乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯的精制方法
【专利摘要】本发明涉及一种乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯的精制方法，包括如下步骤：S1：用低极性溶剂萃取乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯；S2：浓缩回收低级性溶剂，在得到的浓缩液中加入第一结晶溶剂；S3：缓慢滴加第二结晶溶剂；S4：自然降温至室温，即有固体析出；对固体进行养晶、过滤；S5：在步骤S4的滤液中再缓慢滴加第二结晶溶剂；S6：将步骤S5中的过饱和溶液冷却至0°C，在缓慢搅拌的同时即有另一部分固体析出；合并两次得到的固体既得产物。本发明操作简便且实用，所精制出的乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯纯度最高达到98%以上，能有效地降低醋酸阿比特龙合成的难度及生产成本。
【专利说明】
乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯的精制方法
技术领域
[0001] 本发明涉及医药领域，具体涉及一种乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯的精制方 法。
【背景技术】
[0002] 醋酸阿比特龙是一种能有效治疗前列腺癌的药物，其合成效率与中间体乙酰去氢 表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯质量密切相关。
[0003]
[0004] 乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯的结构
[0005] 醋酸阿比特龙是一种细胞色素酶CYP17A1的抑制剂，它的化学名称为(3β)-17-(3-吡啶基)_雄留-5,16-二烯-3-醇醋酸酯。它通过与细胞色素酶CYP17A1结合，阻断肾上腺类 固醇激素的合成，达到治疗去势抵抗性前列腺癌的目的。
[0006] 目前，醋酸阿比特龙最具有工业价值的制备方法，是以醋酸去氢表雄酮为原料，在 碱性条件下与三氟甲磺酸酐或三氟甲基磺酰氯反应生成对应的三氟甲基磺酸酯来完成合 成的。其中，三氟甲磺酸酐或三氟甲基磺酰氯与醋酸去氢表雄酮的互变异构体烯醇反应，得 到三氟甲磺酸酯；接着，再与二乙基（3-吡啶基）硼烷或3-吡啶基硼酸酯在钯催化下经 Suzuki偶联反应，得到醋酸阿比特龙。这里，三氟甲磺酸酯的纯度是整体合成工艺中关键性 因素。低纯度的磺酸酯，影响了Suzuki偶联反应的收率，同时极大地影响终产品醋酸阿比特 龙的纯化。为了获得高纯度的产品，已报道的方法或通过柱层析方法、或采用反复成盐重结 晶方法提纯，工艺操作繁琐、冗长。本发明的主要内容，涉及一种三氟甲磺酸酯的精制方法， 特别是醋酸阿比特龙合成中间体乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯的重结晶精制方法。
[0007] 乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯是以去氢表雄酮醋酸酯为原料，采用三氟甲基 磺酸酐或三氟甲基磺酰氯为酰化剂，在碱存在下反应得到的。不同的反应条件，影响着反应 的结果。同时，也对纯化提出不同的要求。
[0008] 在乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯制备的过程中，去氢表雄酮醋酸酯与甲基磺 酰化剂反应效果不够理想，或为了尽可能提高去氢表雄酮醋酸酯的转化率，需要增加酰化 剂的量和碱的量，导致脱醋酸副反应变得非常严重;或为了降低消除副反应而减小磺酰化 剂以及碱的量，会导致原料反应不完。所有这些，都是引起分离困难的主要因素。于是，就形 成了"一锅絵"的方法，即不分离磺酸酯直接进行后续的Suzuki反应。尽管，减少一步分离似 乎能将形成的磺酸酯充分得以利用，可是，最后分离变得更加困难。从而，不仅造成原料3-吡啶硼烷或硼酸酯消耗的大幅度增加，同时总收率也并不理想。
[0009] 相反，当用纯度80%以上的乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯来实现后续的 Suzuki反应时，单步反应的收率能达到90%以上，而且最终产物的分离纯化非常简单，只要 通过重结晶便可。同时，只消耗等摩尔3-吡啶硼酸酯就可使反应得以完全进行。然而，目前 尚缺少精制乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯的方法。
【发明内容】
[0010]为解决现有技术的不足，提供一种能提高乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯纯度 的精制方法，从而有效地降低醋酸阿比特龙合成的难度及生产成本，本发明提供了一种乙 酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯的精制方法，包括如下步骤：
[0011] S1:用低极性溶剂萃取乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯粗产物3-8遍，收集溶液 部分；
[0012] S2:浓缩回收低级性溶剂，在得到的浓缩液中加入第一结晶溶剂，在适当温度下形 成饱和溶液；
