1,4(?NO₂),5?三取代1,2,3?三唑糖缀合物及其衍生物的制作方法

1,4(?NO₂),5?三取代1,2,3?三唑糖缀合物及其衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及1,4(?NO2),5?三取代1,2,3?三唑糖缀合物及其衍生物，其通式如式Ⅰ所示：其中R1为苯基、取代苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吲哚基或苯乙烯基。本发明具有以下优点：1、得到了一类新型的1,4,5?三取代的1,2,3?三唑糖缀合物，填补了糖缀合物研究的空白；2、本发明合成的化合物4位有硝基取代，丰富了功能化的1,2,3?三唑糖化合物的种类，同时硝基作为良好的氮源，为后期得到含氮功能团的1,2,3?三唑化合物提供依据和指导都具有重要意义；3、本发明将三唑和糖基进行对接，提高了三唑化合物的水溶剂，得到具有高效抗菌，抗病毒活性的1,2,3?三唑糖缀合物，在医药方面具有良好的应用前景。
【专利说明】
1,4(，02),5-三取代1,2,3-三唑糖缀合物及其衍生物
技术领域
[00011本发明涉及一类新型的1，2，3-三唑糖缀合物及其衍生物，具体涉及1，4(-N02)，5-三取代1，2，3-三唑糖缀合物及其衍生物。
【背景技术】
[0002] 1，2，3-三唑作为一类重要的杂环化合物，因其特殊的物化性质，如1，2，3-三唑环 是酰胺键的电子等排体，对代谢性降解、氧化还原及在酸碱性条件下都有很好的稳定性，而 且能够参与氢键作用等，这些性质使得三唑环有利于和生物分子靶标结合，同时提高分子 的溶解性，因而在农业、医药、生命科学、材料科学、有机合成化学等领域都有广泛的应用， 现已发现一些1，2,3_三唑在医药方面具有非常好的生物活性，因此1，2,3_三唑环作为构建 生物活性的药物分子片段具有很大的药用潜力，设计合成新型1，2，3-三唑化合物是药物化 学研究的热点。
[0003] 糖是生命体中不可缺少的能量来源，其分解代谢产物可为人体内合成某些氨基 酸、脂肪、蛋白质以及胆固醇等物质提供原料。同时由于糖类化合物的结构特点以及良好的 生物相容性，现已被广泛应用于药物化学的研究。
[0004] 因糖类化合物大多为羟基化合物，水溶性较好，若将其与生物活性较好的杂环化 合物结合，可提高杂环化合物的水溶性，以便更好的被人体吸收，发挥最大药效。其次，由于 糖类具有特殊的生理功能，通常可作为药物靶点，若将具有良好生物活性的杂环化合物与 糖类化合物结合，可增强杂环化合物对某种病毒的靶向性。再次，含有糖基的杂环化合物可 能对产生某些疾病的酶具有抑制作用。因此，如何连接糖类杂环化合物生成新型化合物在 医药方面具有重要的研究价值。
[0005] 目前1，2，3-三唑糖缀合物已报道具有生物活性，已发现部分的单环1，2，3-三唑化 合物表现出很好的生物活性，如已经商品化的内酰胺抗生素一他唑巴坦，发现其比不同 的内酰胺抗生素具有更强的抗耐药性，同时其对于一些特殊的细菌感染具有很强的活性 受到重要的应用。
[0006]
[0007]同时由于糖类化合物的结构特点以及良好的生物相容性，现已被广泛应用于药物 化学的研究，如已经发现了许多基于单糖的化合物具有抗肿瘤，抗病毒的生物活性，如下述 结构式所示，卡培他滨现为重要的治疗乳腺癌的药物，吉西他滨为治疗肺癌的一线药物，阿 糖胞苷为治疗白血病的重要药物，这些化合物分子中，都有糖的骨架片段，糖骨架的引入， 对于非糖片段的嘧啶杂环生物活性具有重要的意义。
[0008]

【发明内容】

[0009] 本发明的主要目的是在于提出一类新型1，4(-N02)，5-三取代1，2,3-三唑糖缀合 物及其衍生物，进一步完善了 1，2，3-三唑糖缀合物的研究，有望得到高效的抗菌，抗病毒的 化合物，在医药方面具有非常好的应用前景。
[0010] 本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：1，4(-N02)，5-三取代1，2,3_三唑 糖缀合物，其通式如式I所示：
[0011]
[0012] 其中办为苯基、取代苯基、奈基、呋喃基、噻吩基、吲哚基或苯乙烯基。
[0013] 按上述方案，所述取代苯基为卤素、d-C6的烷氧基、&-C6的烷基、羟基、硝基、乙腈 取代的苯基，且为邻、间、对位的单取代或多取代。
[0014] 按上述方案，所述1，4(-N02)，5-三取代1，2，3-三唑糖缀合物为消旋体、R型异构体 或S型异构体。
