一种酰基呋喃类医药中间体化合物的合成方法
【专利摘要】本发明涉及一种下式(III)所示酰基呋喃类化合物的合成方法，所述方法包括：在复合溶剂中，在催化剂、碱和助剂的存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物发生反应；反应完毕后，向混合体系中加入为其1?2倍体积的饱和碳酸氢钠水溶液振荡稀释，用二氯甲烷萃取，分离出有机相，并用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，旋转蒸法，残余物经硅胶柱分离，即得式(III)化合物，其中，其中，R1、R2、R3各自独立地选自C1?C6烷基；X为Sn；n为1?4的整数；所述方法通过特定的反应底物，并使用合适的催化剂、碱、助剂和添加剂以及复合溶剂构成的复合反应体系，从而可以高产率得到目的产物，表现出了广泛的工业应用前景。
【专利说明】
-种醜基巧喃类医药中间体化合物的合成方法
技术领域
[0001] 本发明设及一种巧喃类化合物的合成方法，更特别地设及一种酷基巧喃类医药中 间体化合物的合成方法，属于有机化学合成尤其是医药中间体合成领域。
【背景技术】
[0002] 巧喃类结构是一类非常重要的结构模块，其常常出现在天然产物和药物化合物的 结构之中，例如Abiesesquine B等。
[0003]
[0004] 目前，开发巧喃类化合物的有效合成方法是广大科研工作者所面临的一个重要课 题。
[0005] 据对目前报道方法的了解，现有技术中已经陆续出现了有关该类化合物的合成工 艺。例如：
[0006] Angelica M.Bello等（('Improved synthesis of pyrylium salts lea ding to 2,4-disubstituted diarylfurans via novel mechanism''，Tetrahe dron Letters , 2003,44,9271-9274)报道了一种2,4-二取代二芳基巧喃类化合物的合成方法，其反应式如 下：
[0007]
[0008] Michael S.McClure等（"Regioselective Palladium-Catalyzed Aryl ation of 2-Furaldehyde"，0rganic Letters,2001,3,1677-1680)报道了一种钮催化的2-巧喃醒的 区域选择性芳基化反应方法，其反应式如下：
[0009]
[0010] 如上所述，现有技术中公开了巧喃类化合物的多种合成方法，但对于双环巧喃类 化合物的合成，仍鲜有报道。
[0011] 因此，本发明提供了一种酷基巧喃类医药中间体化合物的合成方法，该种方法通 过独特的反应物和综合反应体系，从而可W高产率得到酷基巧喃类化合物，表现出了十分 广泛的市场应用前景。
【发明内容】
[0012] 为了寻求一种酷基巧喃类医药中间体化合物的合成方法，本发明人进行了深入的 研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
[0013] 具体而言，本发明的技术方案和内容设及一种下式（III)所示酷基巧喃类化合物 的合成方法，所述方法包括:在复合溶剂中，在催化剂、碱、助剂和添加剂的存在下，下式(I) 化合物和下式(II)化合物发生反应;反应完毕后，向混合体系中加入为其1-2倍体积的饱和 碳酸氨钢水溶液振荡稀释，用二氯甲烧萃取，分离出有机相，并用饱和食盐水洗涂、无水硫 酸钢干燥，旋转蒸法，残余物经硅胶柱分离，即得所述式(III)化合物，
[0014]
[001引其中，其中，Ri、R2、R3各自独立地选自打-C6烷基；
[0016] X为Sn;
[0017] η化-4的整数，例如化、2、3或4。
[0018] 在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链 或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正下基、仲下基、异下基、叔 下基、正戊基、异戊基或正己基等。
[0019] 在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为Ξ甲基麟(六氣乙酷丙酬）铜、六氣乙 酷丙酬铜、双(S苯基麟)硝酸亚铜(Cu(PPh3)2N〇3)或六氣憐酸四乙腊铜（[(C出CN)4Cu]PF6) 中的任意一种，最优选为Ξ甲基麟(六氣乙酷丙酬)铜。
[0020] 在本发明的所述合成方法中，所述碱为1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烧(DABC0K1， 8-二氮杂二环十一碳-7-締(D脚)、二异丙基氨基裡(LDA)、1，5,7-S氮杂二环[4.4.0]癸-5- 締(TBD)或NaOH中的任意一种，最优选为1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烧(048〇))。
[0021] 在本发明的所述合成方法中，所述助剂为1-氯甲基-4-氣-1,4-二氮杂双环 [2.2.2]辛烧二（四氣棚酸)盐。
