一种苯磺酸贝他斯汀成盐的方法
【专利摘要】本发明公开了一种苯磺酸贝他斯汀成盐的方法，包括如下步骤：将一水苯磺酸加入到有机醇中，搅拌至完全溶解，备用；然后将(+)?(S)?4?{4?[(4?氯苯基)(2?吡啶基)甲氧基]哌啶基}正丁酸溶解于有机醇中，控制温度为?20~20℃，搅拌速度为50~200pm下，加入少量苯磺酸贝他斯汀晶种，滴加上述苯磺酸有机醇溶液，滴毕，继续保温搅拌，析晶时间为1~5小时后过滤，滤饼用有机醇浇洗，减压干燥，即可获得苯磺酸贝他斯汀，本发明获得的产品颗粒均匀，收率高，除杂效果好，操作性强，生产成本低，效率高，适合工业化生产。
【专利说明】
一种苯磺酸贝他斯订成盐的方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种医药原料药及其合成方法，具体公开了一种苯磺酸贝他斯汀成盐 的方法。
【背景技术】
[0002] 苯磺酸贝他斯汀化学名为（ + )-(S)-4-{4_[(4-氯苯基）（2_吡啶基）甲氧基]哌啶 基}正丁酸一苯磺酸盐，结构式如下：
[0003] 苯磺酸贝他斯汀是由日本宇部公司研制，田边公司获许可，其片剂于2000年10月 首次在日本上市，商品名为Talion，并已在国内进口。用于治疗过敏性鼻炎、荨麻疹、皮肤疾 病引起的瘙痒(湿疹、皮炎、痒疹、皮肤瘙痒症）、神经性耳眠。
[0004] 在2006年，ISTA制药公司获得了千寿公司苯磺酸贝他斯汀滴眼液在北美的授权， 2007年，该公司又获得了田边公司口服使用该药物在北美的授权。2009年8月Π )Α获许其生 产苯磺酸贝他司汀滴眼液，商品名Bepreve，为1.5%滴眼液，10毫升/瓶。用于过敏性结膜炎 相关性眼痛痒的治疗。
[0005] 目前报道的苯磺酸贝他斯汀合成路线，国内外(EP335586)常见的合成路线如下：
合成路线中，贝他斯汀与苯磺酸成盐反应作为最后一步反应，直接影响着产品的纯度、 炽灼残渣和收率，如何做好此步反应是本产品的一个技术难点。
[0006] 原研公司专利CN1231478中，成盐反应的溶剂使用的五十倍的乙酸乙酯，析晶时间 为一周，析晶后再用乙腈重结晶。此方法产品收率较低，生产成本较高，周期长，操作繁琐， 生产效率低，不适合工业化生产。
[0007] 专利TW201406748中，成盐反应使用乙腈做溶剂，溶剂量减少，析晶时间缩短至十 五小时。此方法析晶时间仍较长，而且产品在搅拌析晶过程中易先形成油状物，经过长时间 搅拌再固化，过程中容易将有机杂质及无机盐包裹在产品中难以去除，因此还需要进一步 精制，不适合工业化生产。
【发明内容】
[0008] 为解决上述现有技术中存在的各种问题，本发明提供了一种苯磺酸贝他斯汀成盐 的方法，该方法利析晶颗粒均匀，收率高，除杂效果好，操作性强，生产成本低，效率高，适合 工业化生产。
[0009] -种苯磺酸贝他斯汀成盐方法，包括如下步骤：
将一水苯磺酸加入到有机醇中，搅拌至完全溶解，备用;然后将( + )-(S)-4-{4-[(4-氯 苯基）（2_吡啶基）甲氧基]哌啶基}正丁酸溶解于有机醇中，控制温度为-20~20°C，搅拌速度 为50~200pm下，加入少量苯磺酸贝他斯汀晶种，滴加上述苯磺酸有机醇溶液，滴毕，继续保 温搅拌，析晶时间为1~5小时后过滤，滤饼用有机醇浇洗，减压干燥，即可获得苯磺酸贝他斯 汀。
[0010] 其中，上述步骤中所述( + )-(S) -4-{4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶基} 正丁酸与一水苯磺酸投料摩尔比为1: 〇. 90~1.10。
[0011] 其中，上述步骤中所述( + )-(S) -4-{4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶基} 正丁酸与一水苯磺酸投料摩尔比为〇. 95~1.05。
