一种制备泰地罗新无定型的方法
【专利摘要】本发明涉及一种泰地罗新无定型制备方法。该泰地罗新无定型在TG?DSC图谱中在135℃～171℃之间有吸热峰在186℃～210℃之间有放热峰；其XPRD图谱没有可辨认的衍射峰型。其制备方法是选用异丙醚为溶剂溶解，然后加水析出固体，过滤后将湿样彻底干燥，得到无定型产品。该无定型产品稳定性良好，能够长时间保存而不出现降解现象。用于制备药物制剂，其剂型可以为预混剂、片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂或者注射剂。与泰地罗新其他晶型相比，其溶解度更好、生物利用度较高。
【专利说明】
一种制备泰地罗新无定型的方法
技术领域
[0001]本发明属于医药技术和兽用抗生素制备技术领域，具体涉及一种制备泰地罗新无定型的方法。
【背景技术】
[0002]泰地罗新是一种安全而有效治疗由溶血曼海姆菌、多杀性巴氏杆菌及睡眠嗜血杆菌引起的家畜类和家禽类呼吸道感染疾病的广谱抗菌素。泰地罗新是由英特威-先灵葆雅公司开发，2011年3月欧盟批准上市泰地罗新的注射液。
[0003]固体药物多晶型状态是研究药物存在状态的重要内容，对于多数化学药物而言，一般都存在多晶型现象。药物的多晶型现象会直接影响药物的稳定性、溶解度、生物利用度、安全性、有效性和制剂加工性能等。泰地罗新存在溶剂化合物和非溶剂化合物多种形态，例如:由英特威国际有限公司申请的世界专利WO 2009/013351 A2，中国专利CN101778858 B,CN 103360446 A，CN 103360445 A和CN 103467548 A中报道和表征了4种泰地罗新非溶剂化合物的多晶型，即晶型I，晶型II，晶型III和晶型IV，以及7中溶剂化合物，即乙酸乙酯溶剂化合物、乙醇溶剂化合物、二乙基酮溶剂化合物、甲基叔丁基醚溶剂化合物、四氢呋喃溶剂化合物、乙酸甲酯溶剂化合物和甲酸乙酯溶剂化合物。中国专利C N103554203 A报道了一种通过酸碱反应沉淀制备泰地罗新无定型的方法。酸碱反应快速沉淀得到的产品小，堆密度低，没有规整的形状。
[0004]本发明人在研究泰地罗新晶型的过程中，通过溶剂化合物脱溶剂相转化法制备出一种无定型的泰地罗新，该无定型为粒度可控的固体粉末，容易保存，几乎没有吸湿性。一般无定型的制备方法为喷雾干燥、熔融固化、快速蒸发溶剂固化或者酸碱反应沉淀法等，这些方法工业化成本较高，且有一定的难度，不好控制。而本发明无定型的制备方法简单，还可以起到纯化的作用，且制备出的无定型有别于上述一般方法的无定型，其粒度可控，粒度分布均一，更为优势的是该制备方法适用于工业化生产。
[0005]本发明制备的无定型泰地罗新稳定性好，不易吸潮和降解，而且粒子是棒状有规整的形状，与专利报道的泰地罗新晶型化合物相比，有较好的溶解度和溶解速率。
【发明内容】
[0006]本发明的目的在于提供一种制备泰地罗新无定型的方法，该无定型制备工艺简单、化学稳定性良好，适用于多种制剂和工业化生产。
[0007]本发明的泰地罗新无定型，其X-射线粉末衍射图谱没有明显的特征峰。
[0008]本发明的泰地罗新无定型，其差热失重分析(DSC-TGA)在135°C?171°C之间有吸热峰，特别是在154 °C左右达到峰值;在186 °C?210 °C之间有放热峰，特别是在196 °C左右达到峰值。
[0009]本发明的泰地罗新无定型，其差热失重分析(DSC-TGA)在分解温度之前几乎没有失重，说明该无定型不含溶剂。
[0010]本发明的泰地罗新无定型的X-射线粉末衍射分析是在环境温度和湿度下完成测试的。