[0022] 在本发明的所述合成方法中，所述复合溶剂为体积比1:3的六甲基憐酷Ξ胺 (HMPA)与溶剂组分甲的混合物，其中，溶剂组分甲为N，N-二甲基甲酯胺(DMF)、二甲基亚讽 (DMS0)、甲苯、苯、乙腊、N-甲基化咯烧酬(醒P)或聚乙二醇200(PEG-200)中的任意一种在， 最优选为乙腊。
[0023] 其中，所述复合溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况 进行合适的选择与确定，例如其用量大小W方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详 细描述。
[0024] 在本发明的所述合成方法中，所述添加剂为2-(Ξ下基锡烷基)巧喃。
[0025] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与式（II)化合物的摩尔比为1: 1.4-2,例如可为 1:1.4、1:1.6、1:1.8 或1:2。
[0026] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.08- 0.14，例如可为1:0.08、1:0.1、1:0.12或1:0.14。
[0027] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与碱的摩尔比为1:1.5-2,例如可 为1:1.5、1:1.7、1:1.9或1:2。
[0028] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与助剂的摩尔比为1:0.1-0.2,例 如可为1:0.1、1:0.15或1:0.2。
[0029] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与添加剂的摩尔比为1 :0.04- 0.08，例如可为1:0.04、1:0.06或 1:0.08。
[0030] 在本发明的所述合成方法中，反应溫度为80-110°C，例如可为80°C、90°C、100°C或 11(TC。
[0031 ] 在本发明的所述合成方法中，反应时间为8-12小时，例如可为8小时、10小时或12 小时。
[0032] 在本发明的所述合成方法中，反应结束后的硅胶柱分离使用等体积的乙酸乙醋和 丙酬混合液进行洗脱。
[0033] 综上所述，本发明提供了一种酷基巧喃类医药中间体化合物的合成方法，所述方 法通过特定的反应底物，并使用合适的催化剂、碱和助剂W及复合溶剂构成的复合反应体 系，从而可W高产率得到目的产物，表现出了广泛的工业应用前景。
【具体实施方式】
[0034] 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但运些例举性实施方式的用途和 目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将 本发明的保护范围局限于此。
[0035] 实施例1
[0036]
[0037] 室溫下，向适量有机溶剂(体积比1:3的六甲基憐酷Ξ胺化MPA)与乙腊的混合物） 中，加入1 OOmmo 1上式（I)化合物(n-Bu为正下基）、140mmo 1上式（II)化合物、14mmo 1催化剂 Ξ甲基麟(六氣乙酷丙酬)铜、150mmol碱1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烧(048〇))、20111111〇1助剂 1-氯甲基-4-氣-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烧二（四氣棚酸)盐和4mmol添加剂2-(Ξ下基锡 烷基)巧喃，然后升溫至80°C，并在该溫度下揽拌反应12小时；
[0038] 反应完毕后，向混合体系中加入1倍体积的饱和碳酸氨钢水溶液振荡稀释，用二氯 甲烧萃取，分离出有机相，并用饱和食盐水洗涂、无水硫酸钢干燥，旋转蒸法，残余物经硅胶 柱分离（使用等体积的乙酸乙醋和丙酬混合液进行洗脱），即得上式（III)化合物，产率为 91.8%。
[0039] ^ NMR(CDCl3,400MHz)：57.15(lH,s),3.31-3.22(lH,m),3.11-3.04(2H,m),2.56- 2.50(2H,m),1.84-1.76(2H,m),1.67-1.58(4H,m),1.51-1.32(2H,m),l.28(3H,d,J= 7.2Hz)，0.88(3H，t J = 7.2Hz)。
[0040] 实施例2
[0041] 反应式同实施例1，具体操作如下：
[0042] 室溫下，向适量有机溶剂(体积比1:3的六甲基憐酷Ξ胺化MPA)与乙腊的混合物） 中，加入1 OOmmo 1所述式（I)化合物、200mmo 1所述式（II)化合物、8mmo 1催化剂Ξ甲基麟(六 氣乙酷丙酬)铜、200mmol碱1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烧化ABC0)、lOmmol助剂1-氯甲基-4- 氣-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烧二（四氣棚酸)盐和8mmol添加剂2-(Ξ下基锡烷基)巧喃， 然后升溫至11(TC，并在该溫度下揽拌反应8小时；
