一种一锅法制备2?乙酰基环己酮的方法
【专利摘要】本发明公开了一种一锅法制备2?乙酰基环己酮的方法，所述方法包括如下步骤：(1)将环己酮加入四氢呋喃中，在冰水浴冷却条件下，滴加二异丙基氨基锂，然后室温下搅拌反应1h；(2)在冰水浴条件下，将乙酰氯的三氯甲烷溶液滴入步骤(1)的反应体系中，然后撤去冰水浴，室温下搅拌反应1h；(3)将步骤(2)中得到的反应液，水洗两遍进行分液，旋干三氯甲烷，然后减压蒸馏收集118?136℃的馏分，得到2?乙酰基环己酮。本发明所述方法，整个反应过程中中间产物不需要另行纯化处理，直接进行下一步反应，最终得到产物直接通过减压蒸馏精制，整个过程产率高，反应时间短、能耗小、直接减压精馏精制得到的2?乙酰基环己酮的浓度超过96.0wt％，产率超过94％。
【专利说明】
-种一锅法制备2-乙醜基环己酬的方法
技术领域
[0001] 本发明设及一种有机化合物的制备方法，具体设及一种一锅法制备2-乙酷基环己 酬的方法。
【背景技术】
[0002] 内皮素转化酶抑制剂的临床应用，为大量屯、血管疾病患者的治愈提供了可能。由 国内外研究现状可知，研究合成内皮素转化酶抑制剂中间体的重要意义。2-乙酷基环己酬 就是作为内皮素转化酶抑制剂的一种重要中间体，还可W作为昆虫激素的中间体，有着非 常重要的研究意义。
[0003] 目前关于2-乙酷基环己酬的制备方法普遍有W下几种：
[0004] 第一种方法：W环己酬为原料，由于环己酬上的碳氧双键具有较强的亲电性，可W 发生亲核加成反应，利用仲胺与环己酬反应生产締胺，反应后締胺水解，使得幾基再生，故 而此种方法实际上也可W看做是酬酷基化的一个间接方法。张招贵等(精细有机合成与设 计，化学工业出版社，2016年版，第113-116页)描述了一种2-乙酷基环己酬的直接酷基化合 成法，将环己酬与乙酷氯或者乙酸酢反应。首先W环己酬和四氨化晚或者吗啡嘟等在碳酸 钟等脱水剂或者催化量的对甲苯横酸催化作用下，在苯溶液中加热除去水，反应生成α，0- 不饱和胺(SicMff碱）；然后W制得的α，β-不饱和胺作为一种活性中间体与乙酷氯进行酷 基化反应，最终合成制得2-乙酷基环己酬，产率约为70%左右。该方法的不足之处在于最终 产物产率低、副产物太多、难W提纯、后处理麻烦、反应过程需要分两步进行，导致放大生产 时成本居高不下。
[0005] 第二种方法:为上述第一种方法的改进方法。韩峰等（韩峰，徐崇福，李贞奇，周柳 怡，2-乙酷基环己酬的合成与表征，安徽农业科学，2009，37( 17) ,7816-7817.)研究了2-乙 酷基环己酬的合成方法，结果表明，环己酬和吗啡嘟W有机溶剂甲苯为共沸剂，W对甲苯横 酸为催化剂，进行缩合反应生成締胺，然后加入缚酸剂Ξ乙胺，滴加乙酷氯和有机溶剂的混 合物，締胺与乙酷氯发生亲核加成反应，生成亚胺正离子，最后加入浓盐酸对亚胺正离子进 行水解，可生成研究产物2-乙酷基环己酬。该方法的不足之处在于反应时间长，反应步骤 多，产物后处理麻烦。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于弥补现有技术的不足，提供一种一锅法制备2-乙酷基环己酬的 方法。所述合成方法操作简单、方便，直接在常压下反应，反应快速且产率高超过95%，最终 产物易于提纯，产物纯度高可达到96. Owt % W上，适合大规模生产。
[0007] 为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
[000引一种一锅法制备2-乙酷基环己酬的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
[0009]
