一种天冬氨酸?1?叔丁酯衍生物的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种天冬氨酸?1?叔丁酯衍生物的制备方法，属于多肽合成领域。本发明提供一种天冬氨酸?1?叔丁酯衍生物的制备方法，包括以下步骤：(1)将天冬氨酸制得天冬氨酸?4?叔丁酯和天冬氨酸?1?叔丁酯混合物；(2)将天冬氨酸?4?叔丁酯和天冬氨酸?1?叔丁酯混合物与过渡金属M的盐混合，得到M[Asp(OtBu)]x和M(Asp?OtBu)x的混合物，其中，1≤x≤2；(3)步骤(2)所得混合物再与保护试剂反应，选择性反应得到天冬氨酸?1?叔丁酯的衍生物。本发明方法步骤短，成本低，生产时效高，易于工业化大量生产。
【专利说明】
一种天冬氨酸-1 -叔丁酯衍生物的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种天冬氨酸-1-叔丁酯衍生物的制备方法，属于多肽合成领域。
【背景技术】
[0002] 天冬氨酸-1-叔丁酯衍生物如芴甲氧羰酰天冬氨酸-1-叔丁酯是多肽合成中常用 的一种基础原料，用于合成胸腺五肽，胸腺法新肽等多种药物肽。
[0003] 现有技术中，芴甲氧羰酰天冬氨酸-叔丁酯的制备方法主要为：
[0004] 方法1:是用Z-Asp，通过DCC或者醋酸酐制备Z-Asp内酸酐，在二环己胺存在下与甲 醇，乙醇，苄醇反应，制得Asp的1-位甲酯，乙酯，苄酯;但该方法不能制得1位叔丁酯。
[0005] 方法2,Asp用硫酸催化和苯甲醇制得Asp(OBzl)，再用硫酸催化与异丁稀加成，或 者高氯酸催化与醋酸叔丁酯转酯制得Asp(0Bzl)-0tB U，经水解或者氢解制得Asp-OtBu， Asp-〇tBu再与Fmoc-Cl或者Fmoc-〇Su反应制得Fmoc-Asp-〇tBu，该方法线路长，水解时1位叔 丁酯不稳定，收率低;氢解昂贵，成本高。
[0006] 本领域急需一种低成本、简单的制备天冬氨酸-1-叔丁酯衍生物的方法。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于提供一种天冬氨酸-1-叔丁酯衍生物的制备方法，该方法步骤 短，成本低，生产时效高，易于工业化大量生产。
[0008] 本发明的技术方案：
[0009] 本发明提供一种天冬氨酸-1-叔丁酯衍生物的制备方法，包括以下步骤：
[0010] (1)将天冬氨酸(Asp)制得天冬氨酸-4-叔丁酯(Asp(OtBu))和天冬氨酸-1-叔丁酯 (Asp-〇tBu)混合物；
[0011] (2)将天冬氨酸-4-叔丁酯(Asp(OtBu))和天冬氨酸-1-叔丁酯(Asp-OtBu)混合物 与过渡金属Μ的盐混合，得到M[Asp(0tBu)]x和M(Asp-OtBu)^混合物，其中，1彡X彡2;
[0012] (3)步骤(2)所得混合物再与保护试剂反应，选择性反应得到天冬氨酸-1-叔丁酯 的衍生物；
[0013] 所述选择性反应过程为：
[0014] 调节M[ASp(0tBu)]4PM(Asp-0tBu)J^混合物溶液的pH值为8~9,加入保护试剂， 维持溶液的pH值为8~9反应，反应7~10小时，再经酸化、萃取、结晶、过滤和干燥，得到天冬 氨酸-1-叔丁酯衍生物;其中，保护试剂与虮六叩((^81 1)]4圓以叩-(^811)^混合物中氨基的摩 尔比为1~5:10。
[0015] 进一步，步骤（1)中，所述将Asp制得Asp(OtBu)和Asp-OtBu混合物的采用下述方法 一:具体步骤为:将Asp与醋酸叔丁酯混合，在高氯酸的催化作用下进行转酯反应，得到Asp (OtBu)2，Asp(OtBu)和Asp-OtBu的混合物，再经中和，调节pH 8~9，Asp(OtBu)2分配在醋酸 叔丁酯相，Asp(OtBu)和Asp-OtBu混合物分配到水相，取水相混合物待下一步骤使用;其中， Asp、醋酸叔丁酯与高氯酸的物质的量比为1:5~20:1.2~2。
