一种由2-甲基-2-环戊烯酮制备维生素B₆的方法

一种由2-甲基-2-环戊烯酮制备维生素B₆的方法
【专利摘要】本发明涉及一种由2?甲基?2?环戊烯酮制备维生素B6的方法。该方法是以2?甲基?2?环戊烯酮为起始原料，在碱性催化剂催化下，和甲醛经羟甲基化反应生成4,5?二羟甲基?2?甲基?2?环戊烯酮，不经分离，4,5?二羟甲基?2?甲基?2?环戊烯酮经臭氧化得到2,3?二羟甲基?4,5?二氧代正己醛，所得2,3?二羟甲基?4,5?二氧代正己醛直接和氨缩合、盐酸酸化制得维生素B6。本发明的工艺流程短，所用原料原子利用率高，产品成本低，废水排放少，环保性好，适于VB6的工业化生产。
【专利说明】
一种由2-甲基-2-环戊烯酮制备维生素 B6的方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种由2-甲基-2-环戊烯酮制备维生素 B6的方法，属于医药生物化工
技术领域。
【背景技术】
[0002] 维生素 B6,化学名：5_羟基-6-甲基-3,4-吡啶二甲醇盐酸盐或3-羟基-2-甲基-4， 5-二羟甲基吡啶盐酸盐，简称VB6,是人体所必需的维生素之一，其在动物生长过程中起关 键作用，因此被广泛用于医药、食品、饲料添加剂及化妆品工业等领域。维生素 B6在自然界 中以吡哆醇、吡哆醛和吡哆胺三种形式存在，在一定条件下，三者在体内可相互转化，工业 上合成的一般为吡哆醇盐酸盐，即2-甲基-3-羟基-4,5-二羟甲基吡啶盐酸盐。
[0003]
[0004] 工业上通常采用化学合成法生产维生素 B6,例如美国专利US3227721使用2-甲基-3-羟基-吡啶-4,5-二甲酸二乙酯为起始原料，经四氢铝锂还原制备维生素 B6,但四氢铝锂 用量大，价格昂贵，成本高，操作安全隐患大。为了克服早期方法的不足，我国在维生素&生 产中有采用草酰噁唑工艺的，虽然总收率提高到54%左右，但该工艺是以4-甲基-5-烷氧基 噁唑为关键中间体，而4-甲基-5-烷氧基噁唑的制备较为繁琐，需要使用三氯氧磷等脱水剂 关环，废水量大，不利于环境保护。
[0005] 目前，现有的化学合成法制备VB6工艺，大都使用4-甲基-5-烷氧基-噁唑与2-正丙 基-4，7-二氢-1，3-二噁庚英为起始原料，经过加成及芳构化反应、水解反应等制备VB 6，此 类方法在4-甲基-5-烷氧基-噁唑与2-正丙基_4,7_二氢-1，3-二噁庚英在Diels-Alder加成 反应过程中需要加入碱性试剂，在芳构反应过程中需要加入金属离子络合剂去除了体系中 的金属离子。因此，存在着生产周期长，产生的三废多，环境污染，以及Diels-Alder加成反 应温度高（150°C以上)产品着色较重，脱色困难等问题。
[0006] 综上，现有的化学合成制备vb6的方法主要问题是步骤繁琐、生产周期长，产生的 三废多、环境污染严重，产品着色较重、脱色困难;本发明旨在克服这些技术难题。

【发明内容】

[0007] 针对现有技术的不足，本发明提供一种环境友好的维生素 B6的便捷制备方法，产 品易于脱色，后处理容易，废水少;本发明提供的是一种由2-甲基-2-环戊烯酮制备维生素 B6的方法。
[0008] 术语说明：
[0009] 化合物I:维生素 B6;具有式I所示的结构；
[0010] 化合物11:2-甲基-2-环戊稀酮(II);
[0011] 化合物II1:4，5-二羟甲基-2-甲基-2-环戊烯酮（III);
[0012] 化合物IV:2，3-二羟甲基-4，5-二氧代正己醛（IV)。
[0013]以上化合物编号与说明书中的反应式中的结构式编号是对应一致的。
[0014] 本发明的技术方案如下：
[0015] 一种由2-甲基-2-环戊烯酮制备维生素 B6的方法，包括步骤：
[0016] (1)在溶剂中，2-甲基-2-环戊烯酮（II)与甲醛或多聚甲醛在碱催化作用下，经羟 甲基化反应生成4，5-二羟甲基-2-甲基-2-环戊烯酮（III)的溶液；
[0017] (2)向步骤（1)所得的溶液中通入臭氧，使4,5-二羟甲基-2-甲基-2-环戊烯酮 (III)的碳碳双键氧化，得到2,3_二羟甲基-4,5-二氧代正己醛(IV)的溶液;去除溶液中的 臭氧;然后，
[0018] (3)加入氨源，使2，3_二羟甲基-4,5-二氧代正己醛（IV)和氨进行缩合成环的反 应，反应完毕蒸出溶剂和水，向所得残余物中加入乙醇、盐酸和活性炭，加热成盐脱色，过 滤，滤液冷却析晶，得维生素B 6。
