一种阿司咪唑药物中间体对氟苄胺的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种阿司咪唑药物中间体对氟苄胺的合成方法，通过在二氯甲烷和苯乙酸对甲酚酯混合溶液中，加入N?(4?氟苯甲基)邻苯二甲酰亚胺进行升温回流反应,加入亚硫酸氢钾溶液，降温，加入硝酸钠溶液，抽滤、滤液中加入2,6?二氯?4?硝基苯酚溶液，用异丙醇溶液提取5?8次，合并提取液，溴化钾溶液洗涤，脱水剂脱水，过滤，减压蒸馏，在乙腈溶液中重结晶，得晶体对氟苄胺。本发明提供的阿司咪唑药物中间体对氟苄胺的合成方法，无需通入气体，反应步骤简单许多，反应收率明显提高，同时本发明提供了一种新的合成路线，为进一步提升反应收率打下了良好的基础。
【专利说明】
一种阿司咪唑药物中间体对氟苄胺的合成方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种医药中间体的制备方法，属于有机合成领域，尤其涉及一种阿司 咪唑药物中间体对氟苄胺的合成方法。
【背景技术】
[0002] 阿司咪唑药物主要用于治疗常年性和季节性过敏性鼻炎，过敏性结膜炎，慢性荨 麻疹和其它过敏反应，本品为强力和长效Hl受体拮抗剂。由于它不易通过血脑屏障，因此它 不具有中枢的镇静作用，也没有抗胆碱作用。它与组织中释放的组胺胺竞争效应细胞上的 Hl受体，从而制止过敏作用。口服后吸收甚快，给药后1~4小时血药浓度达峰值，但作用慢， 3~4日后方显效。蛋白结合率达96%，由于它的作用时间长，停药后可维持作用达数周，给 药一次可以抑制过敏反应症状24小时。半衰期平均为1.6±0.7日。本品是一种没有中枢镇 静和抗胆碱能作用的强效及长效的组胺Hl受体拮抗药。每日仅服用1次就能抑制变态反应 性症状。本品不能通过血脑屏障，仅影响外周Hl受体而不影响脑内Hl受体，因而无困倦及嗜 睡等中枢作用。口服吸收迅速，给药后0.5~Ih达血药浓度峰值。其在肝、肺、肾等主要脏器 中的浓度较高，而在肌肉、脂肪内分布量极小。本品的血浆蛋白结合率为97 %。服药后4~8h 达最高组织浓度。本品在肝脏发生广泛代谢，代谢物中有几个具有活性。对氟苄胺作为阿司 咪唑药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要 经济意义。
[0003] 刘广生（刘广生，贾铁成，李德刚，尹丽华.对氟苄胺合成工艺改进[J].精细化工， 2014,02:270-272.)以对氟苯甲醛、氨水和氢气为原料，乙醇为溶剂，雷尼镍为催化剂，在氢 气压力为1.5-2. OMPa下反应合成对氟苄胺，但是这种合成方法需要先通入氮气，再通入氢 气，反应过程比较复杂，同时反应收率约为85.7%仍然有待提高，因此，有必要提出一种新 的合成方法。
【发明内容】
[0004] 基于【背景技术】存在的技术问题，本发明提出了一种阿司咪唑药物中间体对氟苄胺 的合成方法。
[0005] -种阿司咪唑药物中间体对氟苄胺的合成方法，包括如下步骤：
[0006] A、在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入N-(4_氟苯甲基)邻苯二甲酰 亚胺(分子式2) 0 · 33mo 1，二氯甲烷溶液130-180ml，苯乙酸对甲酚酯溶液0 · 39mo 1，控制搅拌 速度在130-170rpm，升高溶液温度至40-46 °C，回流反应3-5h;
[0007] B、加入300-380ml的亚硫酸氢钾溶液，降低溶液温度至10-15°c，加入硝酸钠溶液 200-280ml，控制搅拌速度在210-290rpm，抽滤，滤液中加入2，6-二氯-4-硝基苯酚溶液 300ml，用异丙醇溶液提取5-8次，合并提取液，溴化钾溶液洗涤，脱水剂脱水，过滤，减压蒸 馏，收集60-67Γ的馏分，在乙腈溶液中重结晶，得晶体对氟苄胺(分子式1)。
[0008] 优选的，所述的二氯甲烷溶液质量分数为20-29%;所述的苯乙酸对甲酚酯溶液质 量分数为31-42 %。
[0009]优选的，所述的亚硫酸氢钾溶液质量分数为25-33%。
[0010]优选的，所述的硝酸钠溶液质量分数为36-45%。