[0013] S3:维持步骤S2中的温度，并在上述饱和溶液中缓慢滴加第二结晶溶剂，形成过饱 和溶液；
[0014] S4:自然降温至室温，即有固体析出；对固体进行养晶、过滤，分别得到了滤液和固 体，即得第一部分乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯；
[0015] S5:在步骤S4的滤液中再缓慢滴加第二结晶溶剂，形成过饱和溶液；
[0016] S6:将步骤S5中的过饱和溶液冷却至0°C，在缓慢搅拌的同时即有另一部分固体析 出，搅拌30min、静置、养晶、过滤，得第二部分乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯；
[0017] S7:将第一部分乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯与第二部分乙酰去氢表雄酮烯 醇三氟甲磺酸酯合并，室温下真空干燥，即得乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯。
[0018] 其中，前述低极性溶剂选自C5-C9的脂肪烃或脂环烃中的一种或两种以上的混合 物。
[0019] 其中，前述低极性溶剂选自烷基苯、卤代烷、醚类或环醚类中的一种。
[0020] 其中，前述低极性溶剂中含有脂肪烃时，所述脂肪烃选自C5-C7的饱和脂肪烃，所 述低极性溶剂中含有脂环烃时，所述脂环烃选自C5-C7的饱和脂环烃。
[0021] 其中，前述低极性溶剂选自甲苯、氟苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿、乙醚、异丙醚、甲基 叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚中的一种。
[0022]其中，前述第一结晶溶剂选自质子溶剂或非质子溶剂。
[0023]其中，前述质子溶剂选自醇类或羧酸类。
[0024]其中，前述醇类选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇乙二醇单甲醚、乙二醇单乙 醚中的一种。
[0025]其中，前述羧酸类选自甲酸、乙酸以及对应的水溶液。
[0026]其中，前述非质子溶剂选自丙酮、丁酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲 亚砜、醋酸乙酯、醋酸甲酯、醋酸丙酯、醋酸异丙酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯或二氯甲烷中 的一种。
[0027]其中，前述第二结晶溶剂选自质子溶剂。
[0028]其中，前述质子溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、 水、醋酸、甲酸中的一种以及对应的水溶液。
[0029]其中，前述步骤S2中的温度介于40-78Γ。
[0030] 其中，前述步骤S2中的温度介于48-65°C。
[0031] 本发明提供的乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯的精制方法，操作简便且实用， 所精制出的乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯纯度最高达到98%以上，能有效地降低醋酸 阿比特龙合成的难度及生产成本。
【附图说明】
[0032]图1:为乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯的核磁氢谱图，数据与化合物结构相吻 合；
[0033]图2:为乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯的核磁碳谱图，数据与化合物结构相吻 合。
【具体实施方式】
[0034]为了对本发明的技术方案及有益效果有更进一步的了解，下面配合附图详细说明 本发明的技术方案及其产生的有益效果。
[0035]本发明提供了一种乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯的精制方法，包括如下步 骤：
[0036] S1:用低极性溶剂萃取乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯粗产物3-8遍，收集溶液 部分；
[0037] S2:浓缩回收低级性溶剂，在得到的浓缩液中加入第一结晶溶剂，在适当温度下形 成饱和溶液；
[0038] S3:维持步骤S2中的温度，并在上述饱和溶液中缓慢滴加第二结晶溶剂，形成过饱 和溶液；
[0039] S4:自然降温至室温，即有固体析出；对固体进行养晶、过滤，分别得到了滤液和固 体，即得第一部分乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯；
[0040] S5:在步骤S4的滤液中再缓慢滴加第二结晶溶剂，形成过饱和溶液；
[0041 ] S6:将步骤S5中的过饱和溶液冷却至0°C，在缓慢搅拌的同时即有另一部分固体析 出，搅拌30min、静置、养晶、过滤，得第二部分乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯；