[0019] 根据本发明优选的，步骤(1)中所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或其混合物;优选 溶剂用量为2-甲基-2-环戊烯酮4-15倍(质量比）。
[0020] 根据本发明优选的，步骤（1)的甲醛是浓度25_35wt%的甲醛水溶液、多聚甲醛之 一或组合；甲醛与2-甲基-2-环戊烯酮的摩尔比为2.0-4.0:1;所述多聚甲醛优选低聚合度 多聚甲醛，聚合度在8~30,折合甲醛单体计，多聚甲醛与2-甲基-2-环戊烯酮的摩尔比为 2.0-4.0:1〇
[0021]根据本发明优选的，步骤（1)中所用的碱催化剂是氟化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙 胺、三正丁胺、吡啶、哌啶之一或组合。优选碱催化剂的用量是2-甲基-2-环戊烯酮（II)质量 的1 -10%，最优选碱催化剂占2-甲基-2-环戊烯酮(II)质量的6-8%。
[0022]根据本发明优选的，步骤（1)所述羟甲基化反应温度为20-70°C，进一步优选30-60 °C，最优选45-50 °C。所述羟甲基化反应时间4-8小时。
[0023] 根据本发明优选的，步骤(2)中所述臭氧是由臭氧发生器产生，利用臭氧发生器调 节臭氧的通入速度为〇. 5-3.0克/小时。步骤(2)臭氧化反应温度为-40至-10°C ;反应时间以 GC监测III完全转化为依据，一般需要3-6小时。
[0024] 根据本发明优选的，步骤（2)中所述去除溶液中的臭氧是通入氮气置换臭氧20-40min。检测溶液中臭氧检测未达阴性时，再加入还原剂分解残余的臭氧。分解残余臭氧所 用的还原剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或保险粉，加入还原剂的量以臭氧检测为阴性为止。
[0025] 根据本发明优选的，步骤(3)中所述氨源是:氨气、氨醇溶液或氨水。所述氨源中所 含的氨与2-甲基-2-环戊烯酮(II)的摩尔比为1.2-3.0。
[0026]以上所述氨醇溶液优选含20_40wt %氨气的甲醇溶液，含20_40wt %氨气的乙醇溶 液，特别优选含25-30wt %氨气的甲醇溶液，均为质量分数。
[0027]以上所述氨水的浓度优选质量分数15-25%的氨水
[0028]根据本发明优选的，步骤(3)中，2,3_二羟甲基-4,5-二氧代正己醛（IV)和氨的缩 合成环反应温度为10-50 °C，进一步优选20-35 °C，最优选20-25 °C。缩合成环反应时间为2-6 小时;优选3-4小时。
[0029] 根据本发明优选的，步骤（3)所用盐酸与2-甲基-2-环戊烯酮（II)的摩尔比为 (1.2_3.0): 1，活性炭用量为2-甲基_2_环戊稀酮（II)的2-10% (质量比）。
[0030] 根据本发明优选的，步骤(3)中所述的加热成盐脱色是加热至50-70Γ，经0.5-1小 时后，趁热过滤;所述滤液冷却析晶是使滤液冷却至0-5°C，析出固体，过滤，得维生素 B6。
[0031] 本发明方法的反应路线如下：
[0032]
[0033] 本发明的技术特点及优良效果：
[0034] 本发明提供一种由2-甲基-2-环戊烯酮简便制备维生素 B6的绿色合成方法，该方 法利用2-甲基-2-环戊烯酮（II)活化的4,5_二位与甲醛或多聚甲醛经羟甲基化反应生成4， 5-二羟甲基-2-甲基-2-环戊烯酮（III)，该化合物III经臭氧化得到2,3_二羟甲基-4,5-二 氧代正己醛(IV)，然后该化合物IV和氨缩合成环，加入盐酸和活性炭，加热成盐脱色，过滤， 得维生素 B6。
[0035] 1、本发明不使用价格较高并且制备过程污染大的4-甲基-5-烷氧基噁唑，不需进 行温度高的Diels-Alder加成反应，并因避免了温度较高的Diels-Alder反应，所得产品色 泽浅，易于脱色。
[0036] 2、与现有同类产品的制备方法相比，本发明的VB6制备过程几乎没有废水产生、绿 色环保。
[0037] 3、本发明由2-甲基-2-环戊烯酮经"一锅法"制备VB6，易于操作和工业化，原料原 子经济性高，收率高，更重要的是，本发明废水量少近乎为零排放，更适合于规模工业化生 产。
