一种利用催化氢化反应制备卡格列净中间体的方法
【专利摘要】本发明之目的就是提供一种利用催化氢化反应制备卡格列净中间体的方法，可有效解决卡格列净中间体绿色、清洁、安全生产和降低生产成本的问题，方法是，在15?40℃下将5?溴?2?甲基苯基?2?(4?氟苯基)噻吩甲酮（II）与过渡金属催化剂加入二者重量体积5?15倍的溶剂，重量体积是指固体以g计，液体以mL计，通入氢气，15?40℃下搅拌4?10个小时，再将过渡金属催化剂过滤除去，滤液蒸馏浓缩，得浓缩残留物，浓缩残留物干燥，即为固体的卡格列净中间体2?(5?溴?2?甲基苄基)?5?(4?氟苯基)噻吩（I）；本发明制备方法简单，成本低，易生产，方法稳定可靠，无废弃物，节能环保，经济和社会效益显著。
【专利说明】
一种利用催化氢化反应制备卡格列净中间体的方法
技术领域
[0001] 本发明涉及医药，特别是一种利用催化氢化反应制备卡格列净中间体的方法。
【背景技术】
[0002] 卡格列净(Canaglif lozin)是由强生与田边制药联合开发的SGLT抑制剂，用于治 疗2型糖尿病。2-(5-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基）噻吩（I)是合成卡格列净的关键中间 体，有多篇专利公布了其合成方法如：CN200480022007.8、CN200980151648.6、 CN201310090402.0等。目前合成2-(5-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基）噻吩（I)的最实用路 线是经5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮（II)还原后得到。5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮（II)可按照US2012160218等文献所公布的方法制备。
[0003] 由（II)制备（I)的方法目前公布的有两种：一是W02011079772与US2012160218所 公布的方法：使用三氟化硼乙醚与三乙基硅氢的组合还原剂将（I)还原成（II);二是 CN104892566等文献所公布的使用硼氢化钠与三氯化铝或其他路易斯酸的组合作还原剂制 备。
[0004] 上述两种方法中使用的无论三氟化硼乙醚、三乙基硅氢还是三氯化铝遇水或潮气 都会剧烈反应，大量放热，反应条件苛刻，在生产中很容易因为反应条件控制或生产原料储 存不当而引发安全事故。特别是反应完成后，有大量的固体硼酸盐或铝酸盐生成从反应液 中析出，不仅后处理过程繁琐，增加纯化困难，而且产生的这些大量的固体副产物没有回收 利用价值，只能作为固体废弃物填埋处理，严重污染环境。
【发明内容】
[0005] 针对上述情况，为克服现有技术之缺陷，本发明之目的就是提供一种利用催化氢 化反应制备卡格列净中间体的方法，可有效解决卡格列净中间体绿色、清洁、安全生产和降 低生产成本的问题。
[0006] 本发明解决的技术方案是，所述的卡格列净中间体分子结构式为：
[0007]
[0008] 制备方法是，在15-40 °C下将5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮（II)与过 渡金属催化剂加入二者重量体积5-15倍的溶剂，重量体积是指固体以g计，液体以mL计，通 入氢气，15-40 °C下搅拌4-10个小时，再将过渡金属催化剂过滤除去，滤液蒸馏浓缩，得浓缩 残留物，浓缩残留物干燥，即为固体的卡格列净中间体2-(5-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯 基)噻吩（I);
[0009] 所述的过渡金属催化剂为金属铑、铑碳、钯碳、铂或二氧化铂；
[0010] 所述的过渡金属催化剂与5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮（II)的质量 比为1:10~200;
[0011] 所述的溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸、甲酸、二氧六环、乙 二醇二甲醚或乙二醇单甲醚。
[0012] 本发明制备方法简单，成本低，易生产，方法稳定可靠，无废弃物，节能环保，经济 和社会效益显著。
【附图说明】
[0013] 图1为本发明方法的反应式流程图。
【具体实施方式】
[0014] 以下结合附图对本发明的【具体实施方式】作详细说明。