[0042] S7:将第一部分乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯与第二部分乙酰去氢表雄酮烯 醇三氟甲磺酸酯合并，室温下真空干燥，即得乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯。
[0043] 其中，所述低极性溶剂选自C5-C9的脂肪烃或脂环烃中的一种或两种以上的混合 物。
[0044] 其中，所述低极性溶剂选自烷基苯、卤代烷、醚类或环醚类中的一种。
[0045] 其中，所述低极性溶剂中含有脂肪烃时，所述脂肪烃选自C5-C7的饱和脂肪烃，所 述低极性溶剂中含有脂环烃时，所述脂环烃选自C5-C7的的脂环烃。
[0046] 其中，所述低极性溶剂选自甲苯、氟苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿、乙醚、异丙醚、甲基 叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚中的一种。
[0047] 其中，所述第一结晶溶剂选自质子溶剂或非质子溶剂。
[0048] 其中，所述质子溶剂选自醇类或羧酸类。
[0049] 其中，所述醇类选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙 醚中的一种。
[0050] 其中，所述羧酸类选自甲酸、乙酸以及对应的水溶液。
[0051] 其中，所述非质子溶剂选自丙酮、丁酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲 亚砜、醋酸乙酯、醋酸甲酯、醋酸丙酯、醋酸异丙酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯或二氯甲烷中 的一种。
[0052] 其中，所述第二结晶溶剂选自质子溶剂。
[0053]其中，所述质子溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、 水、醋酸、甲酸，以及对应的水溶液。
[0054]其中，所述步骤S2中的温度介于40-78Γ。
[0055]其中，所述步骤S2中的温度介于48-65Γ。
[0056]下面将结合具体的实施例进一步论证本发明所能的技术方案及其有益效果。
[0057]本发明中，粗品乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯制备方法如下：在250mL三口瓶 中加入5g(15.15mmol)去氢表雄酮醋酸酯和150mL DCM(三氯甲烷），在0°C下加入20.15mmol Tf20(三氟甲基磺酸酐），磁力搅拌同时，缓慢加入14.5mmo 1 TEA(三乙胺），维持温度，继续 搅拌反应6h。旋蒸回收反应溶剂，剩余物为粘稠油状半流体，即为乙酰去氢表雄酮烯醇三氟 甲磺酸酯粗产物，产品含量约为45 %左右。
[0058]制得的乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯粗产物，主要通过下述实施例中的方法 进行进一步精制。
[0059] 实例 1:
[0060] S1:用100mL正己烷分6次萃取10g纯度为45%的三氟甲磺酸酯油状浓缩物，合并萃 取液；
[0061] S2:旋蒸回收正己烷，剩余物约7.5g，为精制一次后的产物，将精制一次后的乙酰 去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯溶解于乙醇中，并在50°C左右形成饱和溶液；
[0062] S3:维持步骤S2中的温度，缓慢加入50%甲酸至过饱和，形成过饱和溶液；
[0063] S4:自然冷却至室温，即有固体产物析出；对固体进行养晶、过滤，分别得到了滤液 和固体，固体即第一部分乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯；
[0064] S5 :将步骤S4的滤液转移至另一结晶瓶，然后，再缓慢加入50 %甲酸至溶液变浑 浊，形成过饱和溶液；
[0065] S6:将步骤S5中的盛有溶液结晶瓶至于0 °C冰水中，在搅拌的同时，即有另一部分 固体析出，使结晶完全，搅拌30min、静置、养晶、过滤，收集固体，既得第二部分乙酰去氢表 雄酮烯醇三氟甲磺酸酯；
[0066] S7:将第一部分乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯与第二部分乙酰去氢表雄酮烯 醇三氟甲磺酸酯合并，室温下真空干燥，即得乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯4.2g，熔点 为70~72t^^NMRGOOMHz CDC13)S: 5.58-5 ·57(ι?，1H) ,5.39-5.38(m，lH) ,4.63-4·57(ι?， 1H),2.37-2.28(m，2H),2.26-2.20(m，lH)，2.16(s，3H),2.02-1.98(m，2H),1.90-1.82(m， 2H)，1.79-1.74(m，lH)，l.69-1.44(m，7H)，l.17-1.08(m，2H)，1.03(s，3H)，0.92(s，3H)。
[0067] 剩余的结晶母液可旋蒸、回收结晶溶剂。残余物保存、积累量、并套用。
[0068] 实例2:
[0069] S1:用100mL石油醚(温度介于60~90°C )分6次萃取10g纯度为45%的三氟甲磺酸 酯油状浓缩物，合并萃取液；