[0016] 所述Asp与醋酸叔丁酯反应时的温度为15~20°C，反应时间为36~48小时。
[00?7] 步骤(1)中，所述将Asp制得Asp (OtBu)和Asp-OtBu混合物的采用下述方法二：
[0018] 将天冬氨酸悬浮于二氯甲烷，在无水对甲苯磺酸的催化作用下通入异丁烯进行加 成反应，得到 48。（<^1311)2、48。（(^1311)和48。-(^1311的混合物，调节。!1=8~9,48。（(^1311)2分配 在醋酸叔丁酯相，Asp (OtBu)和Asp-OtBu混合物分配到水相，取水相混合物待下一步反应； 其中，Asp、异丁稀与无水对甲苯磺酸的物质的量比为1:3~10:1.2~2;所述Asp与异丁稀反 应时的温度为-10~-5°C，反应时间为48~72小时。
[0019] 进一步，步骤(3)中，选择性反应后，为了提高天冬氨酸-1-叔丁酯衍生物的纯度， 采用二环己胺进行结晶纯化，再脱去二环己胺得高纯度天冬氨酸-1-叔丁酯衍生物。
[0020] 步骤2中，所述过渡金属Μ的盐选自〇11、？6、〇3、]\111、211、0、附、0(1或取的硫酸盐、硝酸 盐或氯化盐;优选为CuS〇4、Cu (Ν〇3) 2、CuCl 2或Cu2 (OH) 2C03;更优选为CuS〇4。在本发明中，所述 过渡金属Μ的盐含结晶水也可以使用。
[0021 ] 步骤2中，所述Asp (OtBu)和Asp-OtBu混合物与过渡金属Μ的盐按照摩尔比为1~2: 1的比例混合，制得M[Asp(0tBu) ]χ和M(Asp-〇tBu)x混合物。
[0022]其中，步骤3中，所述保护试剂不特别限定，只要含有能与氨基发生反应的基团的 保护剂都行。
[0023]更优选的，所述保护试剂为芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺(Fmoc-OSu)、芴甲氧羰酰氯 (Fmoc-Cl)，二碳酸二叔丁酯（（Boc)20)、苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺(CbzOSu)或苯甲氧羰酰氯。 [0024]当保护试剂为芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺(Fmoc-OSu)或芴甲氧羰酰氯(Fmoc-Cl)时， 所述选择性反应过程为：
[0025]调节M[Asp(0tBu)]x和M(Asp-〇tBu)J^混合物溶液的pH值为8~9,加入保护试剂， 维持反应液的pH值为8~9,反应7~10小时，再经酸化、萃取、结晶，得到芴甲氧羰酰天冬氨 酸-1-叔丁酯;其中，保护试剂与M[Asp(0tBu)] x，和M(Asp-〇tBu)x混合物中氨基的摩尔比为1 ~5:10〇
[0026]本发明的有益效果：
[0027] 本发明提供一种简易的芴甲氧羰酰天冬氨酸-1-叔丁酯的制备方法。该方法步骤 短，成本低，生产时效高，易于工业化大量生产。该方法省去常规生产中的第一步天冬氨酸4 位酯保护和水解或者氢解脱保护过程，选择性的直接制得1位目标产物，省略掉繁琐的中间 反应步骤，是一种更优更快、效率高的芴甲氧羰酰天冬氨酸-1-叔丁酯的制备方法。
【具体实施方式】
[0028] 本发明提供一种天冬氨酸-1-叔丁酯衍生物的制备方法，包括以下步骤：
[0029] (1)将天冬氨酸(Asp)制得天冬氨酸-4-叔丁酯(Asp(OtBu))和天冬氨酸-1-叔丁酯 (Asp-OtBu)混合物；
[0030] (2)将天冬氨酸-4-叔丁酯(Asp(OtBu))和天冬氨酸-1-叔丁酯(Asp-OtBu)混合物 与过渡金属Μ的盐混合，得到1〇8?((^11)]4圓(48?-(^1^的混合物，其中，1^^彡2 ;
