一种盐酸头孢卡品酯的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种重要的第三代可口服头孢类抗生素盐酸头孢卡品酯的制备方法，将BCN溶于二氯乙烷，与4位侧链特戊酸碘甲酯对接，然后用氯化氢的乙酸乙酯溶液脱去7位氨基的BOC保护并直接生成氨基盐酸盐，最后在甲醇中与稀盐酸水溶液重结晶，得到带一分子水的7?[2?(2?氨基?1,3?噻唑?4?基)戊?3?烯酰胺基]?3?(氨基甲酰氧甲基)?8?氧代?5?硫?1?氮杂双环[4.2.0]辛?2?烯?2?甲酸2,2?二甲基丙酰氧甲基酯盐酸盐的白色晶体。本发明的合成步骤少、成本低，所用各个物料廉价易得，有利于工业化生产、污染小。
【专利说明】
一种盐酸头孢卡品酯的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种盐酸头孢卡品酯的制备方法。
【背景技术】
[0002] 头孢卡品酯是第三代可口服头孢类抗生素，它是日本盐野义公司开发的新型头孢 菌素类抗生素，其对革兰氏阳性、阴性菌都具有很强的抗菌活性。
[0003] 盐酸头孢卡品酯，化学名为：（6R，7R)-3-(((氨基甲酰)氧）甲基)-7-(((2Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-1-氧代-2-戊烯)氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0 ]辛-2-烯-2-甲酸（2,2_二甲基-1-氧代丙氧基）甲基酯盐酸盐一水合物，目前关于其合成方法的报道较 多，但都存在各种问题。
[0004] Ishikura K等人（The Joural of Antibiotics. 1994,466-476)公开了一种头抱 卡品酯的合成方法，该方法以7-氨基头孢菌烷酸为原料，先经3-位修饰为胺甲酰氧甲基，4-位成酯得到化合物，该化合物再与Boc基保护的（Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸（1)反 应，然后经过水解得到关键中间体头孢卡品，头孢卡品在K 2C03作用下与特戊酸碘甲酯 (Ρ0ΜΙ)成酯，最后用三氟乙酸(TFA)脱Boc基保护得头孢卡品酯。该方法中羧酸与氨基缩合 反应以及与特戊酸碘甲酯(Ρ0ΜΙ)成酯的反应中，反应试剂选择不佳，都存在对主环母核产 生破坏作用，导致收率低，副产物多。
[0005] W02008155615公开了一种合成头孢卡品酯的方法，该方法中使用N，0-双(三甲基 硅烷基）乙酰胺保护4-羧基和3-羟甲基的羟基，再与Boc基保护的氨基噻唑戊烯酸进行酰胺 化反应，不经分离直接与CSI反应，然后经酯化、脱保护等步骤得到目标产物。该方法操作复 杂，成本较高，不适合大规模生产。
[0006] CN102775425A公开了一种头孢卡品酯关键中间体头孢卡品二异丙胺盐的一锅煮 的制备方法，尽管操作简便，但是该方法收率不高，两步反应产物在纯度未知的情况下，才 仅有67%。
[0007] 因此，本领域亟需一种收率高且适合大规模生产的盐酸头孢卡品酯的制备方法。
【发明内容】
[0008] 本发明提供了一种盐酸头孢卡品酯的制备方法，解决了现有技术制备盐酸头孢卡 品酯纯度低、收率低问题，为后续产品的品质和成本提供了保证。本发明的粗品，产品收率 及纯度高，可以不用高真空蒸馏可以直接进行下步合成。
[0009] 本发明所述的盐酸头孢卡品酯（I)的化学式为：7-[2-(2_氨基-1，3-噻唑-4-基） 戊-3-烯酰胺基]-3-(氨基甲酰氧甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0 ]辛-2-烯-2-甲酸 2,2-二甲基丙酰氧甲基酯盐酸盐， 其化学通式为（I):
本发明所述盐酸头孢卡品酯的制备方法，其特征在于包括以下步骤： A) 以化合物BCN为原料，与特戊酸碘甲酯反应，得到通式为（Π )的化合物：
B) 所述步骤(A)所得的通式为（Π )的化合物与氯化氢的乙酸乙酯溶液进行脱BOC反应， 得到通式为(I)的化合物：
上述合成方法中，所述步骤(A)中的二氯乙烷应为无水，反应温度在-20°C;步骤(B)中 反应所述的氯化氢的乙酸乙酯溶液需现制，反应温度为-5°C。
[0010] 本发明提供的7-[2-(2_氨基-1，3-噻唑-4-基)戊-3-烯酰胺基]-3-(氨基甲酰氧甲 基)-8_氧代-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸2,2-二甲基丙酰氧甲基酯盐酸盐的 合成方法与其他合成方法相比，具有路线短，合成操作简单，易于工业化，另外，本发明的产 品纯度(LC)可以达到99%，因此该方法提供的产品在纯度方面有很大优势。
【具体实施方式】
[0011]下面结合实施例来对本发明进行详细描述，但本发明要求保护的范围并不限于实 施例所表述的范围。
[0012] 实施例1:盐酸头孢卡品酯的合成 三口瓶加入200g二氯乙烷，搅拌下加入20gBCN，室温25 °C下搅拌，然后开始降温至-25 °〇-20 °C，T=-20 °C开始滴加25.7g碘酯，滴完保持-25 °〇_20 °C搅拌反应3h。