[0070] S2:旋蒸回收石油醚，剩余物约7.8g，为精制一次后的产物，将精制一次后的乙酰 去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯溶解于二氯甲烷中，并在回流温度下形成饱和溶液；
[0071 ] S3:维持步骤S2中的温度，缓慢加80 %的甲酸至过饱和，形成过饱和溶液；
[0072] S4:自然冷却至室温，即有固体产物析出；对固体进行养晶、过滤，分别得到了滤液 和固体，固体即第一部分乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯；
[0073] S5 :将步骤S4的滤液转移至另一结晶瓶，然后，再缓慢加入80 %甲酸至溶液变浑 浊，形成过饱和溶液；
[0074] S6:将盛有溶液结晶瓶至于0°C冰水中，在搅拌的同时，即有另一部分固体析出，使 结晶完全，搅拌30min、静置、养晶、过滤，收集固体，既得第二部分乙酰去氢表雄酮烯醇三氟 甲横酸醋；
[0075] S7:将第一部分乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯与第二部分乙酰去氢表雄酮烯 醇三氟甲磺酸酯合并，室温下真空干燥，即得乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯4.0g，熔点 为 69 ~72°C。
[0076] 剩余的结晶母液可旋蒸、回收结晶溶剂。残余物保存、积累量、并套用。
[0077] 实例3
[0078] S1:用100mL环己烷分6次萃取10g纯度为49%的三氟甲磺酸酯油状浓缩物，合并萃 取液；
[0079] S2:旋蒸回收环己烷，剩余物约7.0g，为精制一次后的产物；将精制一次后的乙酰 去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯溶解于80%甲醇中，并在50°C下形成饱和溶液；
[0080] S3:维持步骤S2中的温度，缓慢加入50 %的甲醇至过饱和，形成过饱和溶液；
[0081] S4:自然冷却至室温，即有固体产物析出；对固体进行养晶、过滤，分别得到了滤液 和固体，固体即第一部分乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯；
[0082] S5 :将步骤S4的滤液转移至另一结晶瓶，然后，再缓慢加入50 %甲醇至溶液变浑 浊，形成过饱和溶液；
[0083] S6:将步骤S5中的盛有溶液结晶瓶至于0 °C冰水中，在搅拌的同时，即有另一部分 固体析出，使结晶完全，搅拌30min、静置、养晶、过滤，收集固体，既得第二部分乙酰去氢表 雄酮烯醇三氟甲磺酸酯；
[0084] S7:将第一部分乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯与第二部分乙酰去氢表雄酮烯 醇三氟甲磺酸酯合并，室温下真空干燥，即得乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯3.9g，熔点 为 69 ~70.5Γ。
[0085] 剩余的结晶母液可旋蒸、回收结晶溶剂。残余物保存、积累量、并套用。
[0086] 实例4
[0087] S1:用60mL氟苯分6次萃取10g纯度为45%的三氟甲磺酸酯油状浓缩物，合并萃取 液；
[0088] S2:旋蒸回收氟苯，剩余物约6.8g，为精制一次后的产物，将精制一次后的乙酰去 氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯溶解于95%乙醇中，并在50°C下形成饱和溶液；
[0089] S3:维持步骤S2中的温度，缓慢加入20 %的乙醇至过饱和，形成过饱和溶液；
[0090] S4:自然冷却至室温，即有固体产物析出；对固体进行养晶、过滤，分别得到了滤液 和固体，固体即第一部分乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯；
[0091] S5 :将步骤S4的滤液转移至另一结晶瓶，然后，再缓慢加入20 %乙醇至溶液变浑 浊，形成过饱和溶液；
[0092] S6:将步骤S5中的盛有溶液结晶瓶至于0 °C冰水中，在搅拌的同时，即有另一部分 固体析出，使结晶完全，搅拌30min、静置、养晶、过滤，收集固体，既得第二部分乙酰去氢表 雄酮烯醇三氟甲磺酸酯；
[0093] S7:将第一部分乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯与第二部分乙酰去氢表雄酮烯 醇三氟甲磺酸酯合并，室温下真空干燥，即得乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯4. lg，熔点 为 69.5~71.5°C。
[0094] 剩余的结晶母液可旋蒸、回收结晶溶剂。残余物保存、积累量、并套用。
[0095] 实例5
[0096] S1:用70mL甲基叔丁基醚分6次萃取10g纯度为48%的三氟甲磺酸酯油状浓缩物， 合并萃取液；
[0097] S2:旋蒸回收甲基叔丁基醚，剩余物约7.2g，为精制一次后的产物;将精制一次后 的乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯溶解于80%丙酮中，并在40°C下形成饱和溶液；
[0098] S3:维持步骤S2中的温度，维持温度，缓慢加入20%的乙醇至过饱和，形成过饱和 溶液；