[0015] 本发明所述的化合物其衍生物，包括对4-位硝基的还原得到的化合物，如化合物 通式π ;对D-核糖部分异丙叉基和甲氧基的的水解得到的化合物，如化合物通式m和IV;以 及以上述化合物作为中间体通过还原硝基得到氨基部分连接得到的化合物，如化合物通式 V和VL
[0016]
[0017] 其中Ri为苯基、取代苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吲哚基或苯乙烯基。
[0018] 按上述方案，所述取代苯基为卤素、&-C6的烷氧基、&-C6的烷基、羟基、硝基、乙腈 取代的苯基，且为邻、间、对位的单取代或多取代。
[0019]所述化合物的合成过程如下所示：
[0020]
[0021] 負、有个冋耿代盎的俯盎輝粒化贫物和椐盎置Μ化贫物仕UMl·浴剂中，用三氟甲烷 磺酸铜作为催化剂(或者其它铜盐作为催化剂），并加入4mL冰醋酸，在110°C的条件下反应， 反应结束后，用乙酸乙酯/水体系进行萃取，提取有机相，减压浓缩得到粗产品，然后用体积 比1:2的乙酸乙酯/石油醚溶液作为洗脱剂，硅胶柱层析分离得到淡黄色油状液体或固体。
[0022]
[0023]稀硫酸作为溶剂，在80°C的条件下进行水解反应。反应结束后，用乙酸乙酯/水体 系进行萃取，提取有机相，减压浓缩得到粗产品，然后用体积比1:2的乙酸乙酯/石油醚溶液 作为洗脱剂，硅胶柱层析分离得到淡黄色油状液体或固体。
[0024]活性测试:对部分化合物进行了抗肿瘤活性测试，测试方法为MTT还原法，即首先 在实验室中培养肿瘤细胞，然后将培养液配制成细胞悬液，接种在96孔板中。给药组加入含 有不同浓度药物，对照组加入与药等体积的溶剂。轻度振荡后，用酶标仪测定光密度值。以 溶剂对照处理的肿瘤细胞为对照组，求药物对肿瘤细胞的抑制率。
[0025]本发明具有以下优点：
[0026] 1、本发明通过有效的合成手段得到了一类新型的1，4,5_三取代的1，2,3_三唑糖 缀合物，填补了糖缀合物研究的空白；
[0027] 2、本发明合成的化合物4位有硝基取代，丰富了功能化的1，2，3-三唑糖化合物的 种类，同时硝基作为良好的氮源，为后期得到含氮功能团的1，2，3-三唑化合物提供依据和 指导都具有重要意义；
[0028] 3、本发明将三唑和糖基进行对接，提高了三唑化合物的水溶剂，得到具有高效抗 菌，抗病毒活性的1，2,3_三唑糖缀合物，在医药方面具有良好的应用前景。
【具体实施方式】
[0029] 为了更好的理解本发明，下面以具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明并 不局限于这些实施例。
[0030] 实施例]
的合成
[0031]取黄色针状固体硝基苯乙烯（100mg)加入50mL圆底烧瓶中，然后往其中加入10mL DMF溶剂，再加入1-甲基-2，3-0-异亚丙基-5-叠氮基-D-呋喃核糖（150mg)，冰醋酸4mL，硫酸 铜(5mg)作为催化剂，110°C下反应，TLC点板监测反应过程，在紫外灯下观察到反应完全后， 将反应瓶从油浴锅中提起，冷却到室温，用乙酸乙酯/水体系进行萃取，乙酸乙酯层用饱和 食盐水洗涤，将乙酸乙酯层转移到250mL锥形瓶中，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去乙酸 乙酯溶液，得到粗产品，最后以体积比1:2的乙酸乙酯/石油醚溶液作为洗脱剂，硅胶柱层析 分离得到淡黄色油状液体228mg，收率91 % · 4 NMR(600MHz，CDC13)δ7 · 55-7 · 50(m，3H)，7 · 37 (d ,J = 7.2Hz,2H) ,4.84(s,lH),4.68(d ,J = 6.0Hz,lH) ,4.51 (d ,J = 6.0Hz , 1H) ,4.41 (m ,J = 13.8,7.4Hz,lH),4.33(t ,J = 7.2Hz,lH) ,4.27(t ,J = 7.2Hz , 1H) ,3.16(s, 3H), 1.33(s ,3H), 1.19(s，3H) .13C 匪R(150MHz，CDC13)S150.2，135.8，131.3，129.5，129.3，123.2，112.8， 109.9.84.7.84.0. 81.5.55.6.51.9..26.2.24.7.ES-MS(m/z):375.1[M]+.
