一种制备哌马色林半酒石酸盐晶型c的方法
【专利摘要】本发明公开了一种制备哌马色林半酒石酸盐晶型C的方法，包括以下步骤：①、惰性气体保护下，将哌马色林游离碱加入到丁酮中，溶解后，加入酒石酸，反应，得到反应液；②、取步骤①所得反应液，析晶，过滤，干燥，即得哌马色林半酒石酸盐晶型C。本发明方法采用哌马色林游离碱为原料，成功地制备得到了哌马色林半酒石酸盐晶型C；与现有技术相比，本发明方法简便、安全、环保，搅拌析晶的时间从3天缩短到了2～3小时，大大提高了生产效率，经济效益好，非常适合产业化生产。
【专利说明】
一种制备哌马色林半酒石酸盐晶型C的方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种制备哌马色林半酒石酸盐晶型C的方法。
【背景技术】
[0002] 哌马色林半酒石酸盐，化学名为N-(4_氟苯甲基)-N-(l-甲基哌啶-4-基)-^-(4-(2-甲基丙氧基）苯基甲基）尿素酒石酸盐（2 :1)，英文名为urea，N-[ (4-f luorophenyl) methyl]-N-(1-methy1-4-piperidinyl)-N7-[[4-(2-methylpropoxy)phenylJmethyl]-, (2R,3R)_2,3_dihydroxybutanedioate(2:1)，是一种5-轻色胺2A受体反向激动剂，主要用 于治疗出现幻觉或妄想症等精神疾病的帕金森症患者，其结构式如下：
[0003]
[0004] 中国专利CN 102153505 A报道了一种哌马色林半酒石酸盐晶型C，具有良好的稳 定性和水溶解性，其制备方法分为两种：
[0005] (1)需要晶种:在哌马色林半酒石酸盐形成晶型C的过程中，需要加入晶型C作为晶 种，实施例33~36、38~46、54均是如此，其缺点是：在没有晶型C或无法获得晶型C的情况 下，该方法根本无法实施；
[0006] (2)无需晶种:将25g哌马色林半酒石酸盐悬浮于100ml THF中，并将悬浮液在30°C 下搅拌3天，将固体滤出并在40°C下减压干燥2小时，得到晶型C，其缺点是:搅拌析晶的时间 长达3天，生产效率很低，经济效益差，不适合产业化生产。
[0007] 为了克服现有方法的缺陷和不足，需要对哌马色林半酒石酸盐晶型C的制备方法 作进一步的改进。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的在于提供一种制备哌马色林半酒石酸盐晶型C的方法。
[0009] 本发明提供的一种制备哌马色林半酒石酸盐晶型C的方法，包括以下步骤：
[0010] ①、惰性气体保护下，将哌马色林游离碱加入到丁酮中，溶解后，加入酒石酸，反 应，得到反应液；
[0011] 其中，所述哌马色林游离碱与丁酮的重量体积比为1:5~1 Og/ml，所述哌马色林游 离碱与酒石酸的摩尔比为1: 〇. 45~0.55;
[0012] ②、取步骤①所得反应液，析晶，过滤，干燥，即得哌马色林半酒石酸盐晶型C。
[0013] 进一步的，步骤①中，所述惰性气体选自氮气、氩气中的任意一种或两种;所述酒 石酸选自L-酒石酸、D-酒石酸或内消旋酒石酸。
[0014] 进一步的，步骤①中，所述溶解为搅拌溶解，搅拌溶解的时间为1~2小时，搅拌溶 解时的温度为50°C~65°C ;所述反应的时间为8~10小时，所述反应时的温度为50°C~65 Γ。
[0015] 进一步的，步骤①中，所述哌马色林游离碱是由以下步骤制备得到：
[0016] a、将4-异丁氧基苄胺加入到甲苯中，于1°C~5°C下加入氯化氢气体，于97°C~103 °C下加入光气，降温至80°C~85°C，反应完后，冷却，得到异氰酸酯的甲苯溶液；