[0099] S4:自然冷却至室温，即有固体产物析出对固体进行养晶、过滤，分别得到了滤液 和固体，固体即第一部分乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯；
[0100] S5:将步骤S4的滤液转移至另一结晶瓶，然后，再缓慢加入20%乙醇至溶液变浑 浊，形成过饱和溶液；
[0101 ] S6:将步骤S5中的盛有溶液结晶瓶至于0 °C冰水中，在搅拌的同时，即有另一部分 固体析出，使结晶完全，搅拌30min、静置、养晶、过滤，收集固体，既得第二部分乙酰去氢表 雄酮烯醇三氟甲磺酸酯；
[0102] S7:将第一部分乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯与第二部分乙酰去氢表雄酮烯 醇三氟甲磺酸酯合并，室温下真空干燥，即得乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯3.8g，熔点 为 70.5~71.5。。。
[0103] 剩余的结晶母液可旋蒸、回收结晶溶剂。残余物保存、积累量、并套用。
[0104] 实例6
[0105] S1:用100mL石油醚分6次萃取10g纯度为52%的三氟甲磺酸酯油状浓缩物，合并萃 取液；
[0106] S2:旋蒸回收石油醚，剩余物约7.8g，为精制一次后的产物;将精制一次后的乙酰 去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯溶解于碳酸二甲酯中，并在45°C下形成饱和溶液；
[0107] S3:维持步骤S2中的温度，缓慢加入20 %的乙醇至过饱和，形成过饱和溶液；
[0108] S4:自然冷却至室温，即有固体产物析出；对固体进行养晶、过滤，分别得到了滤液 和固体，固体即第一部分乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯；
[0109] S5:将步骤S4的滤液转移至另一结晶瓶，然后，再缓慢加入20%乙醇至溶液变浑 浊，形成过饱和溶液；
[011 0] S6:将步骤S5中的盛有溶液结晶瓶至于0 °C冰水中，在搅拌的同时，即有另一部分 固体析出，使结晶完全，搅拌30min、静置、养晶、过滤，收集固体，既得第二部分乙酰去氢表 雄酮烯醇三氟甲磺酸酯；
[0111] S7:将第一部分乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯与第二部分乙酰去氢表雄酮烯 醇三氟甲磺酸酯合并，室温下真空干燥，即得乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯4.0g，熔点 为 69.5~72.5°C。
[0112] 结晶母液，回收碳酸二甲酯。旋蒸乙醇水溶液，回收乙醇。残余物保存、积累量、并 套用。
[0113] 实例7
[0114] S1:用100mL正己烷分6次萃取10g纯度为52%的三氟甲磺酸酯油状浓缩物，合并萃 取液；
[0115] S2:旋蒸回收己烷，剩余物约7.5g，为精制一次后的产物，将精制一次后的乙酰去 氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯溶解于丙酮(这里的丙酮是指市场上购买的商业丙酮）中，并在 35 °C下形成饱和溶液；
[0116] S3 :维持步骤S2中的温度，缓慢加入20 %的丙酮水溶液至过饱和，形成过饱和溶 液；
[0117] S4:自然冷却至室温，即有固体产物析出；对固体进行养晶、过滤，分别得到了滤液 和固体，固体即第一部分乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯；
[0118] S5:将步骤S4的滤液转移至另一结晶瓶，然后，再缓慢加入水至溶液变浑浊，形成 过饱和溶液；
[0119] S6:将步骤S5中的盛有溶液结晶瓶至于至于0°C冰水中，在搅拌的同时，即有另一 部分固体析出，使结晶完全，搅拌30min、静置、养晶、过滤，收集固体，既得第二部分乙酰去 氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯；
[0120] S7:将第一部分乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯与第二部分乙酰去氢表雄酮烯 醇三氟甲磺酸酯合并，室温下真空干燥，即得乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯4.5g，熔点 为 69.5~71.5°C。
[0121] 剩余的结晶母液可旋蒸、回收丙酮。残余物保存、积累量、并套用。
[0122] 实例8
[0123] S1:用50mL乙二醇二甲醚分5次萃取10g纯度为47%的三氟甲磺酸酯油状浓缩物， 合并萃取液；
[0124] S2:旋蒸回收乙二醇二甲醚，剩余物约7.5g，为精制一次后的产物;将精制一次后 的乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯溶解于乙醇（这里的乙醇是指市场上购买的商业乙 醇）中，并在35°C下形成饱和溶液；
[0125] S3 :维持步骤S2中的温度，缓慢加入20 %的乙醇水溶液至过饱和，形成过饱和溶 液；
[0126] S4:自然冷却至室温，即有固体产物析出；过对固体进行养晶、过滤，分别得到了滤 液和固体，固体即第一部分乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯；
