溶液聚合制备盐酸考来维仑的方法
【专利摘要】本发明涉及一种溶液聚合制备盐酸考来维仑的方法。该方法是在溶剂和引发剂存在下，使单体A烯丙基胺、单体B 1,3?二烯丙基氨基?2?羟基丙烷、单体C N?烯丙基正癸胺、单体D 6?烯丙基氨基正己基三甲基氯化铵经自由基聚合、盐酸成盐得到盐酸考来维仑。本发明过程易于操作，易于控制盐酸考来维仑的聚合度和接枝率。
【专利说明】
溶液聚合制备盐酸考来维仑的方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种溶液聚合盐酸考来维仑的制备方法，属于药物合成技术领域。
【背景技术】
[0002] 盐酸考来维仑是一种非吸收性聚合物类降脂药物，适于治疗血清总胆固醇(TC)或 甘油三酯(TG)水平过高。单用或与一种他汀类药物并用可降低原发性高血胆固醇症患者的 高水平低密度脂蛋白胆固醇（（LDL-C)。盐酸考来维仑(Colesevelam Hydrochloride)，是一 种具有亲水性并不溶于水的淡黄色粉末聚合物，其化学结构如式I所示：
[0003]
[0004] 目前盐酸考来维仑的合成路线一般包括以下步骤：1.由烯丙基胺制备烯丙基胺盐 酸盐;2.烯丙基胺盐酸盐在自由基引发剂下进行自由基聚合，形成烯丙基胺聚合物;3.烯丙 基胺聚合物通过交联剂环氧氯丙烷交联，得到交联产物;4.交联产物再分别和6-溴己基三 甲基溴化铵、1-溴癸烷进行烷基化，制备盐酸考来维仑。该类方法进行烯丙基胺盐酸盐聚合 时，反应体系酸度强，不利于自由基引发，难以通过选择合适的自由基引发剂等其它手段制 备分子量较高并分子量分布窄的烯丙基胺聚合物，残留单体或低聚物会被人体部分吸收， 产生相应毒副作用。尽管烯丙基胺聚合物具有一定的水溶性，可以部分溶于热水，但环氧氯 丙烷交联后的交联产物溶解度差，难溶于水和常见溶剂，在后续烷基化过程中，受热后表现 为凝胶体状，因其溶解性差和空间位阻大，即使使用大量的烷基化试剂(6-溴己基三甲基溴 化铵和1-溴癸烷），长时间反应，也难以有效烷基化，接枝率重现性差，所得盐酸考来维仑的 主链a、b、c、d不准确(见式I)，接枝率不稳定，并且难以去除最终产品吸附的溴代物。
[0005] 盐酸考来维仑制备现有技术中还有一种方法是:利用单体N-烯丙基乙酰胺、N-烯 丙基正癸胺、6-烯丙基氨基正己基三甲基氯化铵在溶剂和引发剂存在下聚合、碱性条件下 水解、环氧氯丙烷交联来制备盐酸考来维仑，该方法所得盐酸考来维仑分子量重现性好。但 是该方法需要经过聚合、水解、交联三个步骤，操作步骤还不够简捷且交联度控制不容易。
【发明内容】
[0006] 针对现有技术的不足，本发明提供一种过程简捷地制备较高分子量的盐酸考来维 仑的方法，该方法利用功能单体直接聚合、成盐即可，易于控制盐酸考来维仑的分子量，所 制备的盐酸考来维仑数分子量高，侧链接枝比稳定可控。
[0007] 本发明的技术方案如下：
[0008] -种盐酸考来维仑的制备方法，包括:采用一定比例的单体A、单体B、单体C、单体 D，于溶剂中，在自由基引发剂存在下，使单体A、单体B、单体C和单体D经自由基聚合、盐酸成 盐得到盐酸考来维仑；
[0009] 所述单体A为烯丙基胺，
[0010] 所述单体B为1，3-二烯丙基氨基-2-羟基丙烷，
[0011]所述单体C为N-烯丙基正癸胺，
[0012] 所述单体D为6-烯丙基氨基正己基三甲基氯化铵。
[0013]根据本发明优选的，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、碳四醇、四氢呋喃、甲 基叔丁醚之一或组合。所述溶剂用量和单体A的质量比为5-30。
[0014] 所述单体A、单体B、单体C和单体D的比例根据聚合物侧链比例需要进行确定。优选 的，所述单体A、单体B、单体C和单体D的摩尔比为（1.0-3.0):(0.5-2.0):(5.0-9.0):(4.0-8.0)。进一步优选，所述单体A、单体B、单体C和单体D的摩尔比为（1.8-2.2): (0.9-1.1): (6.5-7.5) :(5.5-6.5)。最优选单体A、单体B、单体C和单体D的摩尔比为2:1:7:6。本发明方 法通过单体A、单体B、单体C、单体D的比例可保证盐酸考来维仑聚合物的侧链接枝比稳定可 控。
