一种高纯度替比夫定化合物的制备方法
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，提供一种高纯度替比夫定化合物的制备方法，包括以LTD-4化合物为原料，与经硅化保护的胸腺嘧啶反应，可得中间体LTD-5化合物，其再经脱保护反应，经后处理得到所述替比夫定化合物。其中用MeONa作为脱保护反应的碱试剂，强酸性树脂作为除碱试剂。本发明简化了生产工艺，各步收率较高，得到了纯度及收率均较高的目标产物。
【专利说明】
一种高纯度替比夫定化合物的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种高纯度替比夫定化合物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 替比夫定，化学名为1-((23,41?，53)-4-羟基-5-羟甲基四氢呋喃-2-基）-5-甲 基-1H-啼啶_2,4_二酮（简称2'-脱氧-L-胸苷），是Idenix-Novartis公司联合研发的 核苷类抗病毒药，2006年9月首次在瑞士以商品名Sebivo上市，临床主要用于治疗成人慢 性乙型肝炎、失代偿肝硬化。本品在体内可被细胞激酶磷酸化生成具有活性的三磷酸盐，通 过与天然底物脱氧胸腺嘧啶核苷-5' -三磷酸竞争，掺入病毒DNA链中，导致DNA链延长终 止，从而抑制病毒的复制，疗效优于拉米夫定（lamivudine)，且耐受性高、安全性好。
[0003] 替比夫定化合物化学名1-(2-脱氧-β -L-呋喃核糖）-5_甲基尿嘧啶，结构式如 下LTD所示：
[0004]
[0005] 已公开的替比夫定的制备方法中，一般由受保护的氯糖与甲硅烷基化胸腺嘧啶偶 联得到受保护的LTD，然后经脱保护得到LTD。如文献A Convenient and Stereoselective Synthesis of 2' -Deoxy-β-L-Ribonucleosides ;Nucleosides&nucleotides，1992,vol : 11 iss:2-4pg:341-349,其中公布的合成路线如下：
[0006]
[0007] 但是其工艺总体收率较低，所制得的替比夫定成品质量较差，不能直接作为替比 夫定药物原料，需要进一步的纯化处理。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的在于提供一种高纯度替比夫定化合物的制备方法。
[0009] 本发明方法制得的替比夫定，纯度优选在99. 5%及以上，进一步优选在99. 7%及 以上，更优选地在99. 8 %及以上。
[0010] 本发明提供的高纯度替比夫定化合物的制备方法，包括以LTD-4化合物为原料， 与经硅化保护的胸腺嘧啶反应，可得中间体LTD-5化合物，其再经脱保护反应，经后处理得 到所述替比夫定化合物。其中用MeONa作为脱保护反应的碱试剂，强酸性树脂作为除碱试 剂。反应方程式如下：
[0011]
[0012] 其中&、R2各自独立地为羟基保护基，优选为苯甲酰基或对甲苯甲酰基。进一步优 选地，&、R 2均为对甲苯甲酰基。
[0013] 本发明的另一方面，提供一种高纯度替比夫定化合物的制备方法，包括以LTD-4 化合物为原料，与胸腺嘧啶经一锅法反应得中间体LTD-5化合物，其再经脱保护反应，经后 处理得到所述替比夫定化合物。反应方程式如下：
[0014]
[0015] 其中Ri、私定义如上所述。
[0016] 本发明的另一方面，还提供了 一种替比夫定中间体LTD-4化合物的制备方法，包 括以2-脱氧-L-核糖（LDT-1)为原料，先经酸催化作用转为1-甲氧基-2-脱氧-L-核糖 (LTD-2)，再羟基酯化保护生成LDT-3,其与HC1作用进行氯代反应，生成中间体LTD-4,反应 方程式如下：
[0017]
[0018] 其中Ri、私定义如上所述。
[0019] 本发明中，在LTD-5脱保护反应中使用MeONa作为脱保护反应的碱试剂，强酸性树 脂作为除碱试剂，操作简便，且反应在放大时易于控制、反应更彻底，更利于工业上放大生 产。本发明简化了生产工艺，各步收率较高，得到了纯度及收率均较高的目标产物。