[0032] 实施例
·的合成
[0033] 取黄色针状固体4-氯-硝基苯乙烯（lOOmg)加入50mL圆底烧瓶中，然后往其中加入 10mL DMF溶剂，再加入1-甲基-2，3-0-异亚丙基-5-叠氮基-D-呋喃核糖（140mg)，冰醋酸 4mL，硫酸铜（5mg)作为催化剂，110°C下反应，TLC点板监测反应过程，在紫外灯下观察到反 应完全后，将反应瓶从油浴锅中提起，冷却到室温，用乙酸乙酯/水体系进行萃取，乙酸乙酯 层用饱和食盐水洗涤，将乙酸乙酯层转移到250mL锥形瓶中，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩 除去乙酸乙酯溶液，得到粗产品，最后以体积比1:2的乙酸乙酯/石油醚溶液作为洗脱剂， 硅胶柱层析分离得到淡黄色油状液体198mg，收率88 %，4 NMR(600MHz，CDC13) δ7.59(d，J = 7.8Hz，2H)，7.43(d，J = 7.8Hz，2H)，4.93(s，lH)，4.78(d，J = 6.0Hz，lH)，4.61(d，J = 6.0Hz， lH)，4.49(m，lH)，4.40(t，J = 7.2Hz，lH)，4.35(t，J = 6.6Hz，lH)，3.25(s，3H)，1.42(s，3H)， 1.28(s，3H).13C 匪R(150MHz，CDC13)Sl50.4,138.0,134.8,131.0,129.8,121.8,113.1， 110.2,84.8,84.1，81.6,55.8,52.l，26.3,24.8.ES-MS(m/z):412.2[M]+.
[0034] 实施例：
i勺合成
[0035] 取黄色粉末状固体4-甲基-硝基苯乙烯（lOOmg)加入50mL圆底烧瓶中，然后往其中 加入10mL DMF溶剂，再加入1-甲基-2，3-0-异亚丙基-5-叠氮基-D-呋喃核糖（145mg)，冰醋 酸4mL，硫酸铜(5mg)作为催化剂，110°C下反应，TLC点板监测反应过程，在紫外灯下观察到 反应完全后，将反应瓶从油浴锅中提起，冷却到室温，用乙酸乙酯/水体系进行萃取，乙酸乙 酯层用饱和食盐水洗涤，将乙酸乙酯层转移到250mL锥形瓶中，用无水硫酸钠干燥，减压浓 缩除去乙酸乙酯溶液，得到粗产品，最后以体积比1:2的乙酸乙酯/石油醚溶液作为洗脱剂， 硅胶柱层析分离得到淡黄色油状液体216mg，收率90%，4 NMR(600MHz，CDC13)S7.39(d，J = 7.8Hz，2H)，7.32(d，J = 8.4Hz，2H)，4.93(s，lH)，4.77(d，J = 6.0Hz，lH)，4.60(d，J = 6.0Hz， 1H) ,4.48(m,lH) ,4.39(m, 1H), 4.34(t ,J = 7.2Hz , 1H), 3.26(s , 3H), 2.48(s , 3H), 1.42(s, 3H),1.28(s，3H).13C 匪R(150MHz，CDC13)S153.7,141.8,131.0,130.1,129.4,120.2, 113.0. 110.1.84.9.84.1.81.6.55.7.51.9.26.3.24.8.21.6.ES-MS(m/z):394.6[M]+.
