一种头孢曲松钠无菌粉的制备方法及产品的制作方法
【专利摘要】本发明公开一种头孢曲松钠无菌粉的制备方法，属于医药技术领域，包括以下步骤：将二氯甲烷与醇混合，降温，再依次加入抗氧剂、7?ACT和AE?活性酯溶解，得到混合液；于1h内向混合液中滴加三乙胺进行反应；反应结束后萃取，水相经减压抽滤后，加入成盐剂反应成盐；成盐反应液加脱色后，无菌过滤，滤液加溶析剂结晶，经后处理即得头孢曲松钠无菌粉。本制备方法，操作简单，反应条件温和易控制，一步制得头孢曲松钠无菌粉，省略精制过程，缩短生产周期，大大降低成本，质量收率达到165%以上、产品纯度可达到99.5%以上。
【专利说明】
一种头孢曲松钠无菌粉的制备方法及产品
技术领域
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种头孢曲松钠无菌粉的制备方法及产品。
【背景技术】
[0002] 头孢曲松钠 （Ceftriaxone sodium)，化学名称为{6R[6a，70(2)]}-3-{[l，2,5,6-四氢-2-甲基-5，6-二氧化-1，2，4-三嗪-3-基)硫代]甲基}-7-{ [ (2-氨基-4-噻肟基）（甲基 亚氨基）乙酰基]氨基}-β-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐三倍半 水合物，是目前临床上应用广泛的第三代头孢菌素，头孢曲松钠与其他头孢菌素比有以下 显著优点：1)杀菌作用主要抑制细菌的细胞壁合成，人体细胞无细胞壁故不太受影响，因此 相对毒性较低;2)半衰期长，一次给药24h均能发挥抗菌作用；3)抗菌谱广，对β-内酰氨酶 稳定;4)在体内大部分以原形从胆汁和尿液中排出，对胆道、泌尿感染效果显著;5)可通过 血脑屏障，用于治疗脑膜炎。
[0003] 目前头孢曲松钠合成方法较多，主要有酰氯法、酸酐法、活性酯法和Vi lsmeir法 等。在生产中大多采用活性酯法，该方法与其他方法相比更安全、简单易操作、成本低。且生 产上大多以二氯甲烷作溶媒，乙酸钠为成盐剂，用丙酮结晶，但此条件下生产的头孢曲松钠 产品晶形较差，不利于洗涤分离，且质量较差，还需要进一步精制。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供一种头孢曲松钠无菌粉的制备方法，同时提供由该方法制 得的产品是本发明的又一发明目的。
[0005] 基于上述目的，本发明采取如下技术方案:一种头孢曲松钠无菌粉的制备方法，包 括以下步骤： (a)先将二氯甲烷与乙醇混合，降温至0~5°C，再依次加入抗氧剂、7-ACT和AE-活性酯 溶解，得到混合液;所述混合液中7-ACT、AE_活性酯、二氯甲烷、乙醇和抗氧剂的用量比为 lkg:1.05~1.10 kg:10~12L:1.0~1.2 L:0.04~0.05 kg; (b )于lh内向混合液中滴加三乙胺反应;所述三乙胺的滴加量与原料7-ACT的重量比为 0.6~0.7:1;反应体系的温度为0~5°C，反应体系的pH值为8.0~8.5; (c) 反应结束后，加亚硫酸氢钠水溶液萃取，水相经减压抽滤后，在体系温度10~15°C 下加入成盐剂反应成盐;所述原料7-ACT、亚硫酸氢钠水溶液和成盐剂的重量比为1 :4.2~ 4.5: 0.8~0.85; (d) 成盐反应液加活性炭脱色后，经脱碳过滤、无菌过滤得滤液，在体系15~20°C下加 入溶析剂结晶，经后处理即得头孢曲松钠无菌粉。
