喷嘴、吸入器以及生产喷嘴的方法

专利名称：喷嘴、吸入器以及生产喷嘴的方法
技术领域：
本发明涉及根据权利要求1的前序部分的喷嘴、根据权利要求11的前序部分的吸 入器以及制造喷嘴的方法。具体地，本发明涉及通过喷嘴或吸入器并优选通过不含气的定量吸入器来释放吸 入制剂。
背景技术：
US 2003/0075623 Al描述了具有一个或多个用于将流体喷成雾状的喷嘴出口的 喷嘴。该喷嘴由至少两个可以通过中间层连接起来的板组成。至少基板具有将入口连接到 (多个)喷嘴出口的凹槽结构。在一个实施例中，设置两个或多个喷嘴出口，这些喷嘴出口 以从它们产生的喷射流相互碰撞的方式取向。典型地，喷嘴由焊接在一起以形成通道的硅 板和玻璃板制成。可以内置过滤器。本发明具体涉及主动型吸入器，例如以商标名“Respimat”销售的吸入器，其基本 结构示于WO 91/14468 Al，具体实施例示于WO 97/12687 Al (图6a，6b)。吸入器具有要喷 成雾状的流体的储藏室以及压力发生器，该压力发生器具有用于传送流体并将流体喷成雾 状的驱动弹簧。已知的吸入器包括具有至少两个孔的喷嘴以产生要被释放的吸入制剂的至 少两股相撞的喷射流。当释放吸入制剂时，通常仅有少量被排出。吸入制剂只能以严格限定的方式喷成 非常微细的颗粒或者液滴。因此，用于产生吸入制剂的微细喷射流的喷嘴必须满足非常严 格的公差并包括非常微细的开口或者孔。已知的喷嘴难以生产并且/或者导致高的制造成本。

发明内容
本发明的目的是提供用于产生至少两股相撞的喷射流的喷嘴，具有该喷嘴的吸入 器以及制造该喷嘴的方法，其中生产过程变得容易并且/或者可以实现低的生产成本。上述目的通过根据权利要求1的喷嘴、根据权利要求11的吸入器以及根据权利要 求12的方法来实现。优选实施例是各从属权利要求的主题。优选地，两个或多个孔形成在薄的金属板中，然后该板被形变使得孔的轴线在距 板表面一定的距离处和/或在喷嘴的出口侧彼此交叉。孔可以通过钻孔、激光钻孔、冲孔或者其他合适的方式形成。板优选在孔已经形成或钻成之后被形变。从而，孔可以特别地以彼此平行或垂直 于板的轴线形成在或钻成在平板中。这使制造过程变得容易。然而，也可以在板已经被形 变之后或者在板不被形变的情况下形成、钻成或开设孔。特别地，板的厚度小于200 μ m,优选地为约10到100 μ m。优选地，孔的液压直径分别为2到100 μ m，尤其为3到30 μ m，更优选地在5 μ m禾口 15 μ m之间。
孔之间的距离特别地约在10 μ m禾口 300 μ m之间，优选地在约50 μ m禾口 200 μ m之间。优选地，喷嘴仅通过板形成，并且/或者仅由一个单一的部件或工件(例如板)制 成。根据本发明的可以独立实现的另一个方面，喷嘴特别地通过激光钻孔而在优选的 平板中设置有至少一个孔，优选地向彼此倾斜的两个孔。该至少一个孔优选地设置有平滑 的入口区域或进入区域并优选地设置有朝向出口侧的锥形，该锥形有助于确保通过孔形成 的流体喷射流基本上不被打断，直到该喷射流与另一喷射流相撞。因此，可以实现简单的喷嘴构造并/或可以实现低的生产成本。此外，即使要满足 严格的公差，也可以实现相对容易的制造过程。


将参考附图在权利要求以及优选实施例的随后的描述中描述本发明的其他方面、 特征、特点和优点。其中图1是处于非拉伸状态的吸入器的示意图；图2是处于拉伸状态的吸入器的与图1相比旋转90的示意图；图3是吸入器的喷嘴的示意图；图4是形变之前喷嘴的平板的示意图；以及图5是另一个喷嘴的示意图。
