一种有机硼酸医药中间体的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种有机硼酸医药中间体的制备方法，包括以下步骤：（1）加成反应：在惰性气体保护下向反应釜中，加入有机溶剂四氢呋喃100?120ml和催化剂二乙氰基氯化钯20?40ml,控制温度为80?100℃条件下，缓慢加入式(II)化合物与式(III)化合物，进行加成反应，反应结束后经后处理，从而得到式(I)化合物；（2）式(I)化合物的纯化；本发明提出一种有机硼酸医药中间体的制备方法，即式(I)化合物的制备方法，严格控制各步骤中反应体系的温度状态和反应物的使用量，中间体式(I)化合物合成稳定，操作简单，反应条件温和，提高产品收率和纯度，减少了副反应，达到降低生产成本、缩短反应周期的目的。
【专利说明】
一种有机硼酸医药中间体的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及医药合成技术领域，具体涉及一种有机硼酸医药中间体的制备方法。
【背景技术】
[0002] 硼酸，为白色粉末状结晶或三斜轴面鳞片状光泽结晶，有滑腻手感，无臭味;溶于 水、酒精、甘油、醚类及香精油中，水溶液呈弱酸性;大量用于玻璃(光学玻璃、耐酸玻璃、耐 热玻璃、绝缘材料用玻璃纤维）工业，可以改善玻璃制品的耐热、透明性能，提高机械强度， 缩短溶融时间；硼酸的用途广泛，比如:配制缓冲液;制备各种硼酸盐;蟑螂和地毯中黑色甲 虫的杀虫剂;医药上用作止血药和防腐剂;用作pH值调节剂、消毒剂、抑菌防腐剂等；用于制 取硼酸盐、硼酸酯、光学玻璃、油漆、颜料、硼酸药皂、皮革整理剂、印染助剂和医药上的消毒 剂等;用于电容器制造及电子元件工业，高纯分析试剂，药用消毒防腐及配制已曝光感光材 料冲洗加工药液等;硼酸有防腐性，可作防腐剂，如木材防腐;在金属焊接、皮革、照相等行 业以及染料、耐热防火织物、人造宝石、电容器、化妆品的制造方面都用到它;还可作杀虫剂 和催化剂用；农业上含硼微量元素肥料，对许多作物有肥效，能增进作物品质和提高产量； 现有有机硼酸中间体的合成方法具有某些重要的缺陷，因为所用化合物是极具毒性的、易 燃的、在潮湿下不稳定的且难于控制；具体地，对于某些氨基芳基或氨基杂芳基化合物而 言，制备中间体亚胺衍生物是不可能的或仅在某种程度上可能，这是由于氨基的低反应性、 所述前体分子的溶解性问题以及中间体亚胺衍生物在反应条件下的低稳定性;此外，亚胺 衍生物转化为最终的氨基芳基或氨基杂芳基硼酸的产率是非常低的；因此，鉴于以上有必 要将其进一步改进，提高有机硼酸中间体的产量和质量等。
【发明内容】
[0003] 有鉴于现有技术的上述缺陷，本发明目的在于克服上述现有技术的不足而提供一 种有机硼酸医药中间体的制备方法。
[0004] 为实现上述目的，一种有机硼酸医药中间体的制备方法，包括以下步骤： (1)加成反应:在惰性气体保护下向反应釜中，加入有机溶剂四氢呋喃100-120ml和催 化剂二乙氰基氯化钯20_40ml，控制温度为80-100°C条件下，缓慢加入式（II)化合物与式 (III)化合物，进行加成反应，反应结束后经后处理，从而得到式（I)化合物，
(2)式（I)化合物的纯化:a、将式（I)化合物进行抽滤，滤液、水洗，制得式（I)化合物初 品； b、 将式（I)化合物初品加热至220-260°C后20-30min，迅速通入液氮，冷却至-5-0°C， 密封搅拌20_30h，析出晶体； c、 将析出的晶体抽滤、干燥后制得纯化的式(I)化合物。
[0005] 进一步地，所述式（I)化合物中的1位碳和2位碳中含有一个为手性碳，R1和 R2独立的为Cl- C3的烷氧羰基，R3和R4独立的为氢，R5为苯基，R6为异丁基。
[0006] 进一步地，所述式（II)化合物中R1和R2独立的为烷氧羰基，R3和R4独立的 为Cl- C3烷基，R5为苯基，R6为异丁基。