[0031] (3)步骤(2)所得混合物再与保护试剂反应，选择性反应得到天冬氨酸-1-叔丁酯 的衍生物；
[0032] 所述选择性反应过程为：
[0033]调节M[Asp(0tBu)]x和M(Asp-〇tBu)J^混合物溶液的pH值为8~9,加入保护试剂， 维持反应液的pH值为8~9,反应7~10小时，再经酸化、萃取、结晶、过滤和干燥，得到天冬氨 酸-1-叔丁酯衍生物;其中，保护试剂与M[Asp(0tBu)] x和M(Asp-〇tBu)dg合物中氨基的摩尔 比为1~5:10。
[0034]加入保护试剂时，可以先加入一定量的四氢呋喃等有机溶剂助溶，使得不溶于水 的保护试剂能溶解在混合体系中，有利于反应得进行。
[0035]此处酸化的目的是，经过酸化使得羧基钠盐变成游离的羧基，才能更好的溶于萃 取剂，有利于后续萃取。
[0036] 本发明中，加入二价螯合金属后，Asp，Asp(0tBu)，Asp-〇tBu均可以形成金属螯合 物，但是Asp-OtBu形成的螯合物稳定性差，容易和保护试剂发生反应，生成目标产物;Asp (OtBu)形成的螯合物更稳定，与保护试剂反应的量很少，且Fmoc-Asp(OtBu)在后面结晶过 程可以除掉;Asp在该反应体系下溶解性差，与保护试剂反应的也很少，后面萃取过程可以 用碱水洗掉;从而通过选择性反应得到本发明的目标产物；当然，这里保护试剂不宜过量， 如果保护试剂过量，那么前面所有的反应都有可能发生。
[0037] 进一步，步骤1中，所述将Asp制得Asp (OtBu)和Asp-OtBu混合物的采用下述方法 一:具体步骤为:将Asp与醋酸叔丁酯混合，在高氯酸的催化作用下进行转酯反应，得到Asp (OtBu) 2，Asp (OtBu)和Asp-OtBu的混合物，再经中和，调节pH值为8~9，Asp (OtBu) 2分配在醋 酸叔丁酯相，Asp(OtBu)和Asp-OtBu混合物分配到水相，取水相混合物待下一步骤使用；其 中，Asp、醋酸叔丁酯与高氯酸的物质的量比为1:5~20:1.2~2;
[0038] Asp+tert-buty lace tate-Asp( OtBu) 2+Asp( OtBu)+Asp-〇tBu 其合成路线如下：
[0040] 所述Asp与醋酸叔丁酯反应时的温度为15~20°C，反应时间为36~48小时。
[0041 ] 步骤1中，所述将Asp制得Asp(OtBu)和Asp-OtBu混合物的采用下述方法二：
[0042]将天冬氨酸悬浮于二氯甲烷，在无水对甲苯磺酸的催化作用下通入异丁烯进行加 成反应，得到 48。（<^1311)2、48。（(^1311)和48。-(^1311的混合物，调节。!1=8~9,48。（(^1311)2分配 在醋酸叔丁酯相，Asp (OtBu)和Asp-OtBu混合物分配到水相，取水相混合物待下一步反应； 其中，Asp、异丁烯与无水对甲苯磺酸的物质的量比为1:3~10:1.2~2:
其合成路线如下：
[0045] 所述Asp与异丁烯反应时的温度为-10~-5°C，反应时间为48~72小时。
[0046] 步骤2中，所述过渡金属Μ的盐选自〇11、？6、〇3、]\111、211、0、附、0(1或取的硫酸盐、硝酸 盐或氯化盐;优选为CuS〇4、Cu (Ν〇3) 2、CuCl 2或CU2 (OH) 2C〇3;更优选为CuS〇4。在本发明中，所述 过渡金属Μ的盐含结晶水也可以使用。
[0047] 步骤2中，所述Asp(OtBu)和Asp-OtBu混合物与过渡金属盐按照摩尔比为1~2:1的 比例混合，制得M[Asp(0tBu)]x和M(Asp-〇tBu)x混合物。
[0048] 其中，步骤3中，所述保护试剂不特别限定，只要含有能与氨基发生反应的基团保 护剂