具体实施例方式在各附图中，相同的附图标记用于表示等同或相似的部件，即使重复的描述被省 略。具体地，还可以获得或实现等同或者对应的优点和特性。图1和图2示出了根据本发明的示意性地以非拉伸状态(图1)和拉伸状态(图 2)示出的吸入器1，该吸入器1用于将吸入制剂2喷成为气雾剂14，具体地为高效的药物成分等。这里的术语“气雾剂”并不局限于液体形式的吸入制剂，而是也可以包括粉末制 剂。吸入器1具体地构造为便携式吸入器并优选操作时不需要气体推进剂。优选地， 吸入器1是便携式的，仅机械性地工作并/或是手持的。然而，本发明也可以应用于采用推 进剂、气体(诸如压缩或者液化的气体或空气)等的吸入器1比如所谓的MDI (定量吸入 器)，即可以具体应用于所有种类的吸入器1吸入制剂2优选地为液体，具体地为溶液、悬浮液或者suslution (溶液和悬浮液 的混合物)，但是吸入制剂2可以具有任何形式并且可以例如是粉末等。当吸入制剂2 (优选地为液体，更具体地为药物成分)被喷成雾状时，形成可以被 使用者(未示出)用呼吸吸入或吸入的气雾剂14。通常，取决于病人的病症，吸入一天进行 一次，更具体地一天进行几次，优选地以设定的间隔进行。吸入器1具体地具有可插入的(优选地，可更换的)容器3，该容器3包含吸入制 剂2。该容器由此形成了要被喷成雾状的吸入制剂2的储藏室。优选地，容器3包含一定量的吸入制剂2或活性物质以足以提供200个剂量单位，例如200次喷射流或敷用。典型的 容器3(如WO 96/06011 Al所披露的)保持大约2到IOml的容积。
容器3基本上为圆筒形或者盒形，且一旦吸入器1被打开，该容器可以从下方插入 或者根据需要被更换。优选地，对于严格的构造，吸入制剂2具体地保持在容器3的可折叠 包4中。吸入器1具有传送装置诸如推进剂、泵、气泵或任何其他的压力发生器或者压缩 或液化的气体，具体地为用于以预先设定并且可选择性调节的剂量，传送气体、任何其他流 体和/或吸入制剂2并用于将吸入制剂2喷成雾状的泵或压力发生器5。吸入制剂2可以在吸入器1中定量(如本实施例中的情形)，或者可以在合适的存 储装置(诸如具有多个泡罩袋的泡罩等)中预先定量。在本实施例中，压力发生器5优选具有容器3的支持件6 ；关联的驱动弹簧7，该 驱动弹簧7仅部分示出并具有能够手动操作松开的锁定元件8 ；传送构件，优选地为传送管 9;单向阀10和/或压力腔11。吸入器1还包括优选地在口部13的区域中的喷嘴12。喷 嘴12将在后面更加详细地描述。容器3通过支持件6固定在吸入器1中以使得传送管9 穿透入容器3。支持件6可以构造为使得容器3能够更换。当驱动弹簧7被轴向拉伸，支持件6和容器3以及传送管9沿图中向下的方向运 动，吸入制剂2被从容器3吸出经由单向阀10到达压力发生器5的压力腔11中。优选地， 阀10结合到传送管9或通过传送管9形成。在锁定元件8开动之后，当传送管9及当前已关闭的单向阀10通过驱动弹簧7的 松弛而往回向上运动并用作压头或者活塞时，压力腔11中的吸入制剂2受到压力。该压力 迫使吸入制剂2经由喷出或释放喷嘴12，接着制剂2喷成气雾剂14，如图1所示。优选地，吸入器1对流体的弹簧压力可以为5到200MPa，优选地为10到lOOMPa，并 且/或者每一击传输的流体量为5到100 μ 1，优选地为10到30 μ 1，更优选地为约15 μ 1。 流体转换成气雾剂14，气雾剂14的液滴的空气动力直径达到20 μ m,优选地为3到10 μ m。 喷嘴12的喷射角优选地为20°到160°，优选地为80°到100°。使用者(未示出)可以吸入气雾剂14，同时气源经由优选地至少一个气源开口 15 (更优选地，多个气源开口 15)被吸入到口部13。从而，形成旁路以使得环境空气能够被 吸入到口部13中。吸入器1优选地包括上部外壳部件16和相对于外壳部件16可旋转的内部部件 17 (图2)，该内部部件17具有上部部件17a和下部部件17b (图1)，同时具体地可手动操作 的外壳部件18优选地通过维持元件19被可拆卸地固定，具体地被装配到内部部件17上。 为了插入和/或替换容器3，外壳部件18可以从吸入器1拆掉。图3以非常示意性的截面视图(未按比例)示出了根据本发明的优选实施例的喷 嘴12。该喷嘴12优选地安装在先前描述的吸入器1中或先前描述的吸入器1处，或者安装 在其他任何的吸入器1中或其他任何的吸入器1处。安装装置未示出。喷嘴12可以例如 通过夹紧或者其他任何合适的方式来安装。喷嘴12用于产生要被释放的流体(这里为吸入制剂2)的至少两股相撞的喷射流 20，如图3所示意性示出的。喷射流20在喷嘴12或吸入器1的出口侧和/或与板分开的 预定位置或碰撞区域中彼此交叉。