[0011]优选的，所述的2，6-二氯-4-硝基苯酚溶液质量分数为46-58%。
[0012]优选的，所述的异丙醇溶液质量分数为55-63%。
[0013]优选的，所述的溴化钾溶液质量分数为30-39%。
[0014] 优选的，所述的脱水剂为无水碳酸钾、固体氢氧化钠中的任意一种。
[0015] 优选的，所述的乙腈溶液质量分数为70-82%。
[0016]优选的，所述的减压蒸馏所处压力为0 · 81-0 · 86kPa。
[0017] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0018]
[0019] 相比于【背景技术】公开的合成方法，本发明提供的阿司咪唑药物中间体对氟苄胺的 合成方法，无需通入气体，反应步骤简单许多，反应收率明显提高，同时本发明提供了一种 新的合成路线，为进一步提升反应收率打下了良好的基础。
【附图说明】
[0020] 图1是二氯甲烷溶液的质量分数对反应收率的影响的正态分布图。其中，横坐标为 二氯甲烷溶液的质量分数;纵坐标为反应收率；
[0021] 图2是苯乙酸对甲酚酯溶液的质量分数对反应收率的影响的正态分布图。其中，横 坐标为苯乙酸对甲酚酯溶液的质量分数;纵坐标为反应收率；
[0022] 图3是硝酸钠溶液的质量分数对反应收率的影响的正态分布图。其中，横坐标为硝 酸钠溶液的质量分数;纵坐标为反应收率；
[0023]图4是2,6_二氯-4-硝基苯酚溶液的质量分数对反应收率的影响的正态分布图。其 中，横坐标为2，6-二氯-4-硝基苯酚溶液的质量分数;纵坐标为反应收率。
【具体实施方式】 [0024] 实施例1:
[0025] -种阿司咪唑药物中间体对氟苄胺的合成方法，包括如下步骤：
[0026] A、在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入N-(4_氟苯甲基)邻苯二甲酰 亚胺0.33mol，质量分数为25%二氯甲烷溶液180ml，质量分数为37%的苯乙酸对甲酚酯溶 液0.39mol，控制搅拌速度在170rpm，升高溶液温度至46°C，回流反应5h;
[0027] B、加入380ml质量分数为28%的亚硫酸氢钾溶液，降低溶液温度至15°C，加入质量 分数为40 %的硝酸钠溶液280ml，控制搅拌速度在290rpm，抽滤，滤液中加入质量分数为 52%的2，6-二氯-4-硝基苯酚溶液300ml，用质量分数为59%的异丙醇溶液提取8次，合并提 取液，质量分数为35 %溴化钾溶液洗涤，无水碳酸钾脱水剂脱水，过滤，0.83kPa减压蒸馏， 收集60-67°C的馏分，在质量分数为76%乙腈溶液中重结晶，得晶体对氟苄胺37.32收率 91%〇
[0028] 实施例2:
[0029] -种阿司咪唑药物中间体对氟苄胺的合成方法，包括如下步骤：
[0030] A、在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入N-(4_氟苯甲基)邻苯二甲酰 亚胺0.33mol，质量分数为23%二氯甲烷溶液150ml，质量分数为36%苯乙酸对甲酚酯溶液 0.39mol，控制搅拌速度在150rpm，升高溶液温度至43°C，回流反应4h;
[0031] B、加入350ml质量分数为28%的亚硫酸氢钾溶液，降低溶液温度至13°C，加入质量 分数为42 %硝酸钠溶液250ml，控制搅拌速度在250rpm，抽滤，滤液中加入质量分数为49 % 的2，6-二氯-4-硝基苯酚溶液300ml，用质量分数为59%异丙醇溶液提取6次，合并提取液， 质量分数为35 %溴化钾溶液洗涤，固体氢氧化钠脱水剂脱水，过滤，0.83kPa减压蒸馏，收集 60-67°(：的馏分，在质量分数为76%乙腈溶液中重结晶，得晶体对氟苄胺37.028，收率90%。 [0032] 实施例3:
[0033] -种阿司咪唑药物中间体对氟苄胺的合成方法，包括如下步骤：
[0034] A、在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入N-(4_氟苯甲基)邻苯二甲酰 亚胺0.33mol，质量分数为20%的二氯甲烷溶液130ml，质量分数为31 %的苯乙酸对甲酚酯 溶液0.39mo 1，控制搅拌速度在130rpm，升高溶液温度至40 °C，回流反应3h;