【具体实施方式】
[0038] 以下所述的实施例详细说明了本发明，但是本发明不仅限于以下实施例。
[0039] 原料2-甲基-2-环戊烯酮为市购或按现有技术由4-氧代正己醛经分子内脱水缩合 制备。
[0040] 原料II、中间产物III和IV的纯度通过气相色谱检测，标示为(GC);终产品纯度通 过高效液相色谱检测，标示为(HPLC)。气相色谱仪是岛津GC-2010PLUS。臭氧发生器HC0-1。 [0041 ]实施例中使用溶剂的浓度％均为质量百分比。多聚甲醛聚合度在9~12。
[0042]实施例1:维生素 B6(I)的制备
[0043]向500毫升带有搅拌、温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的四口烧瓶中加入90克 甲醇，13.4克(0.1摩尔）2-甲基-2-环戊烯酮，1.0克碳酸钾，升温至50 °C，滴加30克30 %甲醛 水溶液，滴毕，50°C反应5小时得到化合物III的溶液。冷却至-30°C，将恒压滴液漏斗改为气 体导入管，通入由臭氧发生器所制得的臭氧，臭氧通入速度为1.0-2.0克每小时，通入3小时 后，取样检测，化合物III完全转化后，通入氮气置换30分钟，加入亚硫酸钠消除残余臭氧， 直至臭氧检测为阴性。自然升至常温，向其中通入3.5克氨气，20-25 °C搅拌反应3小时，减压 回收甲醇和水，向残余物中加入40克乙醇，18克35%的浓盐酸，0.6克活性炭，55-60 °C脱色1 小时，趁热过滤，滤液冷却至〇_5°C，结晶，抽滤，滤饼干燥后得到18.9克产品维生素 B6(I)， 纯度99.7% (HPLC)，收率92.0% (以2-甲基-2-环戊烯酮计）。所得产品和维生素 B6标准品进 行比对，液相保留时间相同。
[0044]实施例2:维生素 B6(I)的制备
[0045]向500毫升带有搅拌、温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的四口烧瓶中加入100 克甲醇，13.4克(0.1摩尔）2-甲基-2-环戊烯酮，1.0克氟化钾，升温至50°C，滴加30克30 %甲 醛水溶液，滴毕，50°C反应4小时得到化合物III的溶液。冷却至-30°C，将恒压滴液漏斗改为 气体导入管，通入由臭氧发生器所制得的臭氧，臭氧通入速度为1.0-2.0克每小时，通入3小 时后，取样检测，化合物III完全转化后，通入氮气置换30分钟，加入保险粉消除残余臭氧， 直至臭氧检测为阴性。自然升至常温，向其中通入11.5克30%氨气甲醇溶液，20-25Γ搅拌 反应3小时，减压回收甲醇和水，向残余物中加入40克乙醇，18克35%的浓盐酸，0.6克活性 炭，55-60°C成盐、脱色1小时，趁热过滤，滤液冷却至0_5°C，结晶，抽滤，滤饼干燥后得到 18.8克产品维生素 B6(I)，纯度99.6% (HPLC)，收率91.5% (以2-甲基-2-环戊烯酮计）。所得 产品和维生素 B6标准品进行比对，液相保留时间相同。
[0046]实施例3:维生素 B6(I)的制备
[0047]向500毫升带有搅拌、温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的四口烧瓶中加入90克 乙醇，13.4克(0.1摩尔）2_甲基-2-环戊烯酮，1.0克三正丁胺，9.0克多聚甲醛，50°C反应5小 时得到化合物III的溶液。冷却至-25°C，将恒压滴液漏斗改为气体导入管，通入由臭氧发生 器所制得的臭氧，臭氧通入速度为1.0-2.0克每小时，通入3小时后，取样检测，化合物III完 全转化后，通入氮气置换30分钟，加入亚硫酸钠消除残余臭氧，直至臭氧检测为阴性。自然 升至常温，向其中通入3.5克氨气，20-25°C搅拌反应3小时，减压回收乙醇，向残余物中加入 40克乙醇，18克35 %的浓盐酸，0.6克活性炭，55-60°C脱色1小时，趁热过滤，滤液冷却至0-5 。(：，结晶，抽滤，滤饼干燥后得到18.1克产品维生素 B6(I)，纯度99.5% (HPLC)，收率88.1 % (以2-甲基-2-环戊烯酮计）。所得产品和维生素 B6标准品进行比对，液相保留时间相同。 [0048]实施例4:维生素 B6(I)的制备