[0127] S5:将步骤S4的滤液转移至另一结晶瓶，然后，再缓慢加入水至溶液变浑浊，形成 过饱和溶液；
[0128] S6:将步骤S5中的盛有溶液结晶瓶至于至于0°C冰水中，在搅拌的同时，即有另一 部分固体析出，使结晶完全，搅拌30min、静置、养晶、过滤，收集固体，既得第二部分乙酰去 氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯；
[0129] S7:将第一部分乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯与第二部分乙酰去氢表雄酮烯 醇三氟甲磺酸酯合并，室温下真空干燥，即得乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯4. lg，熔点 为 71 ~72.5。。。
[0130] 剩余的结晶母液可旋蒸、回收乙醇。残余物保存、积累量、并套用。
[0131] 实例9
[0132] S1:用100mL甲苯分5次萃取10g纯度约45%的三氟甲磺酸酯油状浓缩物，合并萃取 液；
[0133] S2:旋蒸回收甲苯，剩余物约8.0g，为精制一次后的产物;将精制一次后的乙酰去 氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯溶解于异丙醇(这里的异丙醇是指市场上购买的商业异丙醇） 中，并在52°C下形成饱和溶液；
[0134] S3:维持步骤S2中的温度，缓慢加入30 %的异丙醇水溶液至过饱和，形成过饱和溶 液；
[0135] S4:自然冷却至室温，即有固体产物析出；对固体进行养晶、过滤，分别得到了滤液 和固体，固体即第一部分乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯；
[0136] S5:将步骤S4的滤液转移至另一结晶瓶，然后，再缓慢加入水至溶液变浑浊，形成 过饱和溶液；
[0137] S6:将步骤S5中的盛有溶液结晶瓶至于0 °C冰水中，在搅拌的同时，即有另一部分 固体析出，使结晶完全。养晶30min。过滤，收集固体，并与第一次所得固体合并，真空干燥， 得乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯3.8g，熔点为69~71.5°C。
[0138] 剩余的结晶母液可旋蒸、回收异丙醇。残余物保存、积累量、并套用。
[0139] 实例10
[0140] S1:用100mL环己烷分5次萃取10g纯度约45%的三氟甲磺酸酯油状浓缩物，合并萃 取液；
[0141] S2:旋蒸回收环己烷，剩余物约7.2g，为精制一次后的产物;将精制一次后的乙酰 去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯溶解于乙二醇单乙醚中，并在52°C下形成饱和溶液；
[0142] S3 :维持步骤S2中的温度，缓慢加入10 %的甲醇水溶液至过饱和，形成过饱和溶 液；
[0143] S4:自然冷却至室温，即有固体产物析出；对固体进行养晶、过滤，分别得到了滤液 和固体，固体即第一部分乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯；
[0144] S5:将步骤S4的滤液转移至另一结晶瓶，然后，再缓慢加入10%的甲醇水溶液至溶 液变浑浊，形成过饱和溶液；
[0145] S6:将步骤S5中的盛有溶液结晶瓶至于0 °C冰水中，在搅拌的同时，即有另一部分 固体析出，使结晶完全，搅拌30min、静置、养晶、过滤，收集固体，既得第二部分乙酰去氢表 雄酮烯醇三氟甲磺酸酯；
[0146] S7:将第一部分乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯与第二部分乙酰去氢表雄酮烯 醇三氟甲磺酸酯合并，室温下真空干燥，即得乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯3.8g，熔点 为 69.5~72°C。
[0147] 剩余的结晶母液可旋蒸、回收甲醇。残余物保存、积累量、并套用。
[0148] 综上，本发明提供的乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯的精制方法，操作简便且 实用，所精制出的乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯纯度最高达到98%以上，能有效地降 低醋酸阿比特龙合成的难度及生产成本。
[0149] 本发明已利用上述较佳实施例进行说明，然其并非用以限定本发明的保护范围， 任何本领域技术人员在不脱离本发明的精神和范围之内，相对上述实施例进行各种变动与 修改仍属本发明所保护的范围，因此本发明的保护范围以权利要求书所界定的为准。
【主权项】
