb (0. 3mmol, 72. 3mg)及对称炔经 2a(0. 25mmol，44. 5mg)，100°C下搅拌反应16小时。反应结束后，用旋转蒸发仪抽掉溶剂，然 后柱层析分离，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=20:1的混合溶剂，得到64. 2mg的吲哚3b。分 离收率为82%。
[0033] 化合物3b的表征数据如下：
[0034] :H NMR(400MHz, CDC13) 8 8. 01 (s, 1H), 7. 42 (d, J = 7. 8Hz, 3H), 7. 36 (t, J =7. 5Hz, 2H) , 7. 33 - 7. 23 (m, 4H) , 7. 03 (d, J = 8. 2Hz, 1H) , 6. 83 (d, J = 8. 4Hz, 2H)，3. 78 (s, 3H)，2. 42 (s, 3H);(谱图见说明书附图 3)
[0035] 13CNMR(100MHz，CDC13)S159.3，135.6，134.4，134.3，130.3，129.78，129.5，129. 3, 128. 6, 126. 2, 125. 5, 124. 1，119. 2, 114. 3, 114. 0, 110. 6, 55. 4, 21. 7.(谱图见说明书附图 4)
[0036] 实施例3
[0038] 于反应器中进行反应，反应器抽真空后通氩气置换三次后，加入铑盐金属前 体（0. 00625mmol, 3. 9mg)和六氟铺酸银（0. 025mmol, 8. 6mg)，二氧六环2毫升，搅拌30 分钟后，加入无水醋酸铜（0. 25mmol, 45. 4mg)，硝酮lc (0. 3mmol, 82. 8mg)及对称炔经 2a(0. 25mmol，44. 5mg)，100°C下搅拌反应16小时。反应结束后，用旋转蒸发仪抽掉溶剂，然 后柱层析分离，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=20:1的混合溶剂，得到56. 6mg的吲哚3c。分 离收率为65%。
[0039] 化合物3c的表征数据如下：
[0040] 4匪1?(4001抱，。0(：13)5 8.17(8，111)，7.66((1，】=8.0抱，1扣，7.40(111，711)，7.32-7. 22 (m，4H)，7. 15 (t，J = 7. 5Hz，1H);(谱图见说明书附图 5)
[0041] 13CNMR(100MHz，CDC13)S136.1，134.3，132.9，132.0，131.8，130.2，129.74，128. 9, 128. 8, 126. 6, 123. 2, 121. 9, 120. 8, 119. 9, 111. 1.(谱图见说明书附图 6)
[0042] 实施例4
[0044] 于反应器中进行反应，反应器抽真空后通氩气置换三次后，加入铑盐金属前 体（0. 00625mmol, 3. 9mg)和六氟铺酸银（0. 025mmol, 8. 6mg)，二氧六环2毫升，搅拌30 分钟后，加入无水醋酸铜（0. 25mmol, 45. 4mg)，硝酮Id (0. 3mmol, 59. lmg)及对称炔经 2b (0. 25mmol，59. 5mg)，100°C下搅拌反应16小时。反应结束后，用旋转蒸发仪抽掉溶剂，然 后柱层析分离，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=20:1的混合溶剂，得到60. 5mg的吲哚3d。分 离收率为81 %。
[0045] 化合物3d的表征数据如下：
[0046] 4 Mffi(400MHz，CDC13) S 8. 18(s，1H)，7. 64(d，J = 7. 7Hz，1H)，7. 42(t，J = 6. 9Hz, 3H)，7. 38 - 7. 20 (m, 6H)，7. 14 (s, 1H)，6. 93 (d, J = 8. 6Hz, 2H)，3. 84 (s, 3H);(谱图见 说明书附图7)
[0047] 13C NMR(100MHz，CDC13) S 158. 3, 136. 0, 133. 8, 133. 0, 131. 3, 129. 1，128. 8, 128. 2 ，127. 7, 127. 5, 122. 8, 120. 5, 119. 8, 114. 9, 114. 2, 110. 98, 55. 4 ;(谱图见说明书附图 8)
[0048] 由以上实施例及各图谱可见，本发明提供的方法所用原料简单易得，反应对制备 2, 3-非对称吲哚衍生物具有专一的选择性，并且收率较高。
【主权项】
1. 一种硝酬类衍生物与对称烘控反应制备吗I噪衍生物的方法，其特征在于： 硝酬类衍生物（1)与对称烘控（2)为原料生成2, 3-非对称吗I噪衍生物（3)，反应式如 下：所述金属催化剂为=价锭的金属前体、银盐和铜盐； 所述反应物和产物中取代基Ri为Cl-ClO烷基、芳基或面素，芳基为苯基或苯环上带有 取代基的芳基；R2为Cl-ClO烷基或含有杂原子O或S的杂芳香基、芳基或面素，杂芳香基为 嚷吩基或巧喃基，芳基为苯基或苯环上带有取代基的芳基；R3为C4-C10烷基或含有杂原子 O或S的杂芳香基、芳基，杂芳香基为嚷吩基或巧喃基，芳基为苯基或苯环上带有取代基的 芳基。2. 按照权利要求1所述的方法，其特征在于： 所述的溶剂为四氨巧喃、1，4-二氧六环、乙二醇二甲酸、乙二醇二乙酸、1，2-二氯乙 烧、1,3-二氯丙烷中的一种或二种W上，溶剂的用量为每0.25毫摩尔反应物（2) 1-4毫升。3. 按照权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的反应溫度为60 - 120°C。4. 按照权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的催化剂采用原位制备方法，在氣气 保护下，把锭盐金属前体和银盐按摩尔比1:4,在室溫下的溶剂中揽拌20-30分钟后加入铜 ±h rm. O5. 按照权利要求1或4所述的方法，其特征在于：所述金属前体为二氯（五甲基环戊 二締基）合锭（III)二聚体（[化Cp*Cl2]2);银盐为六氣錬酸银或S氣甲横酸银；铜盐为无 水醋酸铜和/或无水醋酸亚铜。6. 按照权利要求1或4所述的方法，其特征在于：所述加入的锭金属前体摩尔量为对 称烘控似的2. 5%到5%，银盐的摩尔用量为对称烘控似的10%到20%，铜盐的摩尔用 量为对称烘控（2)的1-2倍量。7. 按照权利要求1所述的方法，其特征在于：反应时间为6-16小时。8. 按照权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的硝酬类衍生物（1)与对称烘控似 的摩尔用量比为1. 2:1。
【文档编号】C07D209/12GK105985279SQ201510058946
【公开日】2016年10月5日
【申请日】2015年2月4日
【发明人】万伯顺, 闫浩, 吴凡
【申请人】中国科学院大连化学物理研究所