[0011]本发明的目的在意提供了一种泰地罗新无定型的制备方法，该方法包括将含有泰地罗新的溶液溶析冷却使其固化出来。
[0012]具体技术方案如下:
[0013]—种制备无定型泰地罗新的方法，步骤如下:
[0014](I)配置泰地罗新溶液及反溶剂；
[0015](2)将反溶剂加入到泰地罗新溶液中使泰地罗新重结晶；
[0016](3)收集步骤(2)中得到的泰地罗新浆料，过滤得到湿样；
[0017](4)将湿样进行完全干燥得到泰地罗新无定型。
[0018]所述的步骤I)中泰地罗新溶液为泰地罗新溶解在异丙醚中的溶液，泰地罗新与异丙醚的质量比为:I: 10?30，溶液溶解温度为40°C?70°C。
[0019]所述的步骤I)中反溶剂是指水，加入的水与异丙醚质量比在1:3?15。
[0020]所述的步骤4)是将步骤3)中制备的湿样进行彻底干燥，具体操作是将湿样放置在40°C?100°C温度、真空或者常压条件下完全干燥;湿样干燥前是泰地罗新异丙醚溶剂化合物，干燥后转变成无定型。本发明制备的泰地罗新无定型，其X-射线粉末衍射图谱没有可辨认的衍射峰，其差热失重分析(DSC-TGA)在135°C?171°C之间有吸热峰，在186°C?210°C之间有放热峰。
[0021]在上述实施方案中，泰地罗新固体的析出一般是在搅拌条件下完成。该制备方法中必须选择水为反溶剂，只有在异丙醚-水体系下制备的固体通过加热干燥处理会转变成无定型。
[0022]制备步骤3)中得到的湿样为泰地罗新异丙醚溶剂化合物，通过步骤4)的热干燥将泰地罗新异丙醚溶剂化合物脱除溶剂后转变成泰地罗新无定型。步骤3)中制备的泰地罗新异丙醚溶剂化合物在TGA测试中80°C前大约有12.6%的失重，根据计算泰地罗新与异丙醚的摩尔比应该为1:1，理论失重为12.2%，所以实际失重值和理论值较吻合。通过步骤4)将步骤3)中制备的泰地罗新异丙醚溶剂化合物干燥脱除溶剂后，固体转变成无定型。
[0023]本发明的泰地罗新无定型，可用于制备药物制剂，其剂型可以为预混剂、片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂或者注射剂。与泰地罗新其他晶型相比，其溶解度更好、生物利用度较高。
[0024]为了验证本发明中泰地罗新无定型的稳定性，将这种无定型产品和酸碱沉淀反应制备的无定型做了稳定性对比实验测试，试验条件为室温放置60天。实验结果发现:两者都未转晶，都没有明显吸湿性，但是酸碱反应沉淀制备产品出现部分降解，含量由原来的98.31%减小到97.46%,而本发明中制备的无定型含量基本上没有变化，维持在99.26 %左右。猜测酸碱反应沉淀制备的无定型出现降解的原因有可能是酸碱反应太快，过饱度很大，快速生成固体，会有大量的溶剂包藏在固体中，包藏的溶剂中会含有酸碱，所以产品在保存的过程中，酸碱可能会促进固体的降解。而本发明中的无定型制备方法中没有用到酸碱，所以固体存放过程中比较稳定，没有降解。
[0025]将本发明中得到的泰地罗新无定型产品和之前专利报道的泰地罗新晶型产品进行溶解度对比，发现在水中的溶解度提高了近10倍，溶解速率较好。
【附图说明】
[0026]图1是实施例1中按照本发明中制备步骤3)得到的湿样，泰地罗新异丙醚溶剂化合物的粉末X-射线衍射图，纵坐标轴表示衍射强度，横坐标轴表示衍射角度。
[0027]图2是实施例1中按照本发明中制备步骤3)得到的湿样，泰地罗新异丙醚溶剂化合物的热重分析TGA图谱。
[0028]图3是实施例1中按照本发明中制备步骤3)得到的湿样，泰地罗新异丙醚溶剂化合物的扫描电镜图谱。
[0029]图4是实施例1中制备的泰地罗新无定型粉末X-射线衍射图。纵坐标轴表示衍射强度，横坐标轴表示衍射角度。