[0017] 其中，所述4-异丁氧基苄胺与甲苯的重量比为1:4~5,所述4-异丁氧基苄胺与氯 化氢气体的摩尔比为1:1.05~1.20,所述4-异丁氧基节胺与光气的摩尔比为1:1.4~1.7;
[0018] b、将步骤a所得异氰酸酯的甲苯溶液加入到4-(4-氟苄基氨基）-1_甲基哌啶 (21.7g)的四氢呋喃溶液中，反应完后，减压浓缩，除去溶剂，得到哌马色林；
[0019] 其中，所述异氰酸酯与4-(4-氟苄基氨基)-1-甲基哌啶的摩尔比为1:0.9~1，所述 4-(4_氟苄基氨基)_1_甲基哌啶与四氢咲喃的重量比为1:8~10;
[0020] C、在40°C~45°C条件下，将步骤b所得哌马色林，与酒石酸一起加入乙醇中，搅拌1 小时，冷却至10 °C~20 °C搅拌4~6小时，析出固体，过滤，洗涤，真空干燥，得到哌马色林半 酒石酸盐粗品；
[0021 ] 其中，所述哌马色林与酒石酸的摩尔比为1:0.5~0.6，所述酒石酸与乙醇的重量 比为1:25~30;
[0022] d、将步骤c所得哌马色林半酒石酸盐粗品加入到乙醇中，溶解后，于10 °C~20 °C下 搅拌4~6小时，析出固体，过滤，洗涤，真空干燥，得到哌马色林半酒石酸盐；
[0023]其中，所述哌马色林半酒石酸盐粗品与乙醇的比例为1:4~6g/ml;
[0024] e、将步骤d所得哌马色林半酒石酸盐与水、甲苯、30%氢氧化钠水溶液混匀，于30 °C~40 °C搅拌1~2小时，静置分层，取有机层，洗涤，干燥，过滤，于50 °C~55 °C下减压浓缩 干燥，得到哌马色林游离碱；
[0025] 其中，所述哌马色林半酒石酸盐与水的重量体积比为1:8~10g/ml，所述哌马色林 半酒石酸盐与甲苯的重量体积比为1:5~8g/ml，所述哌马色林半酒石酸盐与氢氧化钠的摩 尔比为1:2.5~3.0。
[0026]进一步的，步骤b中，所述反应时的温度为40°C~45°C;所述减压浓缩时的温度为 40°C~50°C ;步骤c中，所述真空干燥时的温度为40°C~45°C，所述真空干燥的时间为7~9 小时;步骤d中，所述真空干燥时的温度为40°C~45°C，所述真空干燥的时间为7~9小时。 [0027]进一步的，步骤②中，所述析晶时的温度为10°C~20°C。
[0028] 进一步的，步骤②中，所述析晶的时间为2~3小时。
[0029] 进一步的，步骤②中，所述析晶为搅拌析晶。
[0030] 进一步的，步骤②中，所述干燥时的温度为40°C~60°C，所述干燥的时间为2~8小 时;优选的，所述干燥时的温度为40°C~45°C ;所述干燥的时间为6~8小时。
[0031 ]进一步的，步骤②中，所述干燥为真空干燥。
[0032] 本发明方法采用哌马色林游离碱为原料，成功地制备得到了哌马色林半酒石酸盐 晶型C;与现有技术相比，本发明方法简便、安全、环保，搅拌析晶的时间从3天缩短到了2~3 小时，大大提高了生产效率，经济效益好，非常适合产业化生产。
[0033] 显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离 本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
[0034] 以下通过实施例形式的【具体实施方式】，对本发明的上述内容再作进一步的详细说 明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容 所实现的技术均属于本发明的范围。
【附图说明】
[0035] 图1为本发明实施例1所得哌马色林半酒石酸盐晶型C的HPLC图。
[0036] 图2为本发明实施例1所得哌马色林半酒石酸盐晶型C的X-射线粉末衍射图。
[0037] 图3为对比例1所得产物的X-射线粉末衍射图。