[0010] (1)将环己酬加入四氨巧喃中，用冰水浴冷却至〇-5°C，滴加二异丙基氨基裡溶液， 然后撤去冰水浴，室溫下揽拌反应化-2h;
[0011] (2)在冰水浴条件下，将乙酷氯的Ξ氯甲烧溶液滴入步骤（1)的反应体系中，然后 撤去冰水浴，室溫下揽拌反应化-2h;
[001^ (3)先将步骤(2)中得到的反应液中的立氯甲烧旋干，再在真空度为-0.0960MPa条 件下减压蒸馈，收集118-136°C的馈分，得到2-乙酷基环己酬。
[0013] 所述步骤(1)中环己酬与二异丙基氨基裡的摩尔比为1:1.2-1:1.5。
[0014] 所述二异丙基氨基裡溶液的溶剂为四氨巧喃、十六烧或乙苯，浓度优选为2mol/L。
[0015] 所述四氨巧喃与二异丙基氨基裡溶液的体积比为1.2:1-1.5:1。
[0016] 所述步骤(1)中四氨巧喃为重蒸后的四氨巧喃。
[0017] 所述步骤(2)中乙酷氯的Ξ氯甲烧溶液的浓度为7.5mol/L-8.5mol/L。
[0018] 所述步骤(2)中乙酷氯的滴入量与步骤（1)中环己酬的加入量的摩尔比为2.4:1- 3:1。
[0019] 本发明的有益效果：
[0020] 本发明所述方法采用"一锅法"制备2-乙酷基环己酬，整个反应过程中中间产物不 需要另行纯化处理，直接进行下一步反应，最终得到产物直接通过减压蒸馈精制，整个过程 产率高，反应时间短、能耗小、直接减压精馈精制得到的2-乙酷基环己酬的浓度超过 96.Owt%，最终产率在94% W上。另外本发明所述制备方法所用原料廉价易得、操作简单、 反应条件溫和、环境污染小，适合于大规模工业化生产，为2-乙酷基环己酬的放大生产提供 了新的思路。
[0021] 下面结合具体实施例对本发明进行详细描述。本发明的保护范围并不W具体实施 方式为限，而是由权利要求加 W限定。
【附图说明】
[0022] 图1为2-乙酷基环己酬的核磁共振氨谱图。
[0023] 图2为2-乙酷基环己酬的液相色谱图。
【具体实施方式】
[0024] 实施例1
[0025] (1)将环己酬3.4mL，加入25mL重蒸后的四氨巧喃中，用冰水浴冷却至0-5°C，滴加 浓度为2mol/L的二异丙基氨基裡20mL，然后撤去冰水浴，室溫下揽拌反应1.化；
[0026] (2)在冰水浴条件下，将8mol/L乙酷氯的Ξ氯甲烧溶液9.8mL滴入步骤（1)的反应 体系中，然后撤去冰水浴，室溫下揽拌反应化；
[0027] (3)先将步骤(2)中的产物水洗两遍进行分液，然后使用旋转蒸发仪将分液后的油 相中的Ξ氯甲烧旋干，再减压蒸馈，减压蒸馈的真空度为-0.0960MPa时，收集118-136°C的 馈分3.2mL，所得馈分即为2-乙酷基环己酬，产率为95%。
[0028]本实施例中精制得到的2-乙酷基环己酬的核磁共振氨谱如图1所示，其中化学位 移W及各个峰对应的Η的个数与标准谱图一致。高效液相色谱图如图2所示，可知本实施例 中制备得到的2-乙酷基环己酬的纯度可达到96.8wt%，检测结果如表1所示，其中峰7为2- 乙酷基环己酬。
[00巧]表1 2-乙酷基环己酬液相色谱检测结果
[0030]
[0031] 实施例2
[0032] (1)将环己酬2.2mL，加入24mL重蒸后的四氨巧喃中，用冰水浴冷却至0-5°C，滴加 浓度为2mol/L的二异丙基氨基裡溶液16mL，然后撤去冰水浴，室溫下揽拌反应1.化；
[0033] (2)在冰水浴条件下，将8mol/L乙酷氯的Ξ氯甲烧溶液8mL滴入步骤（1)的反应体 系中，然后撤去冰水浴，室溫下揽拌反应化：
[0034] (3)先将步骤(2)中的产物水洗两遍进行分液，然后使用旋转蒸发仪将分液后的油 相中的Ξ氯甲烧旋干，再减压蒸馈，减压蒸馈的真空度为-0.0960MPa时，收集118-136°C的 馈分2. OmL，所得馈分即为2-乙酷基环己酬，产率为94.2%。