[0015] 根据本发明优选的，所述自由基引发剂为过氧化苯甲酰、偶氮二异丁腈或过氧化 叔丁醇;根据本发明优选的，所述自由基引发剂的用量为单体总质量的2-10%，优选5-8% (质量比）。
[0016] 根据本发明，所述自由基聚合反应在搅拌条件下进行。优选的，所述自由基聚合反 应温度为30_70°C，反应时间10-20小时;进一步优选自由基聚合反应温度为50-60°C，反应 时间为12~16小时。最优选自由基聚合反应温度55 °C搅拌反应15小时。
[0017]本发明以上方法合成得到的盐酸考来维仑产物，进一步后处理:经冷却，过滤，去 离子水洗涤，干燥，得到盐酸考来维仑。优选的后处理条件:所述冷却是冷却至20-25Γ;所 述干燥是在50°C下真空干燥24小时;得到白色固体颗粒盐酸考来维仑。
[0018]本发明的合成路线如下：
[0019；
[0020〕 本友明边提供以烯内.肢（早体A)为原科制爸早体β、早体C、早体U的万'/云，包拈： [0021]在溶剂X和碱存在下，用烯丙基胺为原料，分别和环氧氯丙烷、1-溴癸烷、6-氯正己 基三甲基氯化铵反应，反应温度为30-70°C，反应时间为2~8小时，分别制得单体B、单体C、 单体D;
[0022]所述溶剂X为二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、甲苯或四氢呋喃，溶剂X用量和单体A的质 量比为(4-12):1;
[0023] 所述碱为碳酸钠、碳酸钾或碳酸钙，碱和单体A的摩尔比为(0.5-1.2): 1。
[0024]优选的，溶剂X用量和单体A的质量比为(6-9): 1;进一步优选溶剂为1，2_二氯乙烷 或四氢呋喃。
[0025] 优选的，所述碱和单体A的摩尔比为(0.5-1): 1，优选的，所述碱为碳酸钾。
[0026] 优选的，所述单体D制备的反应温度为60_65°C，时间6小时。
[0027] 优选的，所述单体B或单体C制备的反应温度:滴加环氧氯丙烷或1-溴癸烷时温度 为40-45°C，滴加完毕后升温至60-65°C，继续反应时间6小时。
[0028]本发明的技术特点及优良效果：
[0029]本发明叙述了一种盐酸考来维仑的制备方法，该方法是利用烯丙基胺(单体A)、单 体B(l，3-二烯丙基氨基-2-羟基丙烷）、单体C(N-烯丙基正癸胺）、单体D(6-烯丙基氨基正己 基三甲基氯化铵），在溶剂和引发剂存在下，直接聚合、成盐得到盐酸考来维仑;本发明方法 过程简捷易操作，易于控制盐酸考来维仑的聚合度和接枝率。
[0030] 1、与已有工艺烯丙基胺成盐酸盐、聚合、交联、两步烷基化的盐酸考来维仑合成路 线相比，本发明是由四种单体直接聚合、酸化成盐制备盐酸考来维仑，利用单体A、单体B、单 体C和单体D代替烯丙基胺盐酸盐进行自由基聚合反应，体系酸度大为降低，易于引发聚合 反应。易于提高聚合度，有利于得到更高分子量且分子量分布窄的聚合物，无单体、低聚物 和溴代物残留。通过控制单体A、单体B、单体C和单体D的投料比例，可以准确控制聚合物侧 链接枝比例，有利于得到接枝稳定和重现性高的盐酸考来维仑。
[0031] 2、与现有技术中聚合、水解、交联三步制备盐酸考来维仑方法相比，本发明直接利 用一单体A、单体B、单体C和单体D在进行自由基聚合、盐酸成盐得到盐酸考来维仑。过程简 捷，易于操作，废水量低，更易于控制盐酸考来维仑的分子量，并保障接枝的稳定，接枝率易 于控制。迄今为止利用功能单体直接聚合制备盐酸考来维仑的方法未见报道。已有技术方 法因为中间体为不易溶的聚合物，导致中间体和单体C、单体D反应时，反应进行不容易，反 应不彻底。本发明更利于保证所得聚合物盐酸考来维仑的单体A、单体B、单体C和单体D的比 例精准控制。
【具体实施方式】
[0032]以下所述实施例详细说明了本发明，但是本发明不仅限于以下实施例。实施例中 试剂浓度％均为质量百分比，有特别说明的除外。