[0006] 在步骤(d)中后处理是指结晶完后进行过滤，洗涤，甩干操作，加入溶析剂结晶过 程中控制其结晶粒度在20~60μπι之间，原因在于:若粒度小于20μπι，颗粒太小，在后续甩料、 干燥过程中易造成产品漏料，不易甩干;若粒度大于60μπι，颗粒太大，这样颗粒间易包裹母 液，造成杂质偏尚，影响广品最终质量，因此晶型粒度控制在20~60μηι之间为最好，不仅利 于甩料和干燥效果，也大大缩短甩料和干燥的时间。
[0007] 步骤(a)中，所述乙醇的质量浓度为90%~95%;所述抗氧剂选自亚硫酸钠、亚硫酸、 亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠中的一种或者两种以上的混合物。
[0008] 步骤(a)中，所述乙醇的质量浓度为90%;所述抗氧剂为亚硫酸氢钠。
[0009] 步骤(c)中，所述亚硫酸氢钠水溶液的质量浓度为0.1%。
[0010] 步骤(c)中，所述成盐剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、醋酸钠、异辛酸钠中的一种或者两 种以上的混合物。
[0011] 步骤(c)中，所述成盐剂为醋酸钠和异辛酸钠的混合物，二者的质量比为2:1。
[0012] 步骤(d)中，所述溶析剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮中的一种或者两种以上的混 合物。
[0013] 步骤(d)中，所述溶析剂为结晶乙醇和丙酮，结晶乙醇、丙酮与原料7-ACT的用量比 为0.5L:10~12L:lkg。
[0014] 由所述的头孢曲松钠的制备方法得到的头孢曲松钠无菌粉产品。
[0015] 本发明制备头孢曲松钠无菌粉的过程中的化学反应方程式如下：
与现有技术相比，本发明的有益效果在于： 1) 本发明的这种酯酰化方法，可避免反应过程中内酰胺环开环，7-ACT的转化率达到 99%以上； 2) 本发明在反应结束后，用亚硫酸氢钠水溶液萃取去除有机相，可避免头孢曲松的降 解，水相减压抽滤去除二氯甲烷，又加入少量乙醇除质，有效去除大部分杂质及副产物，方 法简单、易操作； 3) 采用本发明的制备方法可一步制得头孢曲松钠无菌粉，省略精制过程，大大缩短生 产周期，降低成本，同时操作简单，反应条件温和易控制； 4) 采用本发明制备的头孢曲松钠，为白色结晶体，晶型粒度控制在20~60μπι之间，粒度 较大且粒度分布均匀，利于甩料和干燥，质量收率达到165%以上、产品纯度可达到99.5%以 上，同时提尚了广品药物的有效性，提尚了广品的质量。
【附图说明】
[0016] 图1是实施例1得到的头孢曲松钠无菌粉的核磁图谱； 图2是实施例1得到的头孢曲松钠无菌粉的ESI-HRMS质谱图。
【具体实施方式】
[0017] 下面实施例只为进一步说明本发明，不以任何形式限制本发明。
[0018] 实施例1 一种头孢曲松钠无菌粉的制备方法，包括以下步骤： (a) 在洁净的玻璃釜中，先将12 L二氯甲烷、1. 1L质量浓度为90%的乙醇，降温至0~5 °C，再依次加入0.05 kg亚硫酸氢钠、1.1 kg AE-活性酯和1 kg 7-ACT溶解，得到混合液； (b) 于lh内向步骤(a)的混合液中滴加0.6kg三乙胺进行反应，同时维持体系PH为8.0~ 8.5，温度为0~5°C，采用HPLC检测7-ACT残留量〈0.1%时，即为反应完全； (c) 反应结束后，加4.5kg质量浓度为0.1%的亚硫酸氢钠水溶液进行萃取，水相经减压 抽滤后，在温度为10~15°C下，加入5.6kg异辛酸钠和2.8kg乙酸钠反应成盐； (d) 成盐反应完全后，向成盐反应液加活性炭脱色，经脱碳过滤，无菌过滤后，滤液在温 度为15~20°C下，先加入0.5L乙醇，再加入丙酮至浑浊，养晶30min后，继续滴加完剩余丙 酮，养晶lh，过滤，洗涤，干燥，包装，即得头孢曲松钠无菌粉，产品质量收率为165%，经HPLC 检测，产品纯度为99.6%。