[0015] 由图1所示，本发明在具体实施中，其制备方法是，在15-40°C下将5-溴-2-甲基苯 基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮（II)与过渡金属催化剂加入二者重量体积5-15倍的溶剂，重量 体积是指固体以g计，液体以mL计，通入氢气，15-40Γ下搅拌4-10个小时，再将过渡金属催 化剂过滤除去，滤液蒸馏浓缩，得浓缩残留物，浓缩残留物干燥，即为固体的卡格列净中间 体2-(5-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩；
[0016] 所述的过渡金属催化剂为金属铑、铑碳、钯碳、铂或二氧化铂；
[0017] 所述的过渡金属催化剂与5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮（II)的质量 比为1:10~200;
[0018]所述的溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸、甲酸、二氧六环、乙 二醇二甲醚或乙二醇单甲醚。
[0019] 本发明在具体实施中，还可由以下实施例给出。
[0020] 实施例1
[0021] 本发明在具体实施中，在20_30°C下将5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮 (II)与过渡金属催化剂以质量比1:50-100加入二者重量体积8-12倍的溶剂，重量体积是指 固体以g计，液体以mL计，通入氢气，20-30 °C下搅拌6-8个小时，再将过渡金属催化剂过滤除 去，滤液蒸馏浓缩，得浓缩残留物，浓缩残留物干燥，即为固体的卡格列净中间体2-(5-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩。
[0022] 实施例2
[0023] 本发明在具体实施中，在18°C下将5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮(II) 与过渡金属催化剂加入二者重量体积7倍的溶剂，重量体积是指固体以g计，液体以mL计，通 入氢气，18°C下搅拌10个小时，再将过渡金属催化剂过滤除去，滤液蒸馏浓缩，得浓缩残留 物，浓缩残留物干燥，即为固体的卡格列净中间体2-(5-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻 吩；
[0024] 所述的过渡金属催化剂为金属铑或铑碳；
[0025] 所述的过渡金属催化剂与5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮（II)的质量 比为1:20;
[0026]所述的溶剂为乙醇或甲醇。
[0027] 实施例3
[0028] 本发明在具体实施中，在25°C下将5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮(II) 与过渡金属催化剂加入二者重量体积12倍的溶剂，重量体积是指固体以g计，液体以mL计， 通入氢气，25 °C下搅拌8个小时，再将过渡金属催化剂过滤除去，滤液蒸馏浓缩，得浓缩残留 物，浓缩残留物干燥，即为固体的卡格列净中间体2-(5-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻 吩；
[0029] 所述的过渡金属催化剂为铂或二氧化铂；
[0030] 所述的过渡金属催化剂与5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮（II)的质量 比为1:60;
[0031]所述的溶剂为四氢呋喃或乙酸乙酯。
[0032] 实施例4
[0033]本发明在具体实施中，在35°C下将5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮(II) 与过渡金属催化剂加入二者重量体积14倍的溶剂，重量体积是指固体以g计，液体以mL计， 通入氢气，35 °C下搅拌7个小时，再将过渡金属催化剂过滤除去，滤液蒸馏浓缩，得浓缩残留 物，浓缩残留物干燥，即为固体的卡格列净中间体2-(5-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻 吩；
[0034]所述的过渡金属催化剂为钯碳；
[0035]所述的过渡金属催化剂与5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮（II)的质量 比为1:150;
[0036]所述的溶剂为乙酸或甲酸。
[0037] 实施例5
[0038] 室温下，氮气氛下，将3.8g 5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮（II)、60mL 甲醇、O.lg 5%铑碳催化剂加入到250毫升圆底瓶中，通入氢气搅拌反应6小时至反应完全， 将催化剂过滤回收，滤液减压蒸馏回收，浓缩残留物干燥，得黄色固体3.6g，收率99%，铑碳 催化剂经回收反复使用6次后，收率不小于90%。