[0036] 实施例
的合成
[0037] 取黄色固体4-甲氧基-硝基苯乙烯（lOOmg)加入50mL圆底烧瓶中，然后往其中加入 10mL DMF溶剂，再加入1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-叠氮基-0-呋喃核糖（14211^)，冰醋酸 4mL，硫酸铜（5mg)作为催化剂，110°C下反应，TLC点板监测反应过程，在紫外灯下观察到反 应完全后，将反应瓶从油浴锅中提起，冷却到室温，用乙酸乙酯/水体系进行萃取，乙酸乙酯 层用饱和食盐水洗涤，将乙酸乙酯层转移到250mL锥形瓶中，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩 除去乙酸乙酯溶液，得到粗产品，最后以体积比1:2的乙酸乙酯/石油醚溶液作为洗脱剂， 硅胶柱层析分离得到淡黄色油状液体202mg，收率89 %，4 NMR(600MHz，CDC13) δ7.38(d，J = 9.0Hz，2H)，7.09(d，J = 9.0Hz，2H)，4.93(s，lH)，4.78(d，J = 6.0Hz，lH)，4.61(d，J = 6.0Hz， 1H) ,4.47(d ,J = 7.8Hz,lH) ,4.42-4.38(m, 1H) ,4.36(d ,J = 7.2Hz , 1H), 3.91 (s, 3H), 3.27 (s，3H)，1.42(s，3H)，1.28(s，3H).13C 匪R(150MHz，CDC13)S161·7,150.2,135.8,131.1， 114.8.114.8.112.9.110.0. 84.8.84.1.81.6.55.6.55.5.51.8.26.3.24.8.ES-MS(m/z): 408.1[M] +.
[0038] 实施例
的合成
[0039] 取黄棕色固体2-羟基-硝基苯乙烯（lOOmg)加入50mL圆底烧瓶中，然后往其中加入 10mL DMF溶剂，再加入1-甲基-2，3-0-异亚丙基-5-叠氮基-D-呋喃核糖（150mg)，冰醋酸 4mL，硫酸铜（5mg)作为催化剂，110°C下反应，TLC点板监测反应过程，在紫外灯下观察到反 应完全后，将反应瓶从油浴锅中提起，冷却到室温，用乙酸乙酯/水体系进行萃取，乙酸乙酯 层用饱和食盐水洗涤，将乙酸乙酯层转移到250mL锥形瓶中，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩 除去乙酸乙酯溶液，得到粗产品，最后以体积比1:2的乙酸乙酯/石油醚溶液作为洗脱剂，硅 胶柱层析分离得到淡黄色油状液体200mg，收率85 %，4 NMR(600MHz，CDC13) δ7.46(m，1H)， 7.27(s,lH) ,7.10(t,J = 7.8Hz,lH) ,7.02(d,J = 8.4Hz,lH) ,4.93(s,lH) ,4.80(d,J = 6.0Hz, 1H) ,4.59(d ,J = 6.0Hz,lH) ,4.50-4.39(m, 3H), 3.25(s , 3H), 1.94(s , 1H), 1.41 (s, 3H),1.27(s，3H) .13C 匪R(150MHz,CDC13)S154.0,150.8,133.2,131.1,121.2,116.9, 113.0. 110.5.110.1.84.7.81·7,55.5,52.2,29.7,26.3,24.8.ES-MS(m/z):394.8[M]+.
