一种羧甲司坦的制备工艺的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种化合物的制备工艺，尤其是一种羧甲司坦的制备工艺，属于有机合成技术领域；所述羧甲司坦的制备工艺，包括以下步骤：（a）取L?半胱氨酸盐酸盐一水物和固体氯乙酸，其中氯乙酸以L?半胱氨酸盐酸盐一水物质量的60?70%取量，（b）将L?半胱氨酸盐酸盐一水物和氯乙酸加水搅拌溶解，溶解过程控制体系温度为15?25℃，（c）调节体系的PH至7.0?7.5，控制体系的温度为45?50℃，搅拌并反应，（d）反应完毕，调节体系的PH至6.0?6.4，进行脱色、吸附杂质处理，（e）过滤，调节滤液的PH至2.8?3.0，冷却得到羧甲司坦结晶；该工艺路线制得的羧甲司坦，具有纯度高、收率高、稳定性好的优点，且工艺路线简洁，易于操作和控制。
【专利说明】
一种羧甲司坦的制备工艺
技术领域
[0001]本发明涉及一种化合物的制备工艺，尤其是一种羧甲司坦的制备工艺，属于有机合成技术领域。
【背景技术】
[0002]羧甲司坦是一种药品，主要用于慢性支气管炎、支气管哮喘等疾病引起的痰液粘稠、咳痰困难和痰阻塞气管等病的治疗。同时羧甲司坦也是一种重要的医药中间体和化工原料。
[0003]羧甲司坦具有多种合成路线和合成方法，其中一种合成路线是采用L-半胱氨酸盐酸盐一水物和氯乙酸为原料进行合成。CN103102294A中公开了一种利用L-半胱氨酸盐酸盐一水物和液态氯乙酸进行羧甲司坦的合成方法，但该工艺条件下羧甲司坦的收率较低，纯度也不够理想，中间过程控制难度也较大。
【发明内容】
[0004]本发明的发明目的在于:针对上述存在的问题，提供一种以L-半胱氨酸盐酸盐一水物和氯乙酸为原料，进行羧甲司坦制备的工艺，提高羧甲司坦的制备效率和质量。
[0005]本发明采用的技术方案如下:
一种羧甲司坦的制备工艺，其特征在于:包括以下步骤:
(a)取L-半胱氨酸盐酸盐一水物和固体氯乙酸，其中氯乙酸以L-半胱氨酸盐酸盐一水物质量的60-70%取量；
(b)将L-半胱氨酸盐酸盐一水物和氯乙酸加水搅拌溶解，溶解过程控制体系温度为15-25 °C；
(c)调节体系的PH至7.0-7.5，控制体系的温度为45-50°C，搅拌并反应；
(d)反应完毕，调节体系的PH至6.0-6.4，进行脱色、吸附杂质处理；
(e)过滤，调节滤液的PH至2.8-3.0，冷却得到羧甲司坦结晶。
[0006]本发明的羧甲司坦的制备工艺采用L-半胱氨酸盐酸盐一水物和固体氯乙酸为原料，固体氯乙酸中的氯乙酸有效含量高，能够大大的提高制备效率和质量，同时在L-半胱氨酸盐酸盐一水物和固体氯乙酸的溶解体系中，通过温度的控制，能有效提高溶液中反应底物的浓度，保证生产的效率和产率。另外，本工艺通过反应体系的PH值和温度设计，达到保证反应效率和质量的目的。
[0007]进一步的，所述步骤(b)中，水以L-半胱氨酸盐酸盐一水物质量的300-400%取量。该质量的水使得体系的浓度处于适合的范围，使得体系在之后的各操作中控制难度得到降低，并且有利于反应收率的优化。
[0008]进一步的，所述步骤(C)中，调节体系PH的同时还加入碳酸氢铵。碳酸氢铵在反应过程中，起到了高效的调节体系温度的作用，有利于体系热量的及时带出，防止局部的溶液温度过高而导致的L-半胱氨酸盐酸盐一水物的分解，保证过程的经济性。
[0009]进一步的，所述碳酸氢铵以L-半胱氨酸盐酸盐一水物质量的120-140%取量。以保证将热量及时充分的带出体系。
[0010]进一步的，所述步骤(C)中，用液氨调节体系的PH。液氨也具有一定调温作用，保证体系的温度在操作范围内，另外液氨的中和反应及时，效率高。
[0011]进一步的，所述步骤(C)中，调节体系的PH至7.5。该PH下反应具有反效率高，可控性好的优点，且产率和纯度较佳。
[0012]进一步的，所述步骤(c)中，反应时间为30-120分钟。使得体系进行充分的反应，保证收率。