[0035] B、加入300ml质量分数为25%的亚硫酸氢钾溶液，降低溶液温度至10°C，加入质量 分数为36 %的硝酸钠溶液200ml，控制搅拌速度在2IOrpm，抽滤，滤液中加入质量分数为 46%的2，6-二氯-4-硝基苯酚溶液300ml，用质量分数为55%的异丙醇溶液提取5次，合并提 取液，质量分数为30 %的溴化钾溶液洗涤，无水碳酸钾脱水剂脱水，过滤，0.8IkPa减压蒸 馏，收集60-67Γ的馏分，在质量分数为70%的乙腈溶液中重结晶，得晶体对氟苄胺37.15g， 收率90 %。
[0037]所述的【背景技术】中的方法为。
[0038] 由实施例1-3可知，本发明提供的对氟苄胺的合成方法，反应时间可以控制在7h以 内，同时在优选的条件下，反应收率可以控制在90%，相比于【背景技术】提供的合成方法，该 方法的收率明显提高，反应时间也没有延长太多。
[0039] 下面将实施例4-11与实施例1进行对比，研究反应中各溶液的质量百分比对收率 的影响。
[0040] 实施例4:
[0041] 将实施例1中的二氯甲烷溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料配比与 实施例1相同，得到反应收率如下：
[0042] 弄一，二氲甲烷溶液的质量分教对应府收銮的影晌
LTO44」 由买施例4 口」知，二鼠甲烷浴液的质量分数过高或过低均会影啊反应收率，其与反 应收率成正态分布(图1 )，峰值出现在质量分数为20-29%。
[0045] 实施例5:
[0046] 将实施例1中的苯乙酸对甲酚酯溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料 配比与实施例1相同，得到反应收率如下：
[0047] 表二:苯乙酸对甲酚酯溶液的质量分数对反应收率的影响
[0049] 由实施例5可知，苯乙酸对甲酚酯溶液的质量分数过高或过低均会影响反应收率， 其与反应收率成正态分布(图2)，峰值出现在质量分数为31-42%。
[0050] 实施例6:
[0051] 将实施例1中的亚硫酸氢钾溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料配比 与实施例1相同，得到反应收率如下：
[0052]表三:亚硫酸氢钾溶液的质量分数对反应收率的影响
[0054] 由实施例6可知，亚硫酸氢钾溶液的质量分数过低会影响反应收率，其与反应收率 成正比，考虑成本，亚硫酸氢钾溶液的质量分数优选为25-33%。
[0055] 实施例7:
[0056] 将实施例1中的硝酸钠溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料配比与实 施例1相同，得到反应收率如下：
[0057] 表四：硝酸钠溶液的质量分数对反应收率的影响
L0059」由实施例7可知，硝酸钠浴液的质量分数过高或过低均会影响反应收率，其与反应 收率成正态分布(图3)，峰值出现在质量分数为36-45%。
[0060] 实施例8:
[0061 ]将实施例1中的2，6-二氯-4-硝基苯酚溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与 原料配比与实施例1相同，得到反应收率如下：
[0062]表五:2，6-二氯-4-硝基苯酚溶液的质量分数对反应收率的影响
[0064] 由实施例8可知，2，6_二氯-4-硝基苯酚溶液的质量分数过高或过低均会影响反应 收率，其与反应收率成正态分布(图4)，峰值出现在质量分数为46-58%。
[0065] 实施例9:
[0066] 将实施例1中的异丙醇溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料配比与实 施例1相同，得到反应收率如下：
[0067] 表六：异丙醇溶液的质量分数对反应收率的影响
luugv」 田头施例y w知，并内脬裕y仪的μ童甘m过ικ宕影_汉胜卩乂竿，兵与汉乂竿肷it 比，考虑成本，异丙醇溶液的质量分数优选为55-63%。
[0070] 实施例10:
[0071] 将实施例1中的溴化钾溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料配比与实 施例1相同，得到反应收率如下：
[0072] 表七:溴化钾溶液的质量分数对反应收率的影响
[0074] 由实施例10可知，溴化钾溶液的质量分数对反应收率影响不大，但对洗涤时间影 响较大，考虑成本，溴化钾溶液的质量分数优选为30-39%。
[0075] 实施例11:
[0076] 将实施例1中的乙腈溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料配比与实施 例1相同，得到反应收率如下：
[0077] 表八:乙腈溶液的质量分数对反应收率的影响
L0079」由买施例1 Γπ」知，乙腈浴液的质量分数对反应收率影哬小大，但对里结晶时间影 响较大，考虑成本，乙腈溶液的质量分数优选为70-82%。
[0080] 实施例12:
[0081]将实施例1中的减压蒸馏所处压力进行调节，其余制备条件与原料配比与实施例1 相同，得到反应收率如下：
[0082]表三:减压蒸馏所处压力对反应收率的影响
[0085] 由实施例12可知，减压蒸馏所处压力对反应收率的影响很小，但所处压力过高会 影响减压蒸馏的时间，考虑成本，将减压蒸馏的压力设置在0.81-0.86kPa。
[0086] 以上实施例所述，仅为本发明较佳的【具体实施方式】，但本发明的保护范围并不局 限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术 方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种阿司咪唑药物中间体对氟苄胺的合成方法，其特征在于，包括如下步骤： A、 在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入N-(4-氟苯甲基)邻苯二甲酰亚胺 0 · 33mol，二氯甲烷溶液130-180ml，苯乙酸对甲酚酯溶液0 · 39mol，控制搅拌速度在130-170rpm，升高溶液温度至40-46 °C，回流反应3-5h; B、 加入300-380ml的亚硫酸氢钾溶液，降低溶液温度至10-15°C，加入硝酸钠溶液200-280ml，控制搅拌速度在210-290rpm，抽滤，滤液中加入2，6-二氯-4-硝基苯酚溶液300ml，用 异丙醇溶液提取5-8次，合并提取液，溴化钾溶液洗涤，脱水剂脱水，过滤，减压蒸馏，收集 60-67Γ的馏分，在乙腈溶液中重结晶，得晶体对氟苄胺。2. 如权利要求1所述的阿司咪唑药物中间体对氟苄胺的合成方法，其特征在于，所述的 二氯甲烷溶液质量分数为20-29%;所述的苯乙酸对甲酚酯溶液质量分数为31-42%。3. 如权利要求1所述的阿司咪唑药物中间体对氟苄胺的合成方法，其特征在于，所述的 亚硫酸氢钾溶液质量分数为25-33%。4. 如权利要求1所述的阿司咪唑药物中间体对氟苄胺的合成方法，其特征在于，所述的 硝酸钠溶液质量分数为36-45%。5. 如权利要求1所述的阿司咪唑药物中间体对氟苄胺的合成方法，其特征在于，所述的 2，6-二氯-4-硝基苯酚溶液质量分数为46-58%。6. 如权利要求1所述的阿司咪唑药物中间体对氟苄胺的合成方法，其特征在于，所述的 异丙醇溶液质量分数为55-63%。7. 如权利要求1所述的阿司咪唑药物中间体对氟苄胺的合成方法，其特征在于，所述的 溴化钾溶液质量分数为30-39%。8. 如权利要求1所述的阿司咪唑药物中间体对氟苄胺的合成方法，其特征在于，所述的 脱水剂为无水碳酸钾、固体氢氧化钠中的任意一种。9. 如权利要求1所述的阿司咪唑药物中间体对氟苄胺的合成方法，其特征在于，所述的 乙腈溶液质量分数为70-82%。10. 如权利要求1所述的阿司咪唑药物中间体对氟苄胺的合成方法，其特征在于，所述 的减压蒸馏所处压力为〇 · 81-0 · 86kPa。
【文档编号】C07C209/62GK106008229SQ201610380539
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年5月31日
【发明人】彭飞
【申请人】成都切斯特科技有限公司