【具体实施方式】
[0020] 为了使本领域技术人员可以更好地理解本发明，以下通过具体实施例对本发明技 术方案进行进一步说明。需要理解的是，下述实施例只为更好地说明本发明而给出，并不是 对本
【发明内容】
的限制。
[0021] 本发明实施例中替比夫定化合物纯度采用如下HPLC条件检测得到：
[0022] 色谱柱：C18 4. 6*250mm，5um
[0023] 柱温度：45 °C
[0024] 流动相：A :乙腈：醋酸铵缓冲液（5 : 95v/v)，pH6. 5
[0025] B :乙腈：醋酸铵缓冲液（70 : 30v/v)，ρΗ6· 5
[0026] 浓度：1.0mg/ml
[0027] 进样体积：20ul
[0028] 流速：1.0ml/min
[0029] 检测波长：241nm
[0030] 梯度：
[0031]
[0032] 参考实施例：1-氯-2-脱氧-3, 5-二-0-对甲苯甲酰基-L-呋喃核糖（LTD-4化 合物）的制备
[0033]
[0034] 步骤1 :1_甲氧基-2-脱氧-L-核糖的制备
[0035] 称取2-脱氧-L-核糖1500g，溶于5倍体积的无水甲醇中，反应液室温搅拌，向反 应液中滴加入适量乙酰氯（约5% eq)，反应液升温搅拌2-3小时，原料反应完全，向反应液 加入适量无水吡啶，中和多余的酸，后反应液减压浓缩干，乙醇夹带2-3次，再用甲苯夹带 1次，所得残余物直接用于下一步反应。
[0036] 步骤2 :1_甲氧基-2-脱氧-3, 5-二-0-对甲苯甲酰基-L-呋喃核糖（LDT-3)的 制备
[0037] 氮气保护下，取上步制得的1-甲氧基-2-脱氧-L-核糖（含少量吡啶盐酸盐），溶 于8倍体积的DCM中，加入适量吡啶（约4. 4eq)及DMAP (0. 13eq)，降温至0°C左右，滴加入 对甲苯甲酰氯（约2. 2eq)，加完，反应液0°C_5°C搅拌，直至原料反应完全，反应液加入预 冷的H20中淬灭，分液，水层DCM反萃，合并有机相，分别用3N HC1溶液、饱和NaHC03、饱和 NaCl溶液洗涤，无水Na2S04干燥，过滤，滤液减压浓缩干得LDT-3粗品。
[0038] 步骤3 :1_氯-2-脱氧-3, 5-二-0-对甲苯甲酰基-L-呋喃核糖（LTD-4)的制备
[0039] 称取冰醋酸（2. 4倍体积）、MTBE (0· 8倍体积）加入反应釜中，降温至0°C左右，向 釜内通入干燥的HC1气体，直至饱和（保持釜内温度不高于5°C )。将上步制得的LDT-3粗 品溶于MTBE中（4倍体积），缓慢滴加入釜内，加完，0°C _5°C搅拌2-3小时，逐渐析出大量 白色固体，反应液过滤，滤饼用冷的MTBE淋洗至基本无 HOAc残余，抽干，真空干燥至恒重， 得 LDT-4,总收率：62% (LDT-lto LDT-4)。
[0040] 实施例1 :1-(2-脱氧-3,5-二对甲苯甲酰基-β-L-核糖）-5-甲基尿嘧啶 (LTD-5)的制备
[0041] 称取保护的胸腺嘧啶T-1 (2080g)加入一反应釜中，向釜中加入氯仿（1. 6L)，体系 降温至10°C左右，氮气保护下，向反应液中分批加入1-氯-2-脱氧-3, 5-二-0-对甲苯甲 酰基-L-呋喃核糖LDT-4 (2450g)，加完，反应液10°C搅拌2小时，原料反应完全。反应液降 温至5°C，加入H20淬灭，过滤，滤饼用适量氯仿淋洗，滤液静置、分液。有机相分别经饱和 NaHC03、饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2S04干燥，过滤，浓缩得粗品LDT-5。粗品中加入约10倍 体积MTBE，加热至回流，搅拌2小时，再降温至室温，过滤，滤饼真空干燥至恒重，得LTD-5， 收率85%，纯度99. 5%。
[0042] 实施例2 :替比夫定化合物的制备