[0030]图5是实施例1中制备的泰地罗新无定型粉末热重TGA分析图谱。
[0031]图6是实施例1中制备的泰地罗新无定型粉末差示量热DSC分析图谱。
[0032]图7是实施例1中制备的泰地罗新无定型扫描电镜照片。
【具体实施方式】
[0033]以下将通过实施例形式的【具体实施方式】，对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
[0034]实施例为泰地罗新无定型的制备
[0035]实施例1
[0036]将5g泰地罗新原料加入到70g异丙醚中，恒定在65°C搅拌溶解，过滤得到澄清溶液，滴加水15mL，搅拌2h，得到白色固体，抽滤得到湿样。
[0037]将湿样做XRD分析图谱如附图1所示，有明显的衍射峰，在2Θ = 4.70 ±0.2、6.26 土0.2、8.22 ±0.2、8.64± 0.2、9.56 ±0.2、10.39 ±0.2、10.97 ±0.2、12.80 ±0.2、13.42 土
0.2、14.44±0.2、15.06±0.2、15.28±0.2、15.78±0.2、16.84±0.2、17.28±0.2、17.84±0.2、18.35±0.2、18.78±0.2、19.34±0.2、20.30±0.2、21.08±0.2、21.58±0.2 处有特征峰。湿样的热重失重图谱如附图2所示，在100°C之前有12.6%的失重;湿样的扫描电镜照片如附图3所示，是长棒状晶型，说明湿样是异丙醚溶剂化合物。
[0038]将湿样放置在70°C干燥箱常压干燥4h，得到泰地罗新固体产品4.Sg，产品的XRD图谱如附图4所示，没有明显的特征峰，整体呈馒头峰，说明干燥后产品是无定型。测试产品热重分析如附图5所示发现在降解前没有失重，说明产品不含溶剂。测试样品的扫描差示量热分析结果如附图6所示，在135 °C左右有一个放热峰，187 °C左右有一个吸热峰，说明无定型产品在高温加热到135°C开始发生相转化，转化成晶体，然后在187°C左右开始熔化。测试样品的形貌分析扫描电镜图如附图7所示，最终无定型产品是长棒状。
[0039]实施例2
[0040]将4g泰地罗新原料加入到60g异丙醚中，恒定在50°C搅拌溶解，过滤得到澄清溶液，滴加水1mL后继续搅拌lh，得到白色固体，抽滤得到湿样。将湿样做XRD分析图谱和附图1 一致，有着相同的峰谱位置和形状;热重分析失重为12.5%。将湿样放置在80°C真空干燥箱常压干燥3h，得到泰地罗新无定型固体产品3.68g，样品的XRD图谱和附图4相同，没有明显的峰型，热重分析没有失重。
[0041 ] 实施例3
[0042]将2g泰地罗新原料加入到60g异丙醚中，40°C搅拌溶解，过滤得到澄清溶液，滴加水20mL后继续搅拌lh，得到白色固体，抽滤得到湿样。将湿样做XRD分析图谱和附图1 一致，有着相同的峰谱位置和形状;热重分析失重为12.3%。将湿样放置在60°C真空干燥箱真空干燥3h，得到泰地罗新无定型固体产品1.69g，样品的XRD图谱和附图4相同，没有明显的峰型，热重分析没有失重。
[0043]实施例4
[0044]将3g泰地罗新原料加入到50g异丙醚中，55°C搅拌溶解，过滤得到澄清溶液，滴加水SmL后继续搅拌2h，得到白色固体，抽滤得到湿样。将湿样做XRD分析图谱和附图1 一致，有着相同的峰谱位置和形状;热重分析失重为11.9%。将湿样放置在100°C真空干燥箱常压干燥lh，得到泰地罗新无定型固体产品2.76g，样品的XRD图谱和附图4相似，没有明显的峰型，热重分析没有失重。
[0045]实施例5