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喷嘴12包括至少两个用于释放流体(即，吸入制剂)的孔21，以产生流体的喷射 流20。喷嘴12包括板22，板22可以通过未示出部件的任何板部分等形成并且可以是喷 嘴12的分离部件或者唯一部件。孔21形成在板22中。优选地，通过对板22进行钻孔(特别地，激光钻孔)或冲 孔来形成孔21。优选地，孔21形成在图4所示意性示出的初始平板22中，图4还示出了喷嘴12 或板22的示意性截面视图。应该指出，喷嘴12的生产很容易。孔21可以通过任何合适的方式容易地形成在 被形变前的平板22中。孔21优选地形成为使得他们的轴线(由箭头示出)至少基本上彼此平行和/或 至少基本上垂至于板22的主平面和/或当孔21形成在板22中时不交叉。然后，板22被形变以使得孔21的轴线23以角度26和/或在一定的距离27处彼 此相交或交叉，如图3所示意性示出的。形变优选地通过深冲压或任何其他合适的方式实 现。例如，板22也可以弯曲或折叠，以使其例如具有V形，从而轴线23交叉。距离27优选地为约50到500 μ m,具体地为约100到300 μ m。喷射流26或轴线23的交叉角26优选地为约90到180度，具体地为约100到150 度。孔21优选地具有圆形截面。孔21优选地成锥形，具体地以使得其在喷嘴12或板22的出口侧24的出口直径 比在喷嘴12或板22的入口侧25小。具体地，孔21具有自然的圆锥角或锥形角28，如图4 所示意性示出的。预选地，该角约为5到20度。孔21的平均和/或空气动力直径29优选地为约2到50 μ m,尤其为约3到30 μ m, 更优选地在5 μ m和15 μ m之间。术语“液压直径”应该被理解为在面积尺寸上与实际的具体非圆形截面对应的圆 形截面的直径。孔21以距离30彼此隔开。该距离是指在板22被形变之前轴线23间的距离(如 图4所示意性示出的)，或者是指在被形变的板22出口侧24的孔21的内缘或中心间的距 离(如图3所示意性示出的)。距离30优选地在约10 μ m和300 μ m之间，尤其在约50 μ m 和200 μ m之间。板22优选地由金属(特别地为不锈钢)制成，或者由陶瓷、硅或塑料制成。然而， 也可以使用任何其他合适的材料。板22优选是薄板。具体地，板的厚度31小于200 μ m,优选地为约10到100 μ m。被形变板22优选地形成碗状凹陷32，特别地其中各孔21位于凹陷32的相反侧， 如图3所示意性示出的。凹陷32优选地深约50到250 μ m和/或优选地具有约150到500 μ m的直径。流体(吸入制剂2)经由孔21沿着锥形方向从内表面或入口侧25流到外表面或 出口侧24。这有助于确保喷射流20在它们于碰撞区域彼此碰撞之前是不被打断。喷射流20的碰撞使得流体喷成非常微细的液滴或颗粒，和/或使得气雾剂14的
6主传播速度减慢。替换地或附加地，如果各喷射流20由不同的流体构成，则各喷射流20的 交叉可以使不同的流体混合。图5以与图3相似的示意性截面视图示出了喷嘴12的另一实施例。这里，板22 是平的，即没有被形变。孔21直接倾斜，即孔21以相对于板22的主平面的角度33 (例如， 交叉角26的一半)形成，从而各孔21的轴线23在喷嘴12的出口侧24彼此交叉，如先前 已描述的。孔21优选地通过激光钻孔形成。孔21优选地包括与先前的描述相同的锥形。这有助于确保喷射流20在碰撞之前 是不被打断的。孔21优选地包括平滑的进口或入口区域34 (例如，倒圆或锥形或倾斜的边缘)，这 有助于确保喷射流20在距板22的距离27处发生碰撞之前是不被打断的，在距板22的距 离27处喷射流20喷成雾状。板22的厚度31优选地在10 μ m禾口 150 μ m之间。