[0043] 称取LDT_5(2300g)加入一反应釜中，向釜内加入无水甲醇（2. 3L)，反应液加热至 回流，搅拌反应8小时，原料反应完全，反应液降温至50 °C左右，向反应液中加入Amber 1 ite 732型强酸性阳离子树脂（Η型），中和MeONa，搅拌15分钟，检测体系PH值，约6-6. 5,反应 液趁热过滤，滤饼用无水甲醇淋洗3次，合并有机相，减压浓缩至干，残余物中加入20倍体 积的MTBE，回流打浆约2小时，再降温至室温，过滤，淋洗，干燥，得粗品替比夫定。该粗品经 无水乙醇重结晶（约23-25倍体积），得精制品替比夫定化合物，纯度99. 9%，收率91 %。
[0044] 实施例3 :1-(2-脱氧_3,5_二对甲苯甲酰基-β-L-核糖）-5_甲基尿嘧啶 (LTD-5)的制备
[0045] 称取胸腺嘧啶（956g)加入一反应釜中，向釜中加入HMDS(3. 5eq)、（NH4)2S04(4% eq)，体系氮气置换数次，加热至回流，反应3小时，直至反应液澄清，反应液减压浓缩至干 (真空度需比较高），残余物冷却至室温，加入约8倍体积的氯仿，体系降温至10°C左右，氮 气保护下，向反应液中分批加入1-氯-2-脱氧_3, 5-二-0-对甲苯甲酰基-L-呋喃核糖 LDT-4 (2450g)，加完，反应液10°C -20°C搅拌2小时，原料反应完全。反应液降温至5°C，加 入H20淬灭，过滤，滤饼用适量氯仿淋洗，滤液静置、分液。有机相分别经饱和NaHC0 3、饱和 NaCl溶液洗涤，无水Na2S04干燥，过滤，浓缩得粗品LDT-5。粗品中加入约10倍体积MTBE， 加热至回流，搅拌2-3小时，再降温至室温，过滤，滤饼真空干燥至恒重，得LTD-5,该步收率 85%，纯度 99. 3%。
[0046] 实施例4 :替比夫定化合物的制备
[0047] 称取LDT_5(2300g)加入一反应釜中，向釜内加入无水甲醇（2. 3L)，反应液加 热至回流，搅拌反应12小时，原料反应完全，反应液降温至50°C左右，向反应液中加入 Amberlite 732型强酸性阳离子树脂（H型），中和MeONa，搅拌15分钟，检测体系PH值，约 6-6. 5,反应液趁热过滤，滤饼用无水甲醇淋洗3次，合并有机相，减压浓缩至于，残余物中 加入20倍体积的MTBE，回流打浆约3小时，再降温至室温，过滤，淋洗，干燥，得粗品替比夫 定。该粗品经无水乙醇重结晶（约23-25倍体积），得精制品替比夫定化合物，纯度99. 9%， 收率92%。
【主权项】
1. 一种高纯度替比夫定化合物的制备方法，W LTD-4化合物为原料，与经娃化保护的 胸腺喀晚反应，可得中间体LTD-5化合物，其再经脱保护反应，经后处理得到所述替比夫定 化合物；其中用MeONa作为脱保护反应的碱试剂，强酸性树脂作为除碱试剂； !-， 其中Rn Rz各自独立地为径基保护基。2. -种高纯度替比夫定化合物的制备方法，包括W LTD-4化合物为原料，与胸腺喀晚 经一锅法反应得中间体LTD-5化合物，其再经脱保护反应，经后处理得到所述替比夫定化 合物；其中用MeONa作为脱保护反应的碱试剂，强酸性树脂作为除碱试剂；反应方程式如 下： I其中RnRz各自独立地为径基保护基。3. -种权利要求1或2所述的LTD-4化合物的制备方法，W 2-脱氧-k核糖（LDT-I) 为原料，先经酸催化作用转为1-甲氧基-2-脱氧-k核糖化TD-2)，再径基醋化保护生成 LDT-3,其与肥1作用进行氯代反应，生成中间体LTD-4,反应方程式如下：4. 如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述替比夫定化合物纯度在 99. 5%及W上。5. 如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述替比夫定化合物纯度在 99. 7%及W上。6. 如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述替比夫定化合物纯度在 99. 8%及W上。7. 如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述RU R2各自独立地为苯甲酯 基或对甲苯甲酯基。
【文档编号】C07H5/02GK105985393SQ201510098057
【公开日】2016年10月5日
【申请日】2015年3月6日
【发明人】张健, 曹标
【申请人】苏州朗科生物技术有限公司