[0013]进一步的，所述步骤(d)中，采用活性炭进行脱色、吸附杂质处理。
[0014]进一步的，所述步骤(d)中，脱色、吸附杂质处理控制体系的温度为75_80°C。
[0015]进一步的，所述步骤(d)中，脱色、吸附杂质处理时间为30-120分钟。
[0016]在该工艺条件下，有利于达到较优的脱色、吸附杂质处理效果。
[0017]进一步的，所述步骤(e)中，调节滤液的PH过程耗时不大于30分钟。通过调节时间的控制来控制等变点的速度，能有效的降低结晶产品中的氯含量，提高产品的质量。
[0018]进一步的，所述步骤(e)中，用盐酸调节滤液的PH。
[0019]进一步的，还包括将步骤(e)所得结晶用盐酸溶解，调节该溶液的PH至0.5-1.0，进行脱色、吸附杂质处理，过滤，并调节滤液的PH至2.8-3.0，再次冷却得到羧甲司坦结晶。通过再次精制处理，使得制备的产品纯度更高，同时通过工艺的控制，能够保证羧甲司坦的回收。
[0020]进一步的，在再次溶解结晶过程中，脱色、吸附杂质处理的温度为75-80°C，脱色、吸附杂质处理时间为30-120分钟，再次调节滤液的PH至2.8-3.0过程的耗时不大于30分钟。[0021 ]综上所述，由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是:该工艺路线制得的羧甲司坦，具有纯度高、收率高、稳定性好的优点，且工艺路线简洁，易于操作和控制。
【具体实施方式】
[0022]本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。
[0023]本说明书中公开的任一特征，除非特别叙述，均可被其他等效或具有类似目的的替代特征加以替换。即，除非特别叙述，每个特征只是一系列等效或类似特征中的一个例子而已。
[0024]以下各实施例中，L-半胱氨酸盐酸盐一水物和固体氯乙酸均采用市售商品。
[0025]实施例1
本实施例的羧甲司坦的制备工艺，通过以下步骤实现:
(a)取L-半胱氨酸盐酸盐一水物和固体氯乙酸，其中，L-半胱氨酸盐酸盐一水物为150KG，氯乙酸以L-半胱氨酸盐酸盐一水物质量的60%取量，即90KG ；
(b)将反应物L-半胱氨酸盐酸盐一水物和氯乙酸投入反应釜内，加水600KG搅拌溶解，溶解过程进行加热以控制体系温度为20 °C左右；
(c)用液氨，同时加入碳酸氢铵，以调节体系的PH至7.5，碳酸氢铵的加入量为200KG，同时控制体系的温度为45-50 °C，在搅拌状态反应30分钟； (d)反应完毕，用盐酸调节体系的PH至6.0，并加入20kg活性炭进行脱色、吸附杂质处理，脱色、吸附杂质处理过程中，体系的温度为75°C，处理时间为30分钟；
(e)过滤，用盐酸调节滤液的PH至2.8，整个调节过程控制在20分钟左右，冷却得到羧甲司坦结晶。
[0026]经检测，所得结晶为羧甲司坦，其纯度为99.2%，以L-半胱氨酸盐酸盐一水物计，羧甲司坦收率为96%。
[0027]实施例2
本实施例的羧甲司坦的制备工艺，通过以下步骤实现:
(a)取L-半胱氨酸盐酸盐一水物和固体氯乙酸，其中，L-半胱氨酸盐酸盐一水物为150KG，氯乙酸以L-半胱氨酸盐酸盐一水物质量的60%取量，即90KG ；
(b)将反应物L-半胱氨酸盐酸盐一水物和氯乙酸投入反应釜内，加水600KG搅拌溶解，溶解过程进行加热以控制体系温度为20 °C左右；
(c)用液氨调节体系的PH至7.5，控制体系的温度为45-50°C，在搅拌状态反应30分钟；
(d)反应完毕，用盐酸调节体系的PH至6.0，并加入20kg活性炭进行脱色、吸附杂质处理，脱色、吸附杂质处理过程中，体系的温度为75°C，处理时间为30分钟；
(e)过滤，用盐酸调节滤液的PH至2.8，整个调节过程控制在20分钟左右，冷却得到羧甲司坦结晶。
[0028]经检测，所得结晶为羧甲司坦，其纯度为98.9%，以L-半胱氨酸盐酸盐一水物计，羧甲司坦收率为90%。