[0012] 其中，上述步骤中所述有机醇为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或多种。由于 ( + )-(S)-4-{4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶基}正丁酸为油状物，使用有机醇类作 为溶剂可以使产品在成盐过程中不会产生油状物而直接析出固体，并且有机醇类溶剂有非 常好的去除无机盐的效果。
[0013] 其中，上述步骤中所述有机醇，优选异丙醇。
[0014] 其中，上述步骤中所述温度，优选为-10~10°C。控制较低温度，会降低处理过程中 发生酯化反应的风险。
[0015] 其中，上述步骤中所述析晶时间，优选为1~3小时。加入晶种，使析晶时间大大缩 短。
[0016] 其中，上述步骤中所述搅拌转速，优选为100~150rpm。
[0017] 本发明与现有技术相比具有以下优势： 1.生产效率高，较文献15小时以上的析晶时间，本专利析晶时间缩短为5小时以内。
[0018] 2.产品纯度高，纯度可达到99.5%，降解杂质及季铵盐杂质可控制不超过0.1%，炽 灼残渣不超过0.2%，并且减少一步精制。
[0019] 3.产品收率高，成盐收率90%以上。
[0020]具体实施情况 以下通过实施例进一步说明本发明。
[0021 ]实施例一:苯磺酸贝他斯汀的制备 将一水苯磺酸(35.51g)加入到异丙醇（35ml)中，搅拌至完全溶解，备用。然后将( + )- (S)-4-{4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶基}正丁酸（80.00g)溶解于异丙醇240ml 中，控制温度〇°C，搅拌速度为120rpm下，加入少量苯磺酸贝他斯汀晶种，滴加上述苯磺酸异 丙醇溶液。滴毕，继续保温搅拌3小时后过滤，滤饼用异丙醇浇洗。湿品50~60°C减压干燥，得 102.30g苯磺酸贝他斯汀，收率:93.49%。送检，纯度99.51%，最大单杂0.07%，炽灼残渣不超 过0.2%。
[0022]实施例二:苯磺酸贝他斯汀的制备 将一水苯磺酸（35.48g)加入到乙醇（35ml)中，搅拌至完全溶解，备用。然后将（ + )- (S)-4-{4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶基}正丁酸(80.03g)溶解于乙醇240ml中， 控制温度〇°C，搅拌速度为120rpm下，加入少量苯磺酸贝他斯汀晶种，滴加上述苯磺酸乙醇 溶液。滴毕，继续保温搅拌3小时后过滤，滤饼用乙醇浇洗。湿品50~60°C减压干燥，得 100.67g苯磺酸贝他斯汀，收率:92.01%。送检，纯度99.21%，最大单杂0.10%，炽灼残渣不超 过0.2%。
[0023]实施例三:苯磺酸贝他斯汀的制备 将一水苯磺酸（35.55g)加入到甲醇（35ml)中，搅拌至完全溶解，备用。然后将（ + )- (S)-4-{4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶基}正丁酸(80.01g)溶解于甲醇240ml中， 控制温度〇°C，搅拌速度为120rpm下，加入少量苯磺酸贝他斯汀晶种，滴加上述苯磺酸甲醇 溶液。滴毕，继续保温搅拌3小时后过滤，滤饼用乙醇浇洗。湿品50~60 °C减压干燥，得98.70g 苯磺酸贝他斯汀，收率:90.21%。送检，纯度99.28%，最大单杂0.09%，炽灼残渣不超过0.2%。
[0024] 实施例四：苯磺酸贝他斯汀的制备 将一水苯磺酸(35.58g)加入到异丙醇（35ml)中，搅拌至完全溶解，备用。然后将( + )- (S)-4-{4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶基}正丁酸（80.07g)溶解于异丙醇240ml 中，控制温度l〇°C，搅拌速度为120rpm下，加入少量苯磺酸贝他斯汀晶种，滴加上述苯磺酸 异丙醇溶液。滴毕，继续保温搅拌3小时后过滤，滤饼用异丙醇浇洗。湿品50~60°C减压干燥， 得101.91g苯磺酸贝他斯汀，收率:93.14%。送检，纯度99.42%，最大单杂0.06%，炽灼残渣不 超过0.2%。