[0043] 反应完毕后，向混合体系中加入2倍体积的饱和碳酸氨钢水溶液振荡稀释，用二氯 甲烧萃取，分离出有机相，并用饱和食盐水洗涂、无水硫酸钢干燥，旋转蒸法，残余物经硅胶 柱分离(使用等体积的乙酸乙醋和丙酬混合液进行洗脱），即得所述式(III)化合物，产率为 91.4%。
[0044] 表征数据同实施例1。
[0045] 实施例3
[0046] 室溫下，向适量有机溶剂(体积比1:3的六甲基憐酷Ξ胺化MPA)与乙腊的混合物） 中，加入1 OOmmo 1上式（I)化合物(n-Bu为正下基）、170mmo 1上式（II)化合物、1 Immo 1催化剂 Ξ甲基麟(六氣乙酷丙酬)铜、175mmol碱1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烧(048〇))、15111111〇1助剂 1-氯甲基-4-氣-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烧二（四氣棚酸)盐和6mmol添加剂2-(Ξ下基锡 烷基)巧喃，然后升溫至l〇〇°C，并在该溫度下揽拌反应10小时；
[0047] 反应完毕后，向混合体系中加入1.5倍体积的饱和碳酸氨钢水溶液振荡稀释，用二 氯甲烧萃取，分离出有机相，并用饱和食盐水洗涂、无水硫酸钢干燥，旋转蒸法，残余物经娃 胶柱分离(使用等体积的乙酸乙醋和丙酬混合液进行洗脱），即得上式(III)化合物，产率为 91.7%。
[004引表征数据同实施例1。
[0049] 实施例4-12
[0050] 实施例4-6:除将催化剂Ξ甲基麟(六氣乙酷丙酬)铜替换为六氣乙酷丙酬铜外，其 它操作均不变，从而重复实施了实施例1-3,顺次得到实施例4-6。
[0051] 实施例7-9:除将催化剂Ξ甲基麟(六氣乙酷丙酬)铜替换为双(Ξ苯基麟)硝酸亚 铜(化(P化3)2N03)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4,顺次得到实施例7-9。
[0052] 实施例10-12:除将催化剂Ξ甲基麟(六氣乙酷丙酬)铜替换为六氣憐酸四乙腊铜 ([(C曲CN)4Cu]PF6)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-3,顺次得到实施例10- 12。
[0053] 结果见下表1。
[0化4] 表1
[0化5]
[0056]由此可见，Ξ甲基麟(六氣乙酷丙酬)铜具有最好的催化效果，其它催化剂的效果 均有显著的降低，即便是与其结构类似的六氣乙酷丙酬铜，产率也降低明显。
[0057]实施例 13-24
[005引实施例13-15:除将碱0480)替换为1，8-二氮杂二环^^一碳-7-締(DBU)外，其它操 作均不变，从而重复实施了实施例1-3,顺次得到实施例13-15。
[0059] 实施例16-18:除将碱DABC0替换为二异丙基氨基裡化DA)外，其它操作均不变，从 而重复实施了实施例1-3,顺次得到实施例16-18。
[0060] 实施例19-21:除将碱DABC0替换为1，5，7-Ξ氮杂二环[4.4.0]癸-5-締(T抓)外，其 它操作均不变，从而重复实施了实施例1-3,顺次得到实施例19-21。
[0061 ] 实施例22-24:除将碱DABC0替换为化0H外，其它操作均不变，从而重复实施了实施 例1-3，顺次得到实施例22-24。
[0062] 结果见下表2。
[0063] 表 2
[0064]
[0065] 由此可见，在所有的碱中，DABC0具有最好的效果，其它碱均导致产率有显著的降 低。
[0066] 实施例25-27
[0067] 除将助剂1-氯甲基-4-氣-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烧二（四氣棚酸)盐予W省略 夕h其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-3,顺次得到实施例25-27。
[0068] 结果发现，实施例25-27的产物产率为82.2-83.1%，相比于实施例1-3有着显著的 降低，运证明1-氯甲基-4-氣-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烧二（四氣棚酸)盐的存在，可W显 著地改善反应效果，从而显著提高产物产率。
[0069] 实施例37-42
[0070] 除将复合溶剂中的溶剂组分甲替换为如下的组分外，其它操作均不变，从而重复 实施了实施例1-3,得到实施例37-42,所使用的各个溶剂组分、实施例对应关系和产物产率 见下表3。
[0071] 表3
[0072]
[0073] 由此可见，当使用HMPA与其它溶剂组分的组合时，产物产率均有一定的降低，运证 明只有采用HMPA与乙腊的混合物时，则能够取得最好的技术效果。