孑L 21的液压直径29优选地在5 μ m禾口 30 μ m之间。应该注意，不同实施例的方面和特征以及替代方案和不同实施例本身可以以任何 期望的方式组合并且/或者彼此独立。优选的药物制剂2的一些优选的成分和/或组合物列于下面。如已经提及的，广 义上它们具体为粉末或液体。尤其优选的制剂2包含下列成分下述所列的化合物可单独或以组合的形式用于本发明的装置中。在下列所提及的 化合物中，W为药理学上的活性物质并选自(举例而言)β模拟剂、抗胆碱能药、皮质类固 醇、PDE4-抑制剂、LTD4-拮抗剂、EGFR-抑制剂、多巴胺激动剂、Hl-抗组胺剂、PAF-拮抗剂 及ΡΙ3激酶抑制剂。此外，W的双重或三重组合可被组合并用于本发明的装置中。W的组合 可为，例如-W表示β模拟剂，与抗胆碱能药、皮质类固醇、PDE4-抑制剂、EGFR-抑制剂或 LTD4-拮抗剂组合，-W表示抗胆碱能药，与β模拟剂、皮质类固醇、PDE4-抑制剂、EGFR-抑制剂或 LTD4-拮抗剂组合，-W表示皮质类固醇，与PDE4-抑制剂、EGFR-抑制剂或LTD4-拮抗剂组合，-W表示PDE4-抑制剂，与EGFR-抑制剂或LTD4-拮抗剂组合，-W表示EGFR-抑制剂，与LTD4-拮抗剂组合。用作β模拟剂的化合物优选选自沙丁胺醇、阿弗莫特罗(arformoterol)、班 布特罗、比托特罗、溴沙特罗、卡布特罗、克仑特罗、非诺特罗、福莫特罗、海索那林、异丁特 罗、新异丙肾上腺素、异丙肾上腺素、左沙丁胺醇、马布特罗、美卢君、间羟异丙肾土腺素、 奥西那林、吡布特罗、丙卡特罗、瑞普特罗、利米特罗、利托君、沙甲胺醇、沙美特罗、索特瑞 醇、沙风特罗(sulphonterol)、特布他林、噻拉米特、甲苯丁特罗(tolubuterol)、净特罗、 CHF-1035, H0KU-8U KUL-1248 及-3-(4-{6-[2_羟基-2-(4_羟基-3-羟基甲基-苯基)乙基氨基]-己氧基} 丁 基)_苄基-磺酰胺-5- [2- (5，6- 二乙基-茚满_2_基氨基)羟基-乙基]_8_羟基-IH-喹啉_2_酮
7
-4-羟基-7-[2-{[2-{[3-(2_苯基乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]-氨基}乙 基]-2 (3H)-苯并噻唑酮-1-(2-氟-4-羟基苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇-l-[3-(4-甲氧基苄基-氨基)-4_羟基苯基]-2-[4-(l-苯并咪唑基)-2_甲 基-2- 丁基氨基]乙醇-1-[2Η-5-羟基-3-氧代-4H-1-4-苯并噁嗪 _8_ 基]-2-[3-(4_N，N- 二甲基氨基 苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇-1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪_8_基]_2_ [3_ (4-甲氧基苯 基)-2_甲基-2-丙基氨基]乙醇-1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4_ 苯并噁嗪 _8_ 基]_2_ [3_ (4_ 正丁 氧基苯 基)-2_甲基-2-丙基氨基]乙醇-1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4_ 苯并噁嗪 _8_ 基]_2_ {4_ [3_ (4_ 甲氧基苯 基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇-5-羟基-8- (1-羟基-2-异丙基氨基丁基)-2H-1，4_苯并噁嗪_3_ (4H)-酮-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁基氨基)乙醇-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)_1，1_ 