[0007] 进一步地，所述式（III)化合物中1位碳和2位碳中均含有一个为手性碳，Γ位 碳和3 '位碳中至少有一个为手性碳，2 '位碳和4'位碳的绝对构型均无手性。
[0008] 进一步地，所述式（II)化合物与式（III)化合物的加入量为60-7 0ml、80-90ml。
[0009] 由于上述方案技术的运用，本发明发明较现有技术具备以下有益效果:本发明提 出一种有机硼酸医药中间体的制备方法，即式(I)化合物的制备方法，严格控制各步骤中反 应体系的温度状态和反应物的使用量，中间体式（I)化合物合成稳定，操作简单，反应条件 温和，提高产品收率和纯度，减少了副反应，达到降低生产成本、缩短反应周期的目的。
【具体实施方式】
[0010] 以下将结合实施例来详细说明本发明的实施方式，借此对本发明如何应用技术手 段来解决技术问题，并达成技术效果的实现过程能充分理解并据以实施。
[0011] 本发明公开一种有机硼酸医药中间体的制备方法，以下结合提出的实施例结构对 本发明进一步说明。
[0012] 实施例1 一种有机硼酸医药中间体的制备方法 一种有机硼酸医药中间体的制备方法，包括以下步骤： (1)加成反应:在惰性气体保护下向反应釜中，加入有机溶剂四氢呋喃l〇〇ml和催化剂 二乙氰基氯化钯20ml，控制温度为80°C条件下，缓慢加入式（II)化合物与式（III)化合物， 进行加成反应，反应结束后经后处理，从而得到式（I)化合物，
(2)式（I)化合物的纯化:a、将式（I)化合物进行抽滤，滤液、水洗，制得式（I)化合物初 品； b、 将式（I)化合物初品加热至220°C后20min，迅速通入液氮，冷却至-5°C，密封搅拌 20h，析出晶体； c、 将析出的晶体抽滤、干燥后制得纯化的式(I)化合物； 作为本发明的优选方案:所述式（I)化合物中的1位碳和2位碳中含有一个为手性 碳，R1和R2独立的为Cl- C3的烷氧羰基，R3和R4独立的为氢，R5为苯基，R6为异 丁基； 作为本发明的优选方案:所述式（II)化合物中R1和R2独立的为烷氧羰基，R3和 R4独立的为Cl- C3烷基，R5为苯基，R6为异丁基； 作为本发明的优选方案:所述式(III)化合物中1位碳和2位碳中均含有一个为手性 碳，1 '位碳和3 '位碳中至少有一个为手性碳，2 '位碳和4'位碳的绝对构型均无手性； 作为本发明的优选方案:所述式(II)化合物与式(III)化合物的加入量为60ml、90ml。
[0013]实施例2-种有机硼酸医药中间体的制备方法 一种有机硼酸医药中间体的制备方法，包括以下步骤： (1) 加成反应:在惰性气体保护下向反应釜中，加入有机溶剂四氢呋喃1 l〇ml和催化剂 二乙氰基氯化钯30ml，控制温度为90°C条件下，缓慢加入式（II)化合物与式（III)化合物， 进行加成反应，反应结束后经后处理，从而得到式（I)化合物，
(2) 式（I)化合物的纯化:a、将式（I)化合物进行抽滤，滤液、水洗，制得式（I)化合物初 品； b、 将式（I)化合物初品加热至240°C后25min，迅速通入液氮，冷却至-3°C，密封搅拌 25h，析出晶体； c、 将析出的晶体抽滤、干燥后制得纯化的式(I)化合物； 作为本发明的优选方案:所述式（I)化合物中的1位碳和2位碳中含有一个为手性 碳，R1和R2独立的为Cl- C3的烷氧羰基，R3和R4独立的为氢，R5为苯基，R6为异 丁基； 作为本发明的优选方案:所述式（II)化合物中R1和R2独立的为烷氧羰基，R3和 R4独立的为Cl- C3烷基，R5为苯基，R6为异丁基； 作为本发明的优选方案:所述式(III)化合物中1位碳和2位碳中均含有一个为手性 碳，1 '位碳和3 '位碳中至少有一个为手性碳，2 '位碳和4'位碳的绝对构型均无手性； 作为本发明的优选方案:所述式(II)化合物与式(III)化合物的加入量为65ml、85ml。