[0049] 优选的，所述保护试剂为芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺（Fmoc-OSu)、芴甲氧羰酰氯 (Fmoc-Cl)，二碳酸二叔丁酯（（Boc) 20)、苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺(CbzOSu)或苯甲氧羰酰氯 (CbzCl)。
[0050] 与 Fmoc-〇Su或者 Fmoc-Cl反应得到Fmoc-Asp-〇tBu，把 Fmoc-Asp-〇tBu在乙酸乙酯、 石油醚1:2混合体系中，加入等量的二环己胺得到Fmoc-Asp-OtBu.DCHA，得到的二环己胺盐 进行结晶纯化，再脱去DCHA，可得到高纯的Fmoc-Asp-〇tBu。与（二碳酸二叔丁酯）反应制得 Boc-Asp-〇tBu，与CbzOSu (苯甲氧羰酰琥?自酰亚胺)反应制得Cbz-Asp-〇tBu。
[0051 ]当含Fmoc基团的保护试剂为荷甲氧羰酰琥?白酰亚胺(Fmoc-〇Su)或荷甲氧碳酰氯 (Fmoc-Cl)时，所述选择性反应过程为：
[0052] M[Asp(0tBu)]x和M(Asp-〇tBu)J^混合物，调节溶液的pH值为8~9,加入Fmoc基团 的保护试剂，维持反应液的pH值为8~9,反应7~10小时，再经酸化、萃取、结晶，得到芴甲氧 羰酰天冬氨酸-1-叔丁酯;其中，Fmoc基团的保护试剂与M[Asp(0tBu) ]JPM(Asp-〇tBu)x混合 物中氨基的摩尔比为1~5:10;其合成路线如下： Γ Λ ^ , r, 心 S:THF R:NaCO, 「 A ,、"
[0053] Asp-OtBu+Fmoc-OSu Fmoc-Asp-OiBu - S:THF R:Na：CO.；
[0054] Asp-OtBu+Fmoc C 1 _^ Fmoc-AsjH〇tI3:W。
[0055] 本发明中的物质名称解释表如表1所示。
[0056] 表 1
[0058] 本发明以下实施例通过设置铜盐中的Cu2+对Asp(OtBu)螯合，封闭Cu[Asp(0tBu)] x 氨基，选择性的让Cu(Asp-〇tBu)x与Fmoc基团的保护试剂反应，制得Fmoc-Asp-〇tBu。大大简 化了工艺路线，降低了成本，适用于大规模生产;本发明通过设置独特的工艺路线，在特有 的工艺条件下制备芴甲氧羰酰天冬氨酸-1-叔丁酯，收率高，产品质量也得到大大提高。
[0059] 下面结合实施例对本发明的【具体实施方式】做进一步的描述，并不因此将本发明限 制在所述的实施例范围之中。
[0060] 实施例1芴甲氧羰酰天冬氨酸-1-叔丁酯的制备
[0061] 具体包括以下步骤：
[0062] (1)将天冬氨酸(Asp)制得天冬氨酸-5-叔丁酯(Asp(OtBu))和天冬氨酸-1-叔丁酯 (Asp-〇tBu)混合物：在2000mL三口瓶中加入581g醋酸叔丁酯和133g天冬氨酸，搅拌，滴加 100mL高氯酸，在20°C下反应48小时，降温至0°C，再加入600mL水，用Na2C03中和至pH=8~9， 分液，再用100mL 1 % Na2C03水溶液洗三次，合并水相，用石油醚200ml萃取三次；
[0063] (2)步骤（1)得到的水相转入2L三口瓶，再加入187.5g CuS〇4 · 5H20,搅拌，用碳酸 钠调节pH为8~9。加入四氢呋喃100ml，加入Fmoc-0Su33.7g，维持pH为8~9，反应8小时，制 得粗产品芴甲氧羰酰天冬氨酸-1-叔丁酯;再将该粗品用HC1酸化，用300ml乙酸乙酯萃取， 水洗，硫酸钠干燥，过滤，加入500ml石油醚(调节溶剂极性，降低产品在溶剂中的溶解度）， 滴加二环己胺(二环己胺的量与相应的酸等摩尔量)结晶，过滤得到Fmoc-Asp-OtBu · DCHA; Fmoc-Asp-〇tBu · DCHA加入300ml乙酸乙酯中，用柠檬酸水溶液水洗脱去二环己胺，经水洗， 干燥，浓缩结晶，过滤，烘干，制得33g芴甲氧羰酰天冬氨酸-1-叔丁酯。