[0040] 实施例（
，的合成
[00411取黄棕色固体3-硝基-硝基苯乙烯（lOOmg)加入50mL圆底烧瓶中，然后往其中加入 10mL DMF溶剂，再加入1-甲基-2，3-0-异亚丙基-5-叠氮基-D-呋喃核糖（150mg)，冰醋酸 4mL，硫酸铜（5mg)作为催化剂，110°C下反应，TLC点板监测反应过程，在紫外灯下观察到反 应完全后，将反应瓶从油浴锅中提起，冷却到室温，用乙酸乙酯/水体系进行萃取，乙酸乙酯 层用饱和食盐水洗涤，将乙酸乙酯层转移到250mL锥形瓶中，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩 除去乙酸乙酯溶液，得到粗产品，最后以体积比1:2的乙酸乙酯/石油醚溶液作为洗脱剂， 硅胶柱层析分离得到淡黄色油状液体191mg，收率88%/H NMR(600MHz，CDC13)S8.52-8.47 (m,lH),8.39-8.35(m,lH),7.84-7.82(m,2H),4.92(s,lH),4.79(m,lH),4.58(d,J=6.0Hz, lH),4.53-4.48(m,lH),4.41(m,lH),4.36(m,lH),3.24(s,3H),1.42(s,3H),1.29(s,3H). 13C NMR(150MHz，αχη3)δ148.5,135.8,133.5,130.6,126.1,125.3,124.9,113.3,110.3,84.6， 84.2,81·5,55.9,52.3,26.3,24.8.ES-MS(m/z):423.1[Μ]+·
[0042] 实施例7
的合成
[0043] 取黄色固体2-硝基乙烯-呋喃（100mg)加入50mL圆底烧瓶中，然后往其中加入10mL DMF溶剂，再加入1-甲基-2，3-0-异亚丙基-5-叠氮基-D-呋喃核糖（150mg)，冰醋酸4mL，硫酸 铜(5mg)作为催化剂，110°C下反应，TLC点板监测反应过程，在紫外灯下观察到反应完全后， 将反应瓶从油浴锅中提起，冷却到室温，用乙酸乙酯/水体系进行萃取，乙酸乙酯层用饱和 食盐水洗涤，将乙酸乙酯层转移到250mL锥形瓶中，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去乙酸 乙酯溶液，得到粗产品，最后以体积比1:2的乙酸乙酯/石油醚溶液作为洗脱剂，硅胶柱层析 分离得到黄色固体200mg，收率92%，m.p. :78-80°C 匪R(600MHz，CDCl3)7.64(d，J = 3.6Hz,lH),6.74(m,lH),5.01(s,lH),4.88-4.83(m,3H),4.70(d,J=6.0Hz,1H),4.53(t,J =7·2Ηζ，1Η),3.38(s，3H),1.43(s，3H),1.30(s，3H) .13C 匪R(150MHz，CDC13)S148.4， 146.0,137.3,125.9,119.4,112.8,110.1,85.0,84.3,81.5,55.6,54.2,26.2,24.7.ES-MS (m/z):366.33[M]+。
[0044]
[0045] 实施例；
；的合成
[0046] 取黄色固体2,4-二氯硝基乙烯（10〇11^)加入5〇11^圆底烧瓶中，然后往其中加入 10mL DMF溶剂，再加入1-甲基-2，3-0-异亚丙基-5-叠氮基-D-呋喃核糖（150mg)，冰醋酸 4mL，硫酸铜(5mg)作为催化剂，11(TC下反应，反应完成后，萃取，浓缩，硅胶柱层析分离得到 黄色油状液体 185mg，收率92% Mffi(600MHz，CDCl3)S7.83(d，J = 8.4Hz，lH)，7.48(s， 1H)，7.30(d，J = 8.4Hz，lH)，5.03(s，lH)，4.87(d，J = 5.8Hz，lH)，4.79(t，J = 7.2Hz，lH)， 4.71(d，J= 6.0Hz，lH)，4.62(m，2H)，3.41(s，3H)，1.47(s，3H)，1.31(s，3H).13C 匪R (150MHz,CDC13)5150.4,138.0,134.8,131.0,129.8,121.8,113.1,110.2,84.8,84.1, 81.6,55.8,52.1,26.3,24.8.ES-MS(m/z):444.25[M] +.