二甲基-乙基氨基]-乙 基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4_苯氧基-乙酸乙酯)_1，1_二甲基-乙基氨基]-乙 基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮-6-羟基-8-{l-羟基-2-[2-(4_苯氧基-乙酸)-1，1_ 二甲基-乙基氨基]乙 基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 -8- {2-[1，1- 二甲基-2- (2，4，6-三甲基苯基)-乙基氨基]羟基-乙基} _6_羟 基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮-6-羟基-8-{l-羟基-2-[2-(4_羟基-苯基)-1，1_ 二甲基-乙基氨基]-乙 基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮-6-羟基-8-{l-羟基-2-[2-(4_异丙基-苯基)-1，1_ 二甲基-乙基氨基]-乙 基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮-8-{2-[2-(4-乙基-苯基)_1，1_ 二甲基-乙基氨基]羟基-乙基}_6_羟 基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮-8- {2- [2- (4-乙氧基-苯基)-1，1- 二甲基-乙基氨基]羟基-乙基} _6_羟 基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮-4-(4-{2-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪 _8_ 基) 乙基氨基]-2-甲基-丙基}苯氧基)~ 丁酸-8-{2-[2-(3，4_ 二氟苯基)-1，1_ 二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6_羟 基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮-1-(4-乙氧基-羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇-2-羟基-5- (1-羟基-2- {2-[4_ (2_羟基_2_苯基-乙基氨基)-苯基]乙基氨 基}-乙基)苯甲醛-N- [2-羟基-5- (1-羟基-2- {2- [4_ (2_羟基_2_苯基-乙基氨基)-苯基]-乙基氨基}_乙基)_苯基]_甲酰胺-8-羟基-5-(l-羟基-2-{2-[4-(6-甲氧基-联苯-3-基氨基)-苯基]乙基氨 基}-乙基)-IH-喹啉-2-酮-8-羟基-5-[1-羟基-2-(6-苯乙基氨基-己基氨基)_乙基]-IH-喹啉_2_酮-5-[2-(2-{4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基]-苯基}-乙基氨 基)-1-羟基_乙基]-8-羟基-IH-喹啉-2-酮- [3- (4- {6- [2-羟基-2- (4_羟基_3_羟基甲基-苯基)乙基氨基]-己氧基} - 丁 基)-5_甲基-苯基]-脲-4- (2- {6- [2- (2,6- 二氯-苄氧基)-乙氧基]-己基氨基} 羟基-乙基)_2_羟 基甲基-苯酚-3- (4- {6- [2-羟基-2- (4_羟基_3_羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-己氧基} - 丁 基)_苄基磺酰胺-3- (3- {7- [2-羟基-2- (4_羟基_