[0035] 对比例3
[0036] (1)将环己酬6mL，加入40mL重蒸后的四氨巧喃中，40°C条件下，缓慢加入甲醇钢 4.7g，然后室溫下揽拌反应化；
[0037] (2)在冰水浴条件下，将乙酸酢9.2mL缓慢滴入步骤(1)的反应体系中，然后撤去冰 水浴，室溫下揽拌反应化，得到反应液；
[003引（3)将步骤(2)中得到的反应液55mL溶于50mL水中，然后用lOOmL二氯甲烧萃取，提 取、合并二氯甲烧相;使用旋转蒸发仪将二氯甲烧相中的二氯甲烧旋干，再减压蒸馈，减压 蒸馈的真空度为-0.0960M化时，收集118-136°C的馈分lOmL，所得馈分即为2-乙酷基环己 酬，产率约为20%，纯度低于30wt %。
[0039] 对比例4
[0040] (1)将环己酬7.8512g，吗啡琳8.3635g，甲苯20mL加入到50mL圆底烧瓶里面，加入 对甲基苯横酸O.lg作为催化剂，反应溫度为125°C，在此溫度下回流地，然后常压蒸馈除去 甲苯；
[0041 ] (2)将步骤（1)中的产物转移至1 OOmL圆底烧瓶中，在0°C的冰水浴中，加入Ξ乙胺 8.09 Ig，然后缓慢加入8mol/L的乙酷氯的Ξ氯甲烧溶液25mL，滴加完之后，撤去冰水浴，常 溫下反应化；
[0042] (3)将浓盐酸和水各lOmL混合均匀后加入步骤(2)中的圆底烧瓶中，在70°C回流化 之后进行分液，然后加入30mL的水洗两次，使用旋转蒸发仪将油相中的Ξ氯甲烧旋干，再减 压蒸馈，减压蒸馈的真空度为-0.0960M化时，收集118-136°C的馈分3mL，所得馈分即为2-乙 酷基环己酬，产率48%，纯度低于90wt %。
【主权项】
1. 一种一锅法制备2-乙酷基环己酬的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：(1) 将环己酬加入四氨巧喃中，用冰水浴冷却，滴加二异丙基氨基裡溶液，然后撤去冰 水浴，室溫下揽拌反应化-2h; (2) 在冰水浴条件下，将乙酷氯的Ξ氯甲烧溶液滴入步骤（1)的反应体系中，然后撤去 冰水浴，室溫下揽拌反应化-2h; (3) 先将步骤(2)中得到的反应液中的Ξ氯甲烧旋干，再在真空度为-0.0960MPa条件下 减压蒸馈，收集118-136°C的馈分，得到2-乙酷基环己酬。2. 根据权利要求1所述的一种一锅法制备2-乙酷基环己酬的方法，其特征在于，所述步 骤(1)中环己酬与二异丙基氨基裡的摩尔比为1:1.2-1.5。3. 根据权利要求1所述的一种一锅法制备2-乙酷基环己酬的方法，其特征在于，所述二 异丙基氨基裡溶液的溶剂为四氨巧喃、十六烧或乙苯，浓度为2mol/L。4. 根据权利要求1所述的一种一锅法制备2-乙酷基环己酬的方法，其特征在于，四氨巧 喃与二异丙基氨基裡溶液的体积比为1.2-1.5:1。5. 根据权利要求1所述的一种一锅法制备2-乙酷基环己酬的方法，其特征在于，所述步 骤(1)中四氨巧喃为重蒸后的四氨巧喃。6. 根据权利要求1所述的一种一锅法制备2-乙酷基环己酬的方法，其特征在于，所述步 骤(2)中乙酷氯的Ξ氯甲烧溶液的浓度为7.5mol/L-8.5mol/L。7. 根据权利要求1所述的一种一锅法制备2-乙酷基环己酬的方法，其特征在于，所述步 骤(2)中乙酷氯的滴入量与步骤(1)中环己酬的加入量的摩尔比为2.4-3:1。
【文档编号】C07C49/603GK106083554SQ201610409265
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年6月12日
【发明人】韩国志, 刘丹丹, 汪雨, 李森
【申请人】南京工业大学