[0074] 实施例43-50
[0075] 除将复合溶剂替换为如下的单一组分外，其它操作均不变，从而重复实施了实施 例1-3,得到实施例43-50,所使用的单一溶剂、实施例对应关系和产物产率见下表4。
[0076] 表 4
[0077]
[0078] 由此可见，当使用任意一种单一组分时，产率都有显著的降低，甚至与表3中的产 率相差不大，运证明表3中虽然使用了复合溶剂，但并没有产生正面效果，而仍与单一溶剂 差不多。再结合实施例1-3的数据可见，当使用HMPA与乙腊的复合溶剂时，则取得了显著的 效果改善。
[00巧]实施例50-52
[0080] 除将添加剂2-(Ξ下基锡烷基)巧喃予W省略外，其它操作均不变，从而重复实施 了实施例1-3,顺次得到实施例50-52。
[0081] 结果发现，实施例50-52的产物产率为72.3-73.1% (其中对应实施例3的实施例52 的产物产率为72.7%)，相比于实施例1-3有着显著的降低，运证明2-(Ξ下基锡烷基）巧喃 起到了正面促进效果，能够大幅度地提高产物产率，运是令人惊讶和意想不到的。
[0082] 综上所述，本发明提供了一种酷基巧喃类医药中间体化合物的合成方法，所述方 法通过特定的反应底物，并使用合适的催化剂、碱、助剂和添加剂W及复合溶剂构成的复合 反应体系，从而可W高产率得到目的产物，表现出了广泛的工业应用前景。
[0083] 应当理解，运些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范 围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可w对本发明作各 种改动、修改和/或变型，所有的运些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保 护范围之内。
【主权项】
1. 一种下式（III)所示酷基巧喃类化合物的合成方法，所述方法包括:在复合溶剂中， 在催化剂、碱、助剂和添加剂的存在下，下式（I)化合物和下式(II)化合物发生反应;反应完 毕后，向混合体系中加入为其1-2倍体积的饱和碳酸氨钢水溶液振荡稀释，用二氯甲烧萃 取，分离出有机相，并用饱和食盐水洗涂、无水硫酸钢干燥，旋转蒸法，残余物经硅胶柱分 离，即得所述式(III)化合物，其中，其中，虹、R2、R3各自独立地选自Cl-Cs烷基； X 为 Sn; η为1-4的整数。2. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于:所述催化剂为Ξ甲基麟(六氣乙酷丙酬） 铜、六氣乙酷丙酬铜、双（Ξ苯基麟）硝酸亚铜（Cu(PPh3)2N〇3)或六氣憐酸四乙腊铜 ([(CH3CN)4Cu]PF6)中的任意一种，最优选为S甲基麟(六氣乙酷丙酬)铜。3. 如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于:所述碱为1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛 烧化480))、1，8-二氮杂二环^^一碳-7-締(D脚）、二异丙基氨基裡化DA)、1，5，7-Ξ氮杂二环 [4.4.0]癸-5-締（TBD)或化0H中的任意一种，最优选为1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烧 (DABCO)o4. 如权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于:所述助剂为1-氯甲基-4-氣-1， 4-二氮杂双环[2.2.2]辛烧二（四氣棚酸)盐。5. 如权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于：所述添加剂为2-(Ξ下基锡烧 基)巧喃。6. 如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物与式（II)化 合物的摩尔比为1:1.4-2。7. 如权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物与催化剂的 摩尔比为1:0.08-0.14。8. 如权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物与碱的摩尔 比为 1:1.5-2。9. 如权利要求1-8任一项所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物与助剂的摩 尔比为1:0.1-0.210. 如权利要求1-9任一项所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物与添加剂的 摩尔比为1:0.04-0.08。
【文档编号】C07D307/93GK106083786SQ201610531067
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年7月7日
【发明人】不公告发明人
【申请人】孙冉