[0019] 实施例2 一种头孢曲松钠无菌粉的制备方法，包括以下步骤： (a) 在洁净的玻璃釜中，先将10 L二氯甲烷、1.2 L质量浓度为90%的乙醇，降温至0~5 °C，再依次加入0.04 kg亚硫酸氢钠、1.1 kg AE-活性酯和1 kg 7-ACT溶解，得到混合液； (b) 于lh内向步骤(a)的混合液中滴加0.6kg三乙胺进行反应，同时维持体系PH在8.0~ 8.5之间，温度为0~5°C，采用HPLC检测7-ACT残留量〈0.1%时，即为反应完全； (c) 反应结束后，加4.2kg质量浓度为0.1%的亚硫酸氢钠水溶液进行萃取，水相经减压 抽滤后，在温度为10~15°C下，加入5.7kg异辛酸钠和2.8kg乙酸钠反应成盐； (d) 成盐反应完全后，向成盐反应液加活性炭脱色，经脱碳过滤，无菌过滤，滤液在温度 为15~20°C下，先加入0.5L乙醇，再加入丙酮至浑浊，养晶30min后，继续滴加完剩余丙酮， 养晶lh，过滤，洗涤，干燥，包装，即得头孢曲松钠无菌粉，产品质量收率为166%，经HPLC检 测，产品纯度为99.5%。
[0020] 实施例3 一种头孢曲松钠无菌粉的制备方法，包括以下步骤： (a) 在洁净的玻璃釜中，先将12 L二氯甲烷、1.2 L质量浓度为90%的乙醇，降温至0~5 °C，再依次加入0.05 kg亚硫酸氢钠、1.05 kg AE-活性酯和1 kg 7-ACT溶解，得到混合液； (b) 于lh内向步骤(a)的混合液中滴加0.65kg三乙胺进行反应，同时维持体系PH在8.0 ~8.5之间，温度为0~5°C，采用HPLC检测7-ACT残留量〈0.1%时，即为反应完全； (c) 反应结束后，加4.4kg质量浓度为0.1%的亚硫酸氢钠水溶液进行萃取，水相经减压 抽滤后，在温度为10~15°C下，加入5.5kg异辛酸钠和2.8kg乙酸钠反应成盐； (d)成盐反应完全后，向成盐反应液加活性炭脱色，经脱碳过滤，无菌过滤，滤液在温度 为15~20°C下，先加入0.5L乙醇，再加入丙酮至浑浊，养晶30min后，继续滴加完剩余丙酮， 养晶lh，过滤，洗涤，干燥，包装，即得头孢曲松钠无菌粉，产品质量收率为165.5%，经HPLC检 测，产品纯度为99.58%。
[0021] 实施例4 一种头孢曲松钠无菌粉的制备方法，包括以下步骤： (a) 在洁净的玻璃釜中，先将11 L二氯甲烷、1. 1L质量浓度为90%的乙醇，降温至0~5 °C，再依次加入0.05 kg亚硫酸氢钠、1.07 kg AE-活性酯和1 kg 7-ACT溶解，得到混合液； (b) 于lh内向步骤(a)的混合液中滴加0.65kg三乙胺进行反应，同时维持体系PH在8.0 ~8.5之间，温度为0~5°C，采用HPLC检测7-ACT残留量〈0.1%时，即为反应完全； (c) 反应结束后，加4.3kg质量浓度为0.1%的亚硫酸氢钠水溶液进行萃取，水相经减压 抽滤后，在温度为10~15°C下，加入5.6kg异辛酸钠和2.8kg乙酸钠反应成盐； (d) 成盐反应完全后，向成盐反应液加活性炭脱色，经脱碳过滤，无菌过滤，滤液在温度 为15~20°C下，先加入0.5L乙醇，再加入丙酮至浑浊，养晶30min后，继续滴加完剩余丙酮， 养晶lh，过滤，洗涤，干燥，包装，即得头孢曲松钠无菌粉，产品质量收率为165.7%，经HPLC检 测，产品纯度为99.55%。