[0013] 后处理:体系中加入200gEA和300g水，室温25 °C搅拌萃取;分层，7K层再用100EA萃 取一次。合并EA层，EA层用饱和碳酸氢钠300g洗涤一次，EA层再用350g饱和食盐水洗涤一 次，EA层干燥脱色后浓缩至固体，称重后加入2倍EA溶解后滴入400g石油醚中搅拌析料，过 滤得到淡黄色固体粉末。
[0014] 得到（Π )化合物，收率:85%~90%，LC: 99%; 氮气保护下，三口瓶中加入氯化氢的乙酸乙酯溶液200ml，降温到0~5°C加入化合物 (Π ) 10g，然后在0~5°C下反应6h。得到通式为（I)的化合物的白色晶体，收率:80%~85%，LC: 99% 〇
[0015] 该反应总收率为80%，LC: 99%。
[0016] 实施例2本发明实施例1中产物的鉴定 鉴定方法:布鲁克Avance III 400MHz超导核磁共振谱仪 分析方法:LC(液相色谱纯度），岛津LC-10AT VP，岛津C-18色谱柱， 流动相：乙腈:水=65:35，流速2ml/min。
[0017] 1H NMR( 500 MHz，（ CD3 ) 2 SO) δ : 〇. 97 ~1. 01 ( m，3H) ，1· 15 ( s， 9Η) ，2· 12 ~2· 21 ( m，2H) ，3· 50( d，J = 18. 5 Ηζ，1Η) ，3. 60 ( d，J = 18. 5 Ηζ，1Η) ，4· 55 ( d，J = 13. 0Ηζ，1Η) ，4· 79 ( d，J = 13. 0 Ηζ，1Η ) ，17( d，J = 5· 0 Ηζ，1Η) ，5· 79 ~5· 82( m，2H) ，5· 87( d，J = 5· 0 Ηζ，1Η) ，6· 23( t，J = 7· 5 Ηζ，1Η) ，6· 51 ~73( m，2H) ，7· 14( s，lH) ，9· 27( d，J = 8· 0Ηζ，1Η)。
[0018] 本发明提供的7-[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)戊-3-烯酰胺基]-3-(氨基甲酰氧甲 基)-8_氧代-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸2,2-二甲基丙酰氧甲基酯盐酸盐的 合成方法与其他合成方法相比，具有路线短，合成操作简单，易于工业化，另外，本发明的产 品纯度(LC)可以达到99%，因此该方法提供的产品在纯度方面有很大优势。
[0019] 以上所述仅为本发明的优选实施例，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例 对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所 记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和 原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种盐酸头抱卡品醋的制备方法，其特征在于，包括W下步骤： A) W化合物BCN为原料，与特戊酸舰甲醋反应得到通式为（Π )的化合物；B) 步骤(A)所得的通式为（Π )的化合物在氯化氨的乙酸乙醋溶液中进行脱BOC反应，并 直接成氨基盐酸盐，得到通式为(I)的化合物：C) 最后在甲醇中与稀盐酸水溶液重结晶，得到带一分子水的7-[2-(2-氨基-1,3-嚷挫- 4-基)戊-3-締酷胺基]-3-(氨基甲酯氧甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-締- 2-甲酸2，2-二甲基丙酷氧甲基醋盐酸盐的白色晶体。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述特戊酸舰甲醋为4位侧链特戊酸 舰甲醋。3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述步骤(A)反应溫度为-25°C~-20 °C，反应时间化。4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述步骤(A)反应的后处理:体系中加 入质量比为2:3的EA和水，室溫25 °C揽拌萃取;分层，水层再用EA萃取一次;合并EA层，EA层 用饱和碳酸氨钢洗涂一次，再用饱和食盐水洗涂一次，EA层干燥脱色后浓缩至固体，称重后 加入2倍EA溶解后滴入石油酸中揽拌析料，过滤得到淡黄色固体粉末，即（Π )化合物。5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述步骤(B)中反应溫度控制在0~5°C 下，反应化。
【文档编号】C07D501/04GK106083896SQ201610706164
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年8月23日
【发明人】王作弟
【申请人】陕西思尔生物科技有限公司