[0039]液相色谱归一化纯度大于99%。
[0040] 核磁共振氢谱：4^^(40010^,0)(:13)37.54-7.46(111,210,7.42(8,110,7.36((1,1 = 8.4Hz，lH)，7.18~6.95(m，4H)，6.73(d，J = 3.6Hz，lH)，4.13(s，2H)，2.34(s，3H)。
[0041] 低分辨质谱:ESI-MS m/z:361.0{[Μ+Η] + }。
[0042] 实施例6
[0043] 室温下，氮气氛下，将3.8g 5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮（II)、30mL 甲醇、0.05g二氧化铂催化剂加入到250毫升圆底瓶中，通入氢气搅拌反应8小时至反应完 全。将催化剂过滤回收，滤液减压蒸馏回收，浓缩残留物干燥，得黄色固体3.6g，收率99%， 铂黑催化剂经回收反复使用6次后，收率不小于90%。
[0044] 液相色谱归一化纯度大于99%。
[0045] 核磁共振氢谱：4^^(40010^,0)(:13)37.54-7.46(111,210,7.42(8,110,7.36((1,1 = 8.4Hz，lH)，7.18~6.95(m，4H)，6.73(d，J = 3.6Hz，lH)，4.13(s，2H)，2.34(s，3H)。
[0046] 低分辨质谱:ESI-MS m/z:361.0{[Μ+Η] + }。
[0047] 实施例7
[0048] 室温下，氮气氛下，将3.8g 5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮（II)、30mL 乙酸、O.lg 5%铑碳催化剂加入到250毫升圆底瓶中，通入氢气搅拌反应6小时至反应完全， 将催化剂过滤回收，滤液减压蒸馏回收，浓缩残留物干燥，得黄色固体3.6g，收率99%，铑碳 催化剂经回收反复使用6次后，收率不小于90%。
[0049] 液相色谱归一化纯度大于99%。
[0050] 核磁共振氢谱：4^^(40010^,0)(:13)37.54-7.46(111,210,7.42(8,110,7.36((1,1 = 8.4Hz，lH)，7.18~6.95(m，4H)，6.73(d，J = 3.6Hz，lH)，4.13(s，2H)，2.34(s，3H)。
[0051] 低分辨质谱:ESI-MS m/z:361.0{[Μ+Η] + }。
[0052] 本发明经实地测试，反应中所用到的氢气是一种便宜、绿色、无污染原料;所用贵 金属催化剂可反复套用多次，活性降低后可回收重新加工制备成新的催化剂。考虑到催化 剂的反复使用和回收利用，催化剂的实际摊薄成本较低，从而降低了整体生产成本，并大大 减少了废弃物排放，保护了环境;所用有机溶剂毒性低、沸点较高，易回收，因而成本低，环 境影响小。正如实施例5-7给出的那样，经核磁共振氢谱测定，确定为2-(5-溴-2-甲基苄 基)-5-(4-氟苯基）噻吩，是制备卡格列净中间体，而且得率高达99%，纯度99%以上，催化 剂回收率多90%，节能环保，经济和社会效益显著。
【主权项】
1. 一种利用催化氢化反应制备卡格列净中间体的方法，其特征在于，在15-40°c下将5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮（II)与过渡金属催化剂加入二者重量体积5-15倍 的溶剂，重量体积是指固体以g计，液体以mL计，通入氢气，15-40°C下搅拌4-10个小时，再将 过渡金属催化剂过滤除去，滤液蒸馏浓缩，得浓缩残留物，浓缩残留物干燥，即为固体的卡 格列净中间体2-( 5-溴-2-甲基苄基)-5-( 4-氟苯基)噻吩； 所述的过渡金属催化剂为金属铑、铑碳、钯碳、铂或二氧化铂； 所述的过渡金属催化剂与5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮（II)的质量比为 1:10~200; 所述的溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸、甲酸、二氧六环、乙二醇 二甲醚或乙二醇单甲醚。2. 根据权利要求1所述的利用催化氢化反应制备卡格列净中间体的方法，其特征在于， 在20-30 °C下将5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮（II)与过渡金属催化剂以质量比 1:50-100加入二者重量体积8-12倍的溶剂，重量体积是指固体以g计，液体以mL计，通入氢 气，20-30°C下搅拌6-8个小时，再将过渡金属催化剂过滤除去，滤液蒸馏浓缩，得浓缩残留 物，浓缩残留物干燥，即为固体的卡格列净中间体2-(5-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻 吩。