[0064]通过HPLC对产品芴甲氧羰酰天冬氨酸-1-叔丁酯进行分析，芴甲氧羰酰天冬氨酸-1-叔丁酯的纯度为99.11 %，旋光度为-22.7(C=1，in DMF)，熔点为104.6~106.5,异构体 含量为0.16%。
[0065]实施例2芴甲氧羰酰天冬氨酸-1-叔丁酯的制备 [0066]具体包括以下步骤：
[0067] (1)将天冬氨酸(Asp)制得天冬氨酸-5-叔丁酯(Asp(OtBu))和天冬氨酸-1-叔丁酯 (Asp-OtBu)混合物:在3000mL三口瓶中加入1162g醋酸叔丁酯和133g天冬氨酸，搅拌，滴加 130mL高氯酸，在15°C下反应30小时，降温至0°C，再加入600mL水，用Na2C03中和至pH=8~9， 分液，再用100mL 1 % Na2C03水溶液洗三次，合并水相，石油醚200ml萃取三次；
[0068] (2)步骤（1)得到的水相转入2L三口瓶，再加入93.75g CuS〇4 · 5H20,搅拌，用碳酸 钠调节pH为8~9。加入四氢呋喃100ml，Fmoc-〇Su 67.4g，维持pH为8~9,反应8小时，制得粗 产品芴甲氧羰酰天冬氨酸-1-叔丁酯;再将该粗品用HC1酸化，用600ml乙酸乙酯萃取，水洗， 硫酸钠干燥，过滤，加入l〇〇〇ml石油醚，滴加等量二环己胺结晶，过滤得到？!11 〇(34叩-OtBu. DCHAJmoc-Asp-OtBu. DCHA加入600ml乙酸乙酯中，用梓檬酸水溶液水洗脱去二环己 胺，经水洗，干燥，浓缩结晶，过滤，烘干，制得61g芴甲氧羰酰天冬氨酸-1-叔丁酯。
[0069]通过HPLC对产品芴甲氧羰酰天冬氨酸-1-叔丁酯进行分析，芴甲氧羰酰天冬氨酸-1-叔丁酯的纯度为99.62%，旋光度为-22.8(C=1，in DMF)，熔点为106.2~109.5,异构体 含量为0.15%。
[0070] 实施例3芴甲氧羰酰天冬氨酸-1-叔丁酯的制备
[0071] 具体包括以下步骤：
[0072] (1)将天冬氨酸(Asp)制得天冬氨酸-5-叔丁酯(Asp(OtBu))和天冬氨酸-1-叔丁酯 (Asp-OtBu)混合物：在3000mL三口瓶中加入二氯甲烷2L，和133g天冬氨酸，搅拌，加入200g 无水对甲苯磺酸，维持-10~-5摄氏度，通入异丁稀168g，反应48小时，再加入600mL水，用 Na2C03中和至pH=8~9，分液，再用100mL 1 % Na2C03水溶液洗三次，合并水相，石油醚200ml 萃取二次；
[0073] (2)步骤（1)得到的水相转入2L三口瓶，再加入120g CuS〇4 · 5H20,搅拌，用碳酸钠 调节pH为8~9，加入四氢呋喃100ml，Fmoc-〇Su，50 · 5g维持pH为8~9，反应8小时，制得粗产 品芴甲氧羰酰天冬氨酸-1-叔丁酯;再将该粗品用HC1酸化，用450ml乙酸乙酯萃取，水洗，硫 酸钠干燥，过滤，加入800ml石油醚，滴加等量二环己胺结晶，过滤得到？!11 〇^叩-OtBu. DCHAJmoc-Asp-OtBu. DCHA加入450ml乙酸乙酯中，用柠檬酸水溶液水洗脱去二环己 胺，经水洗，干燥，浓缩结晶，过滤，烘干，制得46.6g芴甲氧羰酰天冬氨酸-1 -叔丁酯。
[0074]通过HPLC对产品芴甲氧羰酰天冬氨酸-1-叔丁酯进行分析，芴甲氧羰酰天冬氨酸-1-叔丁酯的纯度为98.64%，旋光度为-22.9(C=1，in DMF)，熔点为103.4~107.8,异构体 含量为0.17%。
【主权项】