[0049]向500毫升带有搅拌、温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的四口烧瓶中加入90克 甲醇，13.4克(0.1摩尔）2_甲基-2-环戊烯酮，1.0克哌啶，9.0克多聚甲醛，45°C反应4小时得 到化合物III的溶液。冷却至_30°C，将恒压滴液漏斗改为气体导入管，通入由臭氧发生器所 制得的臭氧，臭氧通入速度为1.0-2.0克每小时，通入3小时后，取样检测，化合物III完全转 化后，通入氮气置换30分钟，加入保险粉消除残余臭氧，直至臭氧检测为阴性。自然升至常 温，向其中通入21.0克17 %的氨水，20-25 °C搅拌反应3小时，减压回收甲醇和水，向残余物 中加入40克乙醇，18克35 %的浓盐酸，0.6克活性炭，55-60 °C脱色1小时，趁热过滤，滤液冷 却至0-5°C，结晶，抽滤，滤饼干燥后得到18.5克产品维生素 B6(I)，纯度99.8% (HPLC)，收率 90.0% (以2-甲基-2-环戊烯酮计）。所得产品和维生素 B6标准品进行比对，液相保留时间相 同。
【主权项】
1. 一种维生素 B6的制备方法，包括步骤： (1) 在溶剂中，2-甲基-2-环戊烯酮（II)与甲醛或多聚甲醛在碱催化作用下，经羟甲基 化反应生成4，5-二羟甲基-2-甲基-2-环戊烯酮（III)的溶液； (2) 向步骤（1)所得的溶液中通入臭氧，使4,5_二羟甲基-2-甲基-2-环戊烯酮（III)的 碳碳双键氧化，得到2,3_二羟甲基-4,5-二氧代正己醛（IV)的溶液;去除溶液中的臭氧;然 后， (3) 加入氨源，使2,3_二羟甲基-4,5-二氧代正己醛（IV)和氨进行缩合成环的反应，反 应完毕蒸出溶剂和水，向所得残余物中加入乙醇、盐酸和活性炭，加热成盐脱色，过滤，滤液 冷却析晶，得维生素 B6。2. 如权利要求1所述的维生素 B6的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述的溶剂为甲醇、 乙醇、异丙醇或其混合物;优选溶剂用量为2-甲基-2-环戊烯酮4-15质量倍。3. 如权利要求1所述的维生素 B6的制备方法，其特征在于步骤（1)的甲醛是浓度25-35wt%的甲醛水溶液、多聚甲醛之一或组合;优选甲醛与2-甲基-2-环戊烯酮的摩尔比为 2.0-4.0:1〇4. 如权利要求1所述的维生素 B6的制备方法，其特征在于步骤（1)中所用的碱催化剂是 氟化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、三正丁胺、吡啶、哌啶之一或组合。5. 如权利要求1所述的维生素 B6的制备方法，其特征在于步骤（1)所述羟甲基化反应温 度为20-70°(：，优选反应温度为30-60°(：，进一步优选反应温度为45-50°(：。6. 如权利要求1所述的维生素 B6的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述臭氧是由臭氧 发生器产生，利用臭氧发生器调节臭氧的通入速度为0.5-3.0克/小时;优选步骤(2)臭氧化 反应温度为-40至-10 °C。7. 如权利要求1所述的维生素 B6的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述去除溶液中的 臭氧是通入氮气置换臭氧20-40min。8. 如权利要求1所述的维生素 B6的制备方法，其特征在于步骤(3)中所述氨源是氨气、氨 醇溶液或氨水;优选的，所述氨源中所含的氨与2-甲基-2-环戊烯酮（II)的摩尔比为1.2-3.0〇9. 如权利要求1所述的维生素 B6的制备方法，其特征在于步骤(3)中，2,3_二羟甲基-4， 5_二氧代正己醛（IV)和氨的缩合成环反应温度为10-50°C ;优选20-35Γ，进一步优选20-25 Γ。10. 如权利要求1所述的维生素 B6的制备方法，其特征在于步骤(3)所用盐酸与2-甲基-2_环戊烯酮(II)的摩尔比为（1.2-3.0):1，活性炭用量为2-甲基-2-环戊烯酮(II)的2-10% 质量比。
【文档编号】C07D213/67GK106008332SQ201610423413
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年6月15日
【发明人】戚聿新, 鞠立柱, 王涛, 吕强三, 王景成, 李新发
【申请人】新发药业有限公司