[0022] 实施例5 一种头孢曲松钠无菌粉的制备方法，包括以下步骤： (a) 在洁净的玻璃釜中，先将12 L二氯甲烷、1.2L质量浓度为90%的乙醇，降温至0~5 °C，再依次加入0.05 kg亚硫酸氢钠、1.1 kg AE-活性酯和1 kg 7-ACT溶解，得到混合液； (b) 于lh内向步骤(a)的混合液中滴加0.7kg三乙胺进行反应，同时维持体系PH在8.0~ 8.5之间，温度为0~5°C，采用HPLC检测7-ACT残留量〈0.1%时，即为反应完全； (c) 反应结束后，加4.5kg质量浓度为0.1%的亚硫酸氢钠水溶液进行萃取，水相经减压 抽滤后，在温度为10~15°C下，加入5.7kg异辛酸钠和2.8kg乙酸钠反应成盐； (d) 成盐反应完全后，向成盐反应液加活性炭脱色，经脱碳过滤，无菌过滤，滤液在温度 为15~20°C下，先加入0.5L乙醇，再加入丙酮至浑浊，养晶30min后，继续滴加完剩余丙酮， 养晶lh，过滤，洗涤，干燥，包装，即得头孢曲松钠无菌粉，产品质量收率为165.7%，经HPLC检 测，产品纯度为99.55%。
[0023] 实施例6 一种头孢曲松钠无菌粉的制备方法，包括以下步骤： (a) 在洁净的玻璃釜中，先将11 L二氯甲烷、1. 1L质量浓度为90%的乙醇，降温至0~5 °C，再依次加入0.04 kg亚硫酸氢钠、1.1 kg AE-活性酯和1 kg 7-ACT溶解，得到混合液； (b) 于lh内向步骤(a)的混合液中滴加0.6kg三乙胺进行反应，同时维持PH在8.0~8.5 之间，温度为〇~5°C，采用HPLC检测7-ACT残留量〈0.1%时，即为反应完全； (c) 反应结束后，加4.3kg质量浓度为0.1%的亚硫酸氢钠水溶液进行萃取，水相经减压 抽滤后，在温度为10~15°C下，加入5.6kg异辛酸钠和2.8kg乙酸钠反应成盐； (d) 成盐反应完全后，向成盐反应液加活性炭脱色，经脱碳过滤，无菌过滤，滤液在温度 为15~20°C下，先加入0.5L乙醇，再加入丙酮至浑浊，养晶30min后，继续滴加完剩余丙酮， 养晶lh，过滤，洗涤，干燥，包装，即得头孢曲松钠无菌粉，产品质量收率为165.6%，经HPLC检 测，产品纯度为99.58%。
[0024] 实施例7 一种头孢曲松钠无菌粉的制备方法，包括以下步骤： (a) 在洁净的玻璃釜中，先将10 L二氯甲烷、1. 1L质量浓度为90%的乙醇，降温至0~5 °C，再依次加入0.04 kg亚硫酸氢钠、1.05 kg AE-活性酯和1 kg 7-ACT溶解，得到混合液； (b) 于lh内向步骤(a)的混合液中滴加0.6kg三乙胺进行反应，同时维持体系PH在8.0~ 8.5之间，温度为0~5°C，采用HPLC检测7-ACT残留量〈0.1%时，即为反应完全； (c) 反应结束后，加4.3kg质量浓度为0.1%的亚硫酸氢钠水溶液进行萃取，水相经减压 抽滤后，在温度为10~15°C下，加入5.6kg异辛酸钠和2.9kg乙酸钠反应成盐； (d) 成盐反应完全后，向成盐反应液加活性炭脱色，经脱碳过滤，无菌过滤，滤液在温度 为15~20°C下，先加入0.5L乙醇，再加入丙酮至浑浊，养晶30min后，继续滴加完剩余丙酮， 养晶lh，过滤，洗涤，干燥，包装，即得头孢曲松钠无菌粉，产品质量收率为165.0%，经HPLC检 测，产品纯度为99.6%。
[0025] 结构确认： 对实施例1得到的产品进行核磁和质谱分析，其结果见图1和图2所示。
[0026] 对图1 分析可知：4^1^:3.34-3.30(^=17.6^,110,3.46(8,310,3.59-3.55((1, J=17·6HZ，lH)，3.83(s，3H)，4.09-4.06(d，J=12.0HZ，lH)，4.58-4.55(d，J=12.0HZ，lH)， 5.01-5.00(d，J=4.8HZ，lH)，5.78-5.55(dd，J=4.8HZ，lH)，6.73(s，lH)，7.27(s，2H)，9.55-9.53(d，J=8. OHZ，1H)，与头孢曲松钠结构一致； 同时对图2分析可知:MS: [Μ-ΝβΓ=575.021可推断其分子量为598.011与头孢曲松钠理 论分子量598.010相比，误差小于3ppm，兀素匹配结果表明其兀素组成为Ci8Hi6N8Na207S3,与 头孢曲松钠结构一致;可确认所得产品即为目标产品。