3. 根据权利要求1所述的利用催化氢化反应制备卡格列净中间体的方法，其特征在于， 在18°C下将5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮（II)与过渡金属催化剂加入二者重 量体积7倍的溶剂，重量体积是指固体以g计，液体以mL计，通入氢气，18°C下搅拌10个小时， 再将过渡金属催化剂过滤除去，滤液蒸馏浓缩，得浓缩残留物，浓缩残留物干燥，即为固体 的卡格列净中间体2-( 5-溴-2-甲基苄基)-5-( 4-氟苯基)噻吩； 所述的过渡金属催化剂为金属铑或铑碳； 所述的过渡金属催化剂与5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮（II)的质量比为 1:20; 所述的溶剂为乙醇或甲醇。4. 根据权利要求1所述的利用催化氢化反应制备卡格列净中间体的方法，其特征在于， 在25 °C下将5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮（II)与过渡金属催化剂加入二者重 量体积12倍的溶剂，重量体积是指固体以g计，液体以mL计，通入氢气，25°C下搅拌8个小时， 再将过渡金属催化剂过滤除去，滤液蒸馏浓缩，得浓缩残留物，浓缩残留物干燥，即为固体 的卡格列净中间体2-( 5-溴-2-甲基苄基)-5-( 4-氟苯基)噻吩； 所述的过渡金属催化剂为铂或二氧化铂； 所述的过渡金属催化剂与5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮（II)的质量比为 1:60; 所述的溶剂为四氢呋喃或乙酸乙酯。5. 根据权利要求1所述的利用催化氢化反应制备卡格列净中间体的方法，其特征在于， 在35 °C下将5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮（II)与过渡金属催化剂加入二者重 量体积14倍的溶剂，重量体积是指固体以g计，液体以mL计，通入氢气，35°C下搅拌7个小时， 再将过渡金属催化剂过滤除去，滤液蒸馏浓缩，得浓缩残留物，浓缩残留物干燥，即为固体 的卡格列净中间体2-( 5-溴-2-甲基苄基)-5-( 4-氟苯基)噻吩； 所述的过渡金属催化剂为钯碳； 所述的过渡金属催化剂与5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮（II)的质量比为 1:150; 所述的溶剂为乙酸或甲酸。6. 根据权利要求1所述的利用催化氢化反应制备卡格列净中间体的方法，其特征在于， 室温下，氮气氛下，将3.8g 5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮（II)、60mL甲醇、O.lg 5%铑碳催化剂加入到250毫升圆底瓶中，通入氢气搅拌反应6小时至反应完全，将催化剂过 滤回收，滤液减压蒸馏回收，浓缩残留物干燥，即为固体的卡格列净中间体2-(5-溴-2-甲基 苄基)-5-( 4-氣苯基)噻吩。7. 根据权利要求1所述的利用催化氢化反应制备卡格列净中间体的方法，其特征在于， 室温下，氮气氛下，将3.8g 5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮（II)、30mL甲醇、 0.05g二氧化铂催化剂加入到250毫升圆底瓶中，通入氢气搅拌反应8小时至反应完全，将 催化剂过滤回收，滤液减压蒸馏回收，浓缩残留物干燥，即为固体的卡格列净中间体2-(5-溴-2-甲基苄基)-5-( 4-氟苯基)噻吩。8. 根据权利要求1所述的利用催化氢化反应制备卡格列净中间体的方法，其特征在于， 室温下，氮气氛下，将3.8g 5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮（II)、30mL乙酸、0. lg 5%铑碳催化剂加入到250毫升圆底瓶中，通入氢气搅拌反应6小时至反应完全，将催化剂过 滤回收，滤液减压蒸馏回收，浓缩残留物干燥，即为固体的卡格列净中间体2-(5-溴-2-甲基 苄基)-5-( 4-氣苯基)噻吩。
【文档编号】C07D333/12GK106008453SQ201610371570
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年5月30日
【发明人】钟铮, 张灵帅, 罗峰, 王新灵, 密霞
【申请人】河南中医学院