[0029]实施例3
本实施例的羧甲司坦的制备工艺，通过以下步骤实现:
(a)取L-半胱氨酸盐酸盐一水物和固体氯乙酸，其中，L-半胱氨酸盐酸盐一水物为150KG，氯乙酸以L-半胱氨酸盐酸盐一水物质量的70%取量，S卩105KG;
(b)将反应物L-半胱氨酸盐酸盐一水物和氯乙酸投入反应釜内，加水450KG搅拌溶解，溶解过程进行加热以控制体系温度为25 °C左右；
(c)用液氨，同时加入碳酸氢铵，以调节体系的PH至7.5，碳酸氢铵的加入量为210KG，同时控制体系的温度为45-50 °C，在搅拌状态反应90分钟；
(d)反应完毕，用盐酸调节体系的PH至6.4，并加入20kg活性炭进行脱色、吸附杂质处理，脱色、吸附杂质处理过程中，体系的温度为80°C，处理时间为90分钟；
(e)过滤，用盐酸调节滤液的PH至3.0，整个调节过程控制在30分钟左右，冷却得到羧甲司坦结晶。
[0030]经检测，所得结晶为羧甲司坦，其纯度为98.9%，以L-半胱氨酸盐酸盐一水物计，羧甲司坦收率为94%。
[0031 ] 实施例4
本实施例的羧甲司坦的制备工艺，通过以下步骤实现:
(a)取L-半胱氨酸盐酸盐一水物和固体氯乙酸，其中，L-半胱氨酸盐酸盐一水物为150KG，氯乙酸以L-半胱氨酸盐酸盐一水物质量的70%取量，S卩105KG;
(b)将反应物L-半胱氨酸盐酸盐一水物和氯乙酸投入反应釜内，加水450KG搅拌溶解，溶解过程进行加热以控制体系温度为25 °C左右； (C)用液氨，同时加入碳酸氢铵，以调节体系的PH至7.5，碳酸氢铵的加入量为210KG，同时控制体系的温度为45-50 °C，在搅拌状态反应90分钟；
(d)反应完毕，用盐酸调节体系的PH至6.4，并加入20kg活性炭进行脱色、吸附杂质处理，脱色、吸附杂质处理过程中，体系的温度为80°C，处理时间为90分钟；
(e)过滤，用盐酸调节滤液的PH至3.0，整个调节过程控制在50分钟左右，冷却得到羧甲司坦结晶。
[0032]经检测，所得结晶为羧甲司坦，其纯度为98.8%，以L-半胱氨酸盐酸盐一水物计，羧甲司坦收率为95%，产品的氯含量0.15%，而实施例3所得产品氯含量为0.03%，可见步骤(e )调节时间过长造成氯含量的增加。
[0033]实施例5
本实施例的羧甲司坦的制备工艺，通过以下步骤实现:
(a)取L-半胱氨酸盐酸盐一水物和固体氯乙酸，其中，L-半胱氨酸盐酸盐一水物为150KG，氯乙酸以L-半胱氨酸盐酸盐一水物质量的65%取量，8卩97.5KG ；
(b)将反应物L-半胱氨酸盐酸盐一水物和氯乙酸投入反应釜内，加水525KG搅拌溶解，溶解过程进行加热以控制体系温度为15 °C左右；
(c )用液氨，同时加入碳酸氢铵，以调节体系的PH至7.0，碳酸氢铵的加入量为180KG，同时控制体系的温度为45-50 °C，在搅拌状态反应120分钟；
(d)反应完毕，用盐酸调节体系的PH至6.2，并加入20kg活性炭进行脱色、吸附杂质处理，脱色、吸附杂质处理过程中，体系的温度为78°C，处理时间为120分钟；
(e)过滤，用盐酸调节滤液的PH至3.0，整个调节过程控制在20分钟左右，冷却得到羧甲司坦结晶。
[0034]经检测，所得结晶为羧甲司坦，其纯度为99.0%，以L-半胱氨酸盐酸盐一水物计，羧甲司坦收率为95.5%。
[0035]实施例6
本实施例的羧甲司坦的制备工艺，通过以下步骤实现:
(a)取L-半胱氨酸盐酸盐一水物和固体氯乙酸，其中，L-半胱氨酸盐酸盐一水物为150KG，氯乙酸以L-半胱氨酸盐酸盐一水物质量的65%取量，8卩97.5KG ；
(b)将反应物L-半胱氨酸盐酸盐一水物和氯乙酸投入反应釜内，加水600KG搅拌溶解，溶解过程进行加热以控制体系温度为15 °C左右；
(c)用氢氧化钠调节体系的PH至7.3，同时碳酸氢铵的加入量为180KG，同时控制体系的温度为45-50°C，在搅拌状态反应120分钟；