[0025] 实施例五:苯磺酸贝他斯汀的制备 将一水苯磺酸(33.48g)加入到异丙醇（35ml)中，搅拌至完全溶解，备用。然后将( + )- (S)-4-{4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶基}正丁酸（80.03g)溶解于异丙醇240ml 中，控制温度_l〇°C，搅拌速度为150rpm下，加入少量苯磺酸贝他斯汀晶种，滴加上述苯磺酸 异丙醇溶液。滴毕，继续保温搅拌5小时后过滤，滤饼用异丙醇浇洗。湿品50~60°C减压干燥， 得101.64g苯磺酸贝他斯汀，收率:92.89%。送检，纯度99.24%，最大单杂0.09%，炽灼残渣不 超过0.2%。
[0026] 匪R(DMS0_d6): Sl2.32(s, 1H), S9.09(s, 1H), δ8·52-8·44(πι，1H)，δ 7.83(td, 1Η), 57.69-7.51(m, 3H), 57.44(d, 2H), δ7.42-7.38(m, 2H), 57.36-7.31 (m, 3H), 57.29 (m, 1H), 55.71(s, 1H), 53.67-3.02(m, 7H), 52.31(t, 2H), 52.25-1.50(m, 6H)〇
[0027] 理论上C21H25C1N20 3分子量:388.89(按游离碱计）。质谱分析得到的标题产物的检 测数据如下，LC-MS(ESI): [M+H]+=389.2，[M+Na]+=411.1。
【主权项】
1. 一种苯磺酸贝他斯汀成盐的方法，其特征在于，包括如下步骤：将一水苯磺酸加入到有机醇中，搅拌至完全溶解，备用；然后将( + )-(S)-4-{4-[(4-氯 苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶基}正丁酸溶解于有机醇中，控制温度为-20~20°C，搅拌速度 为50~200pm下，加入少量苯磺酸贝他斯汀晶种，滴加上述苯磺酸有机醇溶液，滴毕，继续保 温搅拌，析晶时间为1~5小时后过滤，滤饼用有机醇浇洗，减压干燥，即可获得苯磺酸贝他斯 汀。2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤中所述( + )_(S) -4-{4-[(4-氯苯基） (2-吡啶基）甲氧基]哌啶基}正丁酸与一水苯磺酸投料摩尔比为1:0.90~1.10。3. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤中所述( + )-(S) -4-{4-[(4-氯苯基） (2-吡啶基）甲氧基]哌啶基}正丁酸与一水苯磺酸投料摩尔比为1:0.95~1.05。4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤中所述有机醇为甲醇、乙醇、异丙醇、 正丁醇中的一种或多种。5. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤中所述有机醇，优选异丙醇。6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤中所述温度，优选为_10~10 °C。7. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤中所述析晶时间，优选为1~3小时。8. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤中所述搅拌转速，优选为为50~ 150rpm〇
【文档编号】C07D401/12GK106045974SQ201610687842
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2016年8月19日
【发明人】倪晟, 周英雷, 陈鸿翔, 林立波, 姜维斌, 赵航, 姜建胜, 许建明, 楼小丽, 周亮
【申请人】杭州和泽医药科技有限公司