[0033]实施例所用试剂烯丙基胺（单体A)、环氧氯丙烷、1-溴癸烷、6-氯正己基三甲基氯 化铵均为市售产品，单体B、单体C和单体D可按实施例1-4的方法制备。单体纯度经GC或HPLC 检测，聚合物分子量经凝胶色谱仪(GPC)测定，四氢呋喃(THF)为流动相。
[0034] 实施例1:单体B( 1，3-二烯丙基氨基-2-羟基丙烷)的制备
[0035]
[0036]在装有搅拌、温度计、恒压滴液漏斗和冷凝回流管的四口烧瓶中，加入350克1，2_ 二氯乙烷，57.0克（1.0摩尔)烯丙基胺、79.0克(0.5摩尔)碳酸钾，加热并保持在40-45°C之 间缓慢滴加46.2克(0.5摩尔)环氧氯丙烷，约4小时滴加完毕，滴毕，60-65 °C继续搅拌反应5 小时，冷却至20-25Γ，过滤，50克1，2_二氯乙烷洗涤滤饼，合并有机相，常压蒸馏回收1，2_ 二氯乙烷后，减压蒸馏得到无色透明液体1，3-二烯丙基氨基-2-羟基丙烷80.3克，GC纯度为 99.8%，收率为94.5%。
[0037]实施例2:单体B( 1，3-二烯丙基氨基-2-羟基丙烷)的制备
[0038]以同等质量的四氢呋喃代替实施例1的1，2_二氯乙烷，其余同实施例1，得到无色 透明液体1，3-二烯丙基氨基-2-羟基丙烷81.1克，GC纯度为99.7%，收率为95.3%。
[0039] 实施例3:单体C(N-烯丙基正癸胺)的制备
[0040]
[0041] 在装有搅拌、温度计、恒压滴液漏斗和冷凝回流管的四口烧瓶中，加入550克1，2_ 二氯乙烷，57 · 0克（1 · 0摩尔)烯丙基胺、138 · 0克（1 · 0摩尔)碳酸钾，加热并保持在40-45 °C之 间缓慢滴加221.0克（1.0摩尔）1-溴癸烷，约4小时滴加完毕，滴毕60-65 °C继续搅拌反应6小 时，冷却至20-25 °C，过滤，100克1，2-二氯乙烷洗涤滤饼，合并有机相，常压蒸馏回收1，2-二 氯乙烷后，减压蒸馏得到无色透明液体N-烯丙基正癸胺190.5克，GC纯度为99.5%，收率为 96.7%〇
[0042]实施例4:单体D(6_烯丙基氨基正己基三甲基氯化铵)的制备
[0043]
[0044] 在装有搅拌、温度计和冷凝回流管的四口
烧瓶中，加入550克四氢呋喃，加入57.0 克（1.0摩尔)烯丙基胺、138.0克（1.0摩尔)碳酸钾，214.0克（1.0摩尔)6_氯己基三甲基氯化 铵，升温至60-65Γ，搅拌反应6小时，趁热过滤，100克四氢呋喃洗涤滤饼，合并有机相，常压 蒸馏回收四氢呋喃后，残余物用350克异丙醇重结晶，得到白色固体粉末6-烯丙基氨基正己 基三甲基氯化铵203.1克，HPLC纯度为99.6 %，收率为86.6 %。
[0045] 实施例5:盐酸考来维仑的制备
[0046]在装有温度计、搅拌器和冷凝回流管的三口烧瓶中，加入200克四氢呋喃，1.5克过 氧化苯甲酰，加热，于内温50-55°C滴加11.4克（0.2摩尔）单体A、烯丙基胺，17.0克（0.1摩 尔）单体B、l，3-二烯丙基氨基-2-羟基丙烷，137.9克（0.7摩尔）单体C:N-烯丙基正癸胺， 140.7克(0.6摩尔）单体D、6-烯丙基氨基正己基三甲基氯化铵，以及5.5克过氧化苯甲酰的 混合物，约3小时滴毕，此后于55°C搅拌反应15小时。加入180克35 %盐酸，35-40 °C条件下搅 拌反应2小时，冷却至20-25 °C，过滤，去离子水洗涤滤饼，重复三次。固体产物在50 °C条件下 真空干燥24小时，得到白色固体颗粒盐酸考来维仑286.6克，收率93.3%。
[0047] 所得盐酸考来维仑GPC分子量14-18万，数均分子量和重均分子量之比为1.13。 [0048] IR(v/cm-3 :1098(C-N伸缩振动峰）；1457(C-H变形振动峰）；1528(N-H变形振动 峰）；1656(N-H面内变形振动峰）；3206(0-H伸缩振动峰）；3438(N-H伸缩振动峰）。
[0049] 实施例6:盐酸考来维仑的制备