[0038] 图4为对比例2所得产物的X-射线粉末衍射图。
[0039] 图5为对比例3所得产物的X-射线粉末衍射图。
[0040] 图6为对比例4所得产物的X-射线粉末衍射图。
[0041 ]图7为对比例5所得产物的X-射线粉末衍射图。
[0042]图8为对比例6所得产物的X-射线粉末衍射图。
【具体实施方式】
[0043]本发明【具体实施方式】中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
[0044] 实施例1
[0045] 1、哌马色林游离碱可以通过购买市售产品获得，也可以通过中国专利CN 102153505A的制备方法制备得到，还可以通过以下方法制备得到：
[0046]将4-异丁氧基苄胺（17.9g)溶解于甲苯(73.0g)溶液中，将甲苯溶液冷却至1~5°C 然后通入氯化氢气体(4.0g)，保持温度于10°C下，毕，加热至97~103°C，通过导管导入光气 (16.2g)，添加结束后，降温至80~85 °C，TLC检测反应毕，停反应，冷却至室温，得到异氰酸 酯的甲苯溶液。
[0047]于40°C下将上述异氰酸酯的甲苯溶液滴加入到4-(4-氟苄基氨基）-1_甲基哌啶 (21.7g)的四氢呋喃（195g)溶液中，搅拌反应3小时，TLC检测反应毕，于50 °C下减压浓缩除 去溶剂，于20~25°C将乙醇（132.0g)加入残物中，加热至40~45°C溶解完全。然后于40~45 °C将酒石酸(8.2g)的乙醇(96.0g)溶液加入上面的溶液中，搅拌1小时，然后冷却至10~20 。(:搅拌5小时，析出固体，过滤，滤饼用15.0g乙醇洗涤，于40~45 °C真空干燥8小时，得40.2g 粗品，收率82.0%。
[0048] 将哌马色林半酒石酸盐粗品（40.0g)和乙醇（160.0g)加入反应瓶中，搅拌下加热 回流溶清，然后冷却至10~20 °C搅拌5小时，析出大量白色固体，过滤，滤饼用10.0g乙醇洗 涤，于40~45°C真空干燥8小时，得32.5g哌马色林半酒石酸盐，收率81.3%。
[0049] 将哌马色林半酒石酸盐(32.0g)、水(280.0g)、甲苯（170.0g)加入反应瓶中，搅拌， 然后将氢氧化钠(7.6g)30%水溶液加入反应瓶中，于30~40°C搅拌1小时，溶液澄清，测pH 达到12到14，静置分层，有机层用水(20.0g)洗涤，无水硫酸钠（10.0g)干燥5小时，过滤，于 50~55°C减压浓缩干，得26.7g哌马色林游离碱，收率98.2%。
[0050] 2、制备哌马色林半酒石酸盐晶型C
[00511氮气保护下，将5.0g哌马色林游离碱和50ml丁酮加入反应瓶中，加热至50~65°C， 搅拌1小时，溶解澄清，然后将0.88g L-( + )_酒石酸加入反应瓶中，于50~65°C搅拌反应8小 时，冷却至15°C，搅拌析晶2小时，过滤，固体于40~45 °C真空干燥7小时，得5.2g白色固体， 即为哌马色林半酒石酸盐晶型C，收率88.4%，色谱纯度99.9%，见图1。
[0052] 使用Cu-Ka辐射，对所得白色固体进行X-射线粉末衍射分析，结果见图2和表1。
[0053] 表1、实施例1所得产物的X-射线粉末衍射分析结果
[0054]
[0055] 结果表明，本发明方法采用哌马色林游离碱为原料，成功地制备得到了哌马色林 半酒石酸盐晶型C;与现有技术相比，本发明方法简便、安全、环保，搅拌析晶的时间从3天缩 短到了 2~3小时，大大提高了生产效率，经济效益好，非常适合产业化生产。
[0056] 对比例1
[0057] 氮气保护下，将哌马色林半酒石酸盐（晶型A)1.0g溶于20ml二氯甲烷中，于室温下 滴加入30ml正庚烷中，析出白色固体，过滤，固体于40~45 °C真空干燥7小时，得白色固体； 使用Cu-Ka辐射，对所得白色固体进行X-射线粉末衍射分析，结果见图3和表2。