[0046]将5g泰地罗新原料加入到50g异丙醚中，70°C搅拌溶解，过滤得到澄清溶液，将母液恒定在45°C，滴加水6mL后继续搅拌2h，得到白色固体，抽滤得到湿样。将湿样做XRD分析图谱和附图1 一致，有着相同的峰谱位置和形状;热重分析失重为12.9%。将湿样放置在40°C真空干燥箱真空干燥6h，得到泰地罗新无定型固体产品3.74g，样品的XRD图谱和附图4相似，没有明显的峰型，热重分析没有失重。
[0047]实施例6
[0048]将1.Sg泰地罗新原料加入到54g异丙醚中，40°C搅拌溶解，过滤得到澄清溶液，将母液恒定在40°C，滴加水3mL后继续搅拌4h，得到白色固体，抽滤得到湿样。将湿样做XRD分析图谱和附图1 一致，有着相同的峰谱位置和形状;热重分析失重为12.5%。将湿样放置在85°C真空干燥箱常压干燥1.5h，得到泰地罗新无定型固体产品1.5g，样品的XRD图谱和附图4相似，没有明显的峰型，热重分析没有失重。
[0049]实施例7
[0050]将3.5g泰地罗新原料加入到SOg异丙醚中，40°C搅拌溶解，过滤得到澄清溶液，将母液恒定在40°C，滴加水7mL后继续搅拌3h，得到白色固体，抽滤得到湿样。将湿样做XRD分析图谱和附图1 一致，有着相同的峰谱位置和形状;热重分析失重为12.0%。将湿样放置在55°C真空干燥箱真空干燥1.5h，得到泰地罗新无定型固体产品3.lg，样品的XRD图谱和附图4相似，没有明显的峰型，热重分析没有失重。
[0051 ] 实施例8
[0052] 将2.4g泰地罗新原料加入到65g异丙醚中，45°C搅拌溶解，过滤得到澄清溶液，将母液恒定在450C，滴加水1mL后继续搅拌2.5h，得到白色固体，抽滤得到湿样。将湿样做XRD分析图谱和附图1 一致，有着相同的峰谱位置和形状;热重分析失重为12.7%。将湿样放置在45°C真空干燥箱真空干燥4h，得到泰地罗新无定型固体产品2.0g，样品的XRD图谱和附图4相似，没有明显的峰型，热重分析没有失重。
【主权项】
1.一种制备泰地罗新无定型的方法，其特征是步骤如下: (1)配置泰地罗新溶液及反溶剂； (2)将反溶剂加入到泰地罗新溶液中使泰地罗新重结晶； (3)收集步骤(2)中得到的泰地罗新浆料，过滤得到湿样； (4)将湿样进行完全干燥得到泰地罗新无定型。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述的步骤I)中泰地罗新溶液为泰地罗新溶解在异丙醚中的溶液，泰地罗新与异丙醚的质量比为1:10?30，溶液溶解温度为40 °C?70°C。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述的步骤I)中反溶剂是指水，加入的水与异丙醚质量比在1:3?15。4.根据权利要求1所述的方法，其特征是需要将步骤4)中湿样进行完全干燥方法是:将湿样放置在40°C?10tC温度、真空或者常压条件下干燥;湿样干燥前是泰地罗新异丙醚溶剂化合物，干燥后转变成无定型。5.根据权利要求1所制备的泰地罗新无定型，其X-射线粉末衍射图谱没有可辨认的衍射峰，其差热失重分析(DSC-TGA)在135°C?171°C之间有吸热峰，在186°C?210°C之间有放热峰。
【文档编号】C07H1/06GK106046086SQ201610396694
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2016年6月2日
【发明人】龚俊波, 吴送姑, 何林华, 向毅, 侯宝红, 陈小林, 曹建东
【申请人】天津大学, 上海同仁药业股份有限公司