[0050] 如实施例5所述，所不同的是:三口烧瓶中，加入200克四氢呋喃，1.5克偶氮二异丁 腈，加热，于内温50-55°C滴加11.4克(0.2摩尔)单体A(烯丙基胺）、17.0克(0.1摩尔)单体B (1，3_二烯丙基氨基-2-羟基丙烷）、137.9克(0.7摩尔）单体C(N-烯丙基正癸胺）、140.7克 (0.6摩尔）单体D(6-烯丙基氨基正己基三甲基氯化铵）以及5.5克偶氮二异丁腈的混合物， 其余同实施例5,得到白色固体颗粒盐酸考来维仑281.1克，收率91.5%。
[0051 ] 所得盐酸考来维仑GPC分子量13-17万，数均分子量和重均分子量之比为1.12。 [0052]实施例7:盐酸考来维仑的制备
[0053]如实施例5所述，所不同的是:三口烧瓶中，加入200克乙醇，1.5克过氧化叔丁醇， 加热，于内温50-55°C滴加11.4克(0.2摩尔）单体A(烯丙基胺）、17.0克(0.1摩尔）单体B(l， 3-二烯丙基氨基-2-羟基丙烷）、137.9克(0.7摩尔）单体C(N-烯丙基正癸胺）、140.7克(0.6 摩尔）单体D(6-烯丙基氨基正己基三甲基氯化铵）以及5.5克过氧化叔丁醇的混合物，其余 同实施例5，得到白色固体颗粒盐酸考来维仑278.1克，收率90.5 %。
[0054] 所得盐酸考来维仑GPC分子量15-19万，数均分子量和重均分子量之比为1.2U
【主权项】
1. 一种盐酸考来维仑的制备方法，其特征在于，采用一定比例的单体A、单体B、单体C、 单体D，于溶剂中，在自由基引发剂存在下，使单体A、单体B、单体C和单体D经自由基聚合、盐 酸成盐得到盐酸考来维仑； 所述单体A为烯丙基胺， 所述单体B为1，3-二烯丙基氨基-2-羟基丙烷， 所述单体C为N-烯丙基正癸胺， 所述单体D为6-烯丙基氨基正己基三甲基氯化铵。2. 如权利要求1所述的一种盐酸考来维仑的制备方法，其特征在于，所述溶剂为甲醇、 乙醇、异丙醇、正丙醇、碳四醇、四氢呋喃、甲基叔丁醚之一或组合，溶剂用量和单体A的质量 比为5-30。3. 如权利要求1所述的一种盐酸考来维仑的制备方法，其特征在于所述单体A、单体B、 单体 C 和单体 D 的摩尔比为(1.0-3.0):(0.5-2.0):(5.0-9.0):(4.0-8.0)。4. 如权利要求1或2所述的一种盐酸考来维仑的制备方法，其特征在于所述单体A、单体 B、单体C和单体D的摩尔比为(1.8-2.2) :(0.9-1.1):(6.5-7.5) :(5.5-6.5)。5. 如权利要求1所述的一种盐酸考来维仑的制备方法，其特征在于所述自由基引发剂 为过氧化苯甲酰、偶氮二异丁腈或过氧化叔丁醇。6. 如权利要求1所述的一种盐酸考来维仑的制备方法，其特征在于，所述自由基引发剂 的用量为单体总质量的2-10%质量比，优选5-8%质量比。7. 如权利要求1所述的一种盐酸考来维仑的制备方法，其特征在于，所述自由基聚合反 应温度为30_70°C，反应时间10-20小时。8. 如权利要求1所述的一种盐酸考来维仑的制备方法，其特征在于，自由基聚合反应温 度为50-60°C，反应时间为12~15小时。9. 如权利要求1所述的一种盐酸考来维仑的制备方法，其特征在于，所述单体B、单体C、 单体D按以下方法制备:在溶剂X和碱存在下，以烯丙基胺为原料，分别和环氧氯丙烷、1-溴 癸烷、6-氯正己基三甲基氯化铵反应，反应温度为30-70°C，反应时间为2~8小时，分别制得 单体B、单体C、单体D;所述溶剂X为二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、甲苯或四氢呋喃，溶剂X用量和 单体A的质量比为（4-12):1;所述碱为碳酸钠、碳酸钾或碳酸钙，碱和单体A的摩尔比为 (0.5-1.2)：1〇10. 如权利要求1所述的一种盐酸考来维仑的制备方法，其特征在于，将得到的盐酸考 来维仑进行冷却、过滤、去离子水洗涤、干燥后处理;所述冷却是冷却至20-25Γ;所述干燥 是在50 °C下真空干燥24小时。
【文档编号】C08F226/02GK106008813SQ201610428554
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年6月15日
【发明人】戚聿新, 马新娜, 李广乾, 王世明, 陈军
【申请人】新发药业有限公司