[0014]实施例3-种有机硼酸医药中间体的制备方法 一种有机硼酸医药中间体的制备方法，包括以下步骤： (1) 加成反应:在惰性气体保护下向反应釜中，加入有机溶剂四氢呋喃120ml和催化剂 二乙氰基氯化钯40ml，控制温度为KKTC条件下，缓慢加入式(II)化合物与式(III)化合物， 进行加成反应，反应结束后经后处理，从而得到式（I)化合物，
(2) 式（I)化合物的纯化:a、将式（I)化合物进行抽滤，滤液、水洗，制得式（I)化合物初 品； b、 将式（I)化合物初品加热至260 °C后30min，迅速通入液氮，冷却至0 °C，密封搅拌 30h，析出晶体； c、 将析出的晶体抽滤、干燥后制得纯化的式(I)化合物； 作为本发明的优选方案:所述式（I)化合物中的1位碳和2位碳中含有一个为手性 碳，R1和R2独立的为Cl- C3的烷氧羰基，R3和R4独立的为氢，R5为苯基，R6为异 丁基； 作为本发明的优选方案:所述式（II)化合物中R1和R2独立的为烷氧羰基，R3和 R4独立的为Cl- C3烷基，R5为苯基，R6为异丁基； 作为本发明的优选方案:所述式(III)化合物中1位碳和2位碳中均含有一个为手性 碳，1 '位碳和3 '位碳中至少有一个为手性碳，2 '位碳和4'位碳的绝对构型均无手性； 作为本发明的优选方案:所述式(II)化合物与式(III)化合物的加入量为70ml、90ml。
[0015]以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术人员无 需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术 人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的 技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。
【主权项】
1. 一种有机硼酸医药中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： (1) 加成反应:在惰性气体保护下向反应釜中，加入有机溶剂四氢呋喃100-120ml和催 化剂二乙氰基氯化钯20_40ml，控制温度为80-100°C条件下，缓慢加入式（II)化合物与式 (III)化合物，进行加成反应，反应结束后经后处理，从而得到式（I)化合物，(2) 式(I)化合物的纯化： a、 将式(I)化合物进行抽滤，滤液、水洗，制得式(I)化合物初品； b、 将式（I)化合物初品加热至220-260°C后20-30min，迅速通入液氮，冷却至-5-0°C， 密封搅拌20_30h，析出晶体； c、 将析出的晶体抽滤、干燥后制得纯化的式(I)化合物。2. 根据权利要求1所述的一种有机硼酸医药中间体的制备方法，其特征在于，所述式 (I) 化合物中的1位碳和2位碳中含有一个为手性碳，R1和R2独立的为Cl- C3的烷 氧羰基，R3和R4独立的为氢，R5为苯基，R6为异丁基。3. 根据权利要求1所述的一种有机硼酸医药中间体的制备方法，其特征在于，所述式 (II) 化合物中R1和R2独立的为烷氧羰基，R3和R4独立的为Cl- C3烷基，R5为苯 基，R6为异丁基。4. 根据权利要求1所述的一种有机硼酸医药中间体的制备方法，其特征在于，所述式 (III) 化合物中1位碳和2位碳中均含有一个为手性碳，1'位碳和3'位碳中至少有一个为 手性碳，2'位碳和4'位碳的绝对构型均无手性。5. 根据权利要求1所述的一种有机硼酸医药中间体的制备方法，其特征在于，所述式 (II)化合物与式（III)化合物的加入量为60-70ml、80-90ml。
【文档编号】C07F5/02GK106046035SQ201610441848
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2016年6月20日
【发明人】邢远
【申请人】许昌豪丰化学科技有限公司