1. 天冬氨酸-1-叔丁酯衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： (1) 将天冬氨酸制得天冬氨酸-4-叔丁酯和天冬氨酸-1-叔丁酯混合物； (2) 将天冬氨酸-4-叔丁酯和天冬氨酸-1-叔丁酯混合物与过渡金属Μ的盐混合，得到Μ [Asp(OtBu) ]χ和M(Asp-〇tBu)x的混合物，其中，Κχ<2; (3) 步骤（2)所得混合物再与保护试剂选择性反应，再经酸化、萃取、结晶得到天冬氨 酸-1-叔丁酯的衍生物； 所述选择性反应为：调节M[Asp(0tBu) iUPMUsp-OtlkOJ^混合物溶液的pH值为8~9， 加入保护试剂，维持溶液的p Η值为8~9反应，反应7~10小时；其中，保护试剂与Μ [ A s p (OtBu)]x和M(Asp-〇tBu)x混合物中氨基的摩尔比为1~5:10。2. 根据权利要求1所述天冬氨酸-1-叔丁酯衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（1) 中，所述将天冬氨酸制得天冬酸-4-叔丁酯和天冬氨酸-1-叔丁酯混合物的采用下述方法 将天冬氨酸与醋酸叔丁酯混合，在高氯酸的催化作用下进行转酯反应，得到天冬氨酸 双叔丁酯，天冬氨酸-4-叔丁酯和天冬氨酸-1-叔丁酯的混合物，再经中和，调节pH 8~9,天 冬氨酸双叔丁酯分配在醋酸叔丁酯相，天冬氨酸-4-叔丁酯和天冬氨酸-1-叔丁酯混合物分 配到水相，取水相混合物待下一步骤使用；其中，天冬氨酸、醋酸叔丁酯与高氯酸的物质的 量比为1:5~20:1.2~2。3. 根据权利要求2所述天冬氨酸-1-叔丁酯衍生物的制备方法，其特征在于，所述天冬 氨酸与醋酸叔丁酯反应时的温度为15~20°C，反应时间为36~48小时。4. 根据权利要求1所述天冬氨酸-1-叔丁酯衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（1) 中，所述将天冬氨酸制得天冬氨酸-4-叔丁酯和天冬氨酸-1-叔丁酯混合物采用下述方法 将天冬氨酸悬浮于二氯甲烷，在无水对甲苯磺酸的催化作用下通入异丁烯进行加成反 应，得到天冬氨酸双叔丁酯，天冬氨酸-4-叔丁酯和天冬氨酸-1-叔丁酯的混合物，调节pH为 8~9,天冬氨酸双叔丁酯分配在醋酸叔丁酯相，冬氨酸-4-叔丁酯和天冬氨酸-1-叔丁酯混 合物分配到水相，取水相混合物待下一步反应;其中，天冬氨酸、异丁烯与无水对甲苯磺酸 的物质的量比为1:3~10:1.2~2;所述天冬氨酸与异丁烯反应时的温度为-10~-5°C，反应 时间为48~72小时。5. 根据权利要求1~4任一项所述天冬氨酸-1-叔丁酯衍生物的制备方法，其特征在于， 步骤(3)中，选择性反应后，采用二环己胺进行结晶纯化，再脱去二环己胺得高纯度天冬氨 酸-1-叔丁酯衍生物。6. 根据权利要求1~5任一项所述天冬氨酸-1-叔丁酯衍生物的制备方法，其特征在于， 步骤(2)中，所述过渡金属Μ的盐选自〇11、？6、〇3、]\111、211、0、附、0(1或取的硫酸盐、硝酸盐或氯 化盐。7. 根据权利要求6所述天冬氨酸-1-叔丁酯衍生物的制备方法，其特征在于，所述过渡 金属Μ的盐为CuS〇4、Cu (Ν〇3) 2、CuCl 2或Cu2 (OH) 2C03;优选为CuS〇4。8. 根据权利要求1~7任一项所述天冬氨酸-1-叔丁酯衍生物的制备方法，其特征在于， 步骤(2)中，所述天冬氨酸-4-叔丁酯和天冬氨酸-1-叔丁酯混合物与过渡金属Μ的盐按照摩 尔比为1~2:1的比例混合，制得M[Asp(0tBu)] x和M(Asp-〇tBu)x混合物。9.根据权利要求1~8任一项所述天冬氨酸-1-叔丁酯衍生物的制备方法，其特征在于， 步骤(3)中，所述保护试剂为芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺、芴甲氧羰酰氯，二碳酸二叔丁酯、苯甲 氧羰酰琥珀酰亚胺或苯甲氧羰酰氯。
【文档编号】C07C271/22GK106045883SQ201610369639
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2016年5月27日
【发明人】付若彬, 郑征, 彭章勤, 仲良
【申请人】成都郑源生化科技有限公司