[0058]表2、对比例1所得产物的X-射线粉末衍射分析结果
[0059]
[0060] 对比例2
[0061] 氮气保护下，将哌马色林半酒石酸盐（晶型A )0.7g和15ml甲基叔丁基醚加入反应 瓶，于40~45°C下搅拌反应24小时，冷却至室温，过滤，固体于40~45°C真空干燥7小时，得 白色固体;使用Cu-Ka辐射，对所得白色固体进行X-射线粉末衍射分析，结果见图4和表3。
[0062] 表3、对比例2所得产物的X-射线粉末衍射分析结果
[0063]
[0064] 对比例3
[0065] 氮气保护下，将哌马色林半酒石酸盐（晶型A) l.Og和20ml 丁酮加入反应瓶，于60~ 65°C下搅拌反应48小时，冷却至室温，过滤，固体于40~45°C真空干燥7小时，得白色固体； 使用Cu-Ka辐射，对所得白色固体进行X-射线粉末衍射分析，结果见图5和表4。
[0066] 表4、对比例3所得产物的X-射线粉末衍射分析结果
[0067]
[0068] 对比例4
[0069] 氮气保护下，将哌马色林半酒石酸盐（晶型A)1.0g和5ml四氢呋喃加入反应瓶，于 30~35°C下搅拌反应72小时，冷却至室温，过滤，固体于40~45°C真空干燥7小时，得白色固 体;使用Cu-Ka辐射，对所得白色固体进行X-射线粉末衍射分析，结果见图6和表5。
[0070] 表5、对比例4所得产物的X-射线粉末衍射分析结果
[0071]
[0072] 对比例5
[0073] 氮气保护下，将哌马色林半酒石酸盐（晶型A) 2.0g和16ml甲苯加入反应瓶，加热至 80°C，溶解完全，停加热，搅拌下自然降温至室温，析出固体，过滤，固体于40~45°C真空干 燥7小时，得白色固体;使用Cu-Ka辐射，对所得白色固体进行X-射线粉末衍射分析，结果见 图7和表6。
[0074] 表6、对比例5所得产物的X-射线粉末衍射分析结果
[0075]
[0076] 对比例6
[0077] 氮气保护下，将哌马色林半酒石酸盐（晶型A)2.0g和15ml乙腈加入反应瓶，于65~ 70°C下搅拌反应24小时，冷却至室温，过滤，固体于40~45 °C真空干燥7小时，得白色固体； 使用Cu-Ka辐射，对所得白色固体进行X-射线粉末衍射分析，结果见图8和表7。
[0078] 表7、对比例6所得产物的X-射线粉末衍射分析结果
[0079]
[0080] 结果表明，在对比例1~6的工艺步骤和条件下，均不能制备得到哌马色林半酒石 酸盐晶型C。
【主权项】
1. 一种制备哌马色林半酒石酸盐晶型C的方法，其特征在于:包括以下步骤： ① 、惰性气体保护下，将哌马色林游离碱加入到丁酮中，溶解后，加入酒石酸，反应，得 到反应液； 其中，所述哌马色林游离碱与丁酮的重量体积比为1:5~10g/ml，所述哌马色林游离碱 与酒石酸的摩尔比为1:0.45~0.55; ② 、取步骤①所得反应液，析晶，过滤，干燥，即得哌马色林半酒石酸盐晶型C。2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于:步骤①中，所述惰性气体选自氮气、氩气中 的任意一种或两种;所述酒石酸选自L-酒石酸、D-酒石酸或内消旋酒石酸。3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于:步骤①中，所述溶解为搅拌溶解，搅拌溶解 的时间为1~2小时，搅拌溶解时的温度为50°C~65°C ;所述反应的时间为8~10小时，所述 反应时的温度为50 °C~65 °C。