[0047] 实施例i
!的合成
[0048] 取实施例1中合成得到的化合物（lOOmg)作为反应原料，在80 °C的条件下，于稀硫 酸溶液中反应12h，采取乙酸乙酯萃取，柱层析等操作，得到白色固体76mg，收率90 %，m. p.: 159-160。。，
[0049] 4^^(60010^,01^0)37.83((1,1 = 7.2^,210,7.46(^ = 7.8^,211),7.37(^ =7.2Hz,lH),4.94(s,lH),4.64(m,1H),4.50(m,1H),4.26-4.20(m,1H),4.07(m,1H),3.69 (d，J = 4.8Hz，lH).13C 匪R(150MHz，DMS0)Sl50.3，131.8，130.6，129.5，128.9，126.0， 102·5，80·3，75·6，72·6，59·2·ES-MS(m/z):344·26[M+Na+L
[0050] 实施例1(
;的合成
[0051] 取实施例1中得到的化合物lOOmg作为反应原料，加入少量Pd/C作为还原剂，甲醇 作为溶剂，45°C条件下回流反应4h，反应结束后，过滤萃取，旋干，得到油状液体74mg，收率 87%〇
[0052] 咕 NMR(600MHz，CDCl3)S7.78(d，J = 7.2Hz，2H)，7.43(t，J = 7.8Hz，2H)，7.35(t，J = 7.8Hz,lH) ,6.27(s,2H) ,5.03(s,lH) ,4.86(d ,J = 6.0Hz,lH) ,4.78( t, J = 7.2Hz , 1H), 4.71(d ,J = 6.0Hz,lH), 4.64-4.56(m,2H) ,3.41 (s,3H) ,1.47(s,3H) ,1.31 (s,3H) ,13C NMR (150MHz,CDC13)5150.9,131.3,130.3,128.8,128.4,125.9,112.6,109.7,85.2,84.9, 81.9,57.3,55.2,26.3,25.0,HRMS(ESI):calcd.(M+Na+)354.14341,found 354.14243.ES-MS(m/z):345.4[M]+.
[0053] 实施例11
[0054] 活性测试:将实验室培育的肿瘤细胞MCF_7(乳腺癌细胞)培养在培养基中，于37 °C，5 % C02培养箱中传代培养。然后将培养液配制成细胞悬液，接种在96孔板中，37 °C培养 24小时。给药组加入含有不同浓度药物，每给药组设3个剂量组，分别为20卩1，10卩1，5卩1，以 Μ每组设三个平行孔，每孔加药100yL。对照组加入与药等体积的溶剂。置于37°C，5%⑶2温 箱中培养，4天后弃去培养液，每孔加入200yL 0.2%MTT溶液。37°C孵育4小时，弃去上清液， 每孔加入DMS0 150yL溶解Formazan颗粒，轻度振荡后，用酶标仪测定光密度值。以溶剂对照 处理的肿瘤细胞为对照组，求药物对肿瘤细胞的抑制率，以下两个化合物对肿瘤细胞的抑 制率较高。
[0055]
【主权项】
1.1，4(-N02)，5-S取代1，2，3-S挫糖缀合物，其通式如式I所示： I其中化为苯基、取代苯基、糞基、巧喃基、嚷吩基、吗I噪基或苯乙締基。2. 根据权利要求1所述的1，4(-Ν02)，5-Ξ取代1，2,3-Ξ挫糖缀合物，其特征在于所述取 代苯基为面素、Ci-Cs的烷氧基、Ci-Cs的烷基、径基、硝基、乙腊取代的苯基，且为邻、间、对位 的单取代或多取代。3. 根据权利要求1所述的1，4(-Ν02)，5-Ξ取代1，2,3-Ξ挫糖缀合物，其特征在于所述的 1，4(-Ν02)，5-Ξ取代1，2,3-Ξ挫糖缀合物为消旋体、R型异构体或S型异构体。 4.1，4(-Ν02)，5-Ξ取代1，2，3-Ξ挫糖缀合物的衍生物，其通式如式Π ~VI中任意一种 所示：其中Ri为苯基、取代苯基、糞基、巧喃基、嚷吩基、吗I噪基或苯乙締基。
【文档编号】A61P35/00GK106083959SQ201610410469
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年6月13日
【发明人】陈云峰, 张琪
【申请人】武汉工程大学