[0027] 此外，对实施例2-7得到的产品进行同样的核磁和质谱分析，结果均证实所得产品 即为目标产品。
【主权项】
1. 一种头孢曲松钠无菌粉的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： (a)先将二氯甲烷与乙醇混合，降温至0~5°C，再依次加入抗氧剂、7-ACT和AE-活性酯 溶解，得到混合液;所述混合液中7-ACT、AE-活性酯、二氯甲烷、乙醇和抗氧剂的用量比为 lkg:1.05~1.10 kg:10~12L:1.0~1.2 L:0.04~0.05 kg; (b )于lh内向混合液中滴加三乙胺反应;所述三乙胺的滴加量与原料7-ACT的重量比为 0.6~0.7:1;反应体系的温度为0~5°C，反应体系的pH值为8.0~8.5; (c) 反应结束后，加亚硫酸氢钠水溶液萃取，水相经减压抽滤后，在体系10~15 °C下加 入成盐剂反应成盐;所述原料7-ACT、亚硫酸氢钠水溶液和成盐剂的重量比为1 :4.2~4.5: 0 · 8~0 · 85; (d) 成盐反应液加活性炭脱色后，经脱碳过滤、无菌过滤得滤液，在体系温度15~20°C 下加入溶析剂结晶，经后处理得头孢曲松钠无菌粉。2. 如权利要求1所述的头孢曲松钠无菌粉的制备方法，其特征在于，步骤(a)中，所述乙 醇的质量浓度为90%~95%;所述抗氧剂选自亚硫酸钠、亚硫酸、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫 代硫酸钠中的一种或者两种以上的混合物。3. 如权利要求2所述的头孢曲松钠无菌粉的制备方法，其特征在于，步骤(a)中，所述乙 醇的质量浓度为90%;所述抗氧剂为亚硫酸氢钠。4. 如权利要求1所述的头孢曲松钠无菌粉的制备方法，其特征在于，步骤(c)中，所述亚 硫酸氢钠水溶液的质量浓度为〇. 1%。5. 如权利要求1所述的头孢曲松钠无菌粉的制备方法，其特征在于，步骤(c)中，所述成 盐剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、醋酸钠、异辛酸钠中的一种或者两种以上的混合物。6. 如权利要求5所述的头孢曲松钠无菌粉的制备方法，其特征在于，步骤(c)中，所述成 盐剂为醋酸钠和异辛酸钠的混合物，二者的质量比为2:1。7. 如权利要求1所述的头孢曲松钠无菌粉的制备方法，其特征在于，步骤(d)中，所述溶 析剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮中的一种或者两种以上的混合物。8. 如权利要求7所述的头孢曲松钠无菌粉的制备方法，其特征在于，步骤(d)中，所述溶 析剂为结晶乙醇和丙酮，结晶乙醇、丙酮与原料7-ACT的用量比为0.5L:10~12L:lkg。9. 由权利要求1-8任一所述的头孢曲松钠无菌粉的制备方法得到的头孢曲松钠无菌粉 广品。
【文档编号】C07D501/12GK106008554SQ201610342530
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年5月23日
【发明人】孙津鸽, 李红德, 李文杰, 李志军, 高德瀛, 刘红坤, 白金钟
【申请人】河南康达制药有限公司