4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于:步骤①中，所述哌马色林游离碱是由以下 步骤制备得到： a、 将4-异丁氧基苄胺加入到甲苯中，于1°C~5°C下加入氯化氢气体，于97 °C~103°C下 加入光气，降温至80°C~85°C，反应完后，冷却，得到异氰酸酯的甲苯溶液； 其中，所述4-异丁氧基苄胺与甲苯的重量比为1:4~5,所述4-异丁氧基苄胺与氯化氢 气体的摩尔比为1:1.05~1.20,所述4-异丁氧基苄胺与光气的摩尔比为1:1.4~1.7; b、 将步骤a所得异氰酸酯的甲苯溶液加入到4-(4-氟苄基氨基)-1-甲基哌啶(21.7g)的 四氢呋喃溶液中，反应完后，减压浓缩，除去溶剂，得到哌马色林； 其中，所述异氰酸酯与4-(4-氟苄基氨基）-1-甲基哌啶的摩尔比为1:0.9~1，所述4-(4_氟苄基氨基)_1_甲基哌啶与四氢咲喃的重量比为1:8~10; c、 在40°C~45 °C条件下，将步骤b所得哌马色林，与酒石酸一起加入乙醇中，搅拌1小 时，冷却至10 °C~20 °C搅拌4~6小时，析出固体，过滤，洗涤，真空干燥，得到哌马色林半酒 石酸盐粗品； 其中，所述哌马色林与酒石酸的摩尔比为1: 〇. 5~0.6，所述酒石酸与乙醇的重量比为 1:25~30; d、 将步骤c所得哌马色林半酒石酸盐粗品加入到乙醇中，溶解后，于10 °C~20 °C下搅拌 4~6小时，析出固体，过滤，洗涤，真空干燥，得到哌马色林半酒石酸盐； 其中，所述哌马色林半酒石酸盐粗品与乙醇的比例为1:4~6g/ml; e、 将步骤d所得哌马色林半酒石酸盐与水、甲苯、30 %氢氧化钠水溶液混匀，于30 °C~ 40 °C搅拌1~2小时，静置分层，取有机层，洗涤，干燥，过滤，于50 °C~55 °C下减压浓缩干燥， 得到哌马色林游离碱； 其中，所述哌马色林半酒石酸盐与水的重量体积比为1:8~10g/ml，所述哌马色林半酒 石酸盐与甲苯的重量体积比为1:5~8g/ml，所述哌马色林半酒石酸盐与氢氧化钠的摩尔比 为1:2.5~3.0〇5. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤b中，所述反应时的温度为40°C~45 °C ;所述减压浓缩时的温度为40°C~50°C ;步骤c中，所述真空干燥时的温度为40°C~45°C， 所述真空干燥的时间为7~9小时；步骤d中，所述真空干燥时的温度为40 °C~45 °C，所述真 空干燥的时间为7~9小时。6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤②中，所述析晶时的温度为10°C~20 Γ。7. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于:步骤②中，所述析晶的时间为2~3小时。8. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于:步骤②中，所述析晶为搅拌析晶。9. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤②中，所述干燥时的温度为40°C~60 °C，所述干燥的时间为2~8小时；优选的，所述干燥时的温度为40 °C~45°C ;所述干燥的时 间为6~8小时。10. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于:步骤②中，所述干燥为真空干燥。
【文档编号】C07D211/58GK106008323SQ201610380046
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年5月30日
【发明人】龚胜威, 甘鹏, 张振国
【申请人】成都百裕制药股份有限公司