(d)反应完毕，用盐酸调节体系的PH至6.2，并加入20kg活性炭进行脱色、吸附杂质处理，脱色、吸附杂质处理过程中，体系的温度为78°C，处理时间为120分钟；
(e)过滤，用盐酸调节滤液的PH至2.8，整个调节过程控制在20分钟左右，冷却得到羧甲司坦结晶。
[0036]经检测，所得结晶为羧甲司坦，其纯度为99.1%，以L-半胱氨酸盐酸盐一水物计，羧甲司坦收率为93.5%。
[0037]实施例7
将实施例1至6所制得的羧甲司坦结晶，分别用盐酸溶解，并调节该溶液的PH至0.5，采用活性炭进行脱色、吸附杂质处理，脱色、吸附杂质处理的温度为75°C，脱色、吸附杂质时间为120分钟，过滤，并调节滤液的PH至2.8，该调节过程耗时约30分钟，再次冷却得到羧甲司坦结晶O
[0038]经检测，所得结晶为羧甲司坦，其纯度可达99.6%。
[0039]实施例8
将实施例1至6所制得的羧甲司坦，结晶用盐酸溶解，并调节该溶液的PH至1.0，采用活性炭进行脱色、吸附杂质处理，脱色、吸附杂质处理的温度为80°C，脱色、吸附杂质时间为30分钟，过滤，并调节滤液的PH至3.0，该调节过程耗时约20分钟，再次冷却得到羧甲司坦结晶O
[0040]经检测，所得结晶为羧甲司坦，其纯度可达99.7%。
[0041 ] 同时，发明人依照CN103102294A工艺路线所制得羧甲司坦，其纯度约95%，以L-半胱氨酸盐酸盐一水物计，羧甲司坦收率约85%，可见该工艺路线制得的羧甲司坦，具有纯度高、收率高、稳定性好的优点，且工艺路线简洁，易于操作和控制。
[0042]本发明并不局限于前述的【具体实施方式】。本发明扩展到任何在本说明书中披露的新特征或任何新的组合，以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新的组合。
【主权项】
1.一种羧甲司坦的制备工艺，其特征在于:包括以下步骤: (a)取L-半胱氨酸盐酸盐一水物和固体氯乙酸，其中氯乙酸以L-半胱氨酸盐酸盐一水物质量的60-70%取量； (b)将L-半胱氨酸盐酸盐一水物和氯乙酸加水搅拌溶解，溶解过程控制体系温度为15-25 °C； (c)调节体系的PH至7.0-7.5，控制体系的温度为45-50°C，搅拌并反应； (d)反应完毕，调节体系的PH至6.0-6.4，进行脱色、吸附杂质处理； (e)过滤，调节滤液的PH至2.8-3.0，冷却得到羧甲司坦结晶。2.如权利要求1所述的羧甲司坦的制备工艺，其特征在于:所述步骤(c)中，调节体系PH的同时还加入碳酸氢铵。3.如权利要求2所述的羧甲司坦的制备工艺，其特征在于:所述碳酸氢铵以L-半胱氨酸盐酸盐一水物质量的120-140%取量。4.如权利要求1所述的羧甲司坦的制备工艺，其特征在于:所述步骤(c)中，用液氨调节体系的PH。5.如权利要求1所述的羧甲司坦的制备工艺，其特征在于:所述步骤(c)中，调节体系的PH至7.5。6.如权利要求1所述的羧甲司坦的制备工艺，其特征在于:所述步骤(c)中，反应时间为30-120分钟。7.如权利要求1所述的羧甲司坦的制备工艺，其特征在于:所述步骤(d)中，采用活性炭进行脱色、吸附杂质处理。8.如权利要求7所述的羧甲司坦的制备工艺，其特征在于:所述步骤(d)中，脱色、吸附杂质处理控制体系的温度为75-80°C。9.如权利要求1所述的羧甲司坦的制备工艺，其特征在于:所述步骤(e)中，调节滤液的PH过程耗时不大于30分钟。10.如权利要求1所述的羧甲司坦的制备工艺，其特征在于:还包括将步骤(e)所得结晶用盐酸溶解，调节该溶液的PH至0.5-1.0，进行脱色、吸附杂质处理，过滤，并调节滤液的PH至2.8-3.0，再次冷却得到羧甲司坦结晶。
【文档编号】C07C319/14GK106083673SQ201610488728
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年6月29日
【发明人】谢启明, 谢宏秋
【申请人】罗江晨明生物制品有限公司