1. 一种乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯的精制方法，其特征在于，包括如下步骤： S1:用低极性溶剂萃取乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯粗产物3-8遍，收集溶液部 分； S2:浓缩回收低级性溶剂，在得到的浓缩液中加入第一结晶溶剂，在适当温度下形成饱 和溶液； S3:维持步骤S2中的温度，并在上述饱和溶液中缓慢滴加第二结晶溶剂，形成过饱和溶 液； S4:自然降温至室温，即有固体析出；对固体进行养晶、过滤，分别得到了滤液和固体， 即得第一部分乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯； S5:在步骤S4的滤液中再缓慢滴加第二结晶溶剂，形成过饱和溶液； S6:将步骤S5中的过饱和溶液冷却至0°C，在缓慢搅拌的同时即有另一部分固体析出， 搅拌30min、静置、养晶、过滤，得第二部分乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯； S7:将第一部分乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯与第二部分乙酰去氢表雄酮烯醇三 氟甲磺酸酯合并，室温下真空干燥，即得乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯。2. 如权利要求1所述的乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯的精制方法，其特征在于，所 述低极性溶剂选自C5-C9的脂肪烃或脂环烃中的一种或两种以上混合物。3. 如权利要求2所述的乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯的精制方法，其特征在于，所 述低极性溶剂选自烷基苯、卤代烷、醚类或环醚类中的一种。4. 如权利要求2所述的乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯的精制方法，其特征在于，所 述低极性溶剂中含有脂肪烃时，所述脂肪烃选自C5-C7的饱和脂肪烃，所述低极性溶剂中含 有脂环烃时，所述脂环烃选自C5-C7的饱和脂环烃。5. 如权利要求1所述的乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯的精制方法，其特征在于，所 述低极性溶剂选自甲苯、氟苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋 喃、乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚中的一种。6. 如权利要求1所述的乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯的精制方法，其特征在于，所 述第一结晶溶剂选自质子溶剂或非质子溶剂。7. 如权利要求6所述的乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯的精制方法，其特征在于，所 述质子溶剂选自醇类或羧酸类。8. 如权利要求7所述的乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯的精制方法，其特征在于，所 述醇类选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚中的一种。9. 如权利要求7所述的乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯的精制方法，其特征在于，所 述羧酸类选自甲酸、乙酸以及对应的水溶液。10. 如权利要求6所述的乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯的精制方法，其特征在于， 所述非质子溶剂选自丙酮、丁酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、醋酸乙酯、 醋酸甲酯、醋酸丙酯、醋酸异丙酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯或二氯甲烷中的一种。11. 如权利要求1所述的乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯的精制方法，其特征在于， 所述第二结晶溶剂选自质子溶剂。12. 如权利要求11所述的乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯的精制方法，其特征在于， 所述质子溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、水、醋酸、甲酸 以及对应的一种，以及对应的水溶液。13. 如权利要求1所述的乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯的精制方法，其特征在于， 所述步骤S2中的温度介于40-78 °C。14. 如权利要求13所述的乙酰去氢表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯的精制方法，其特征在于， 所述步骤S2中的温度介于48-65 °C。
【文档编号】C07J31/00GK106083977SQ201610421581
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年6月15日 公开号201610421581.5, CN 106083977 A, CN 106083977A, CN 201610421581, CN-A-106083977, CN106083977 A, CN106083977A, CN201610421581, CN201610421581.5
【发明人】刘守信, 张景绪, 冯娟, 黄净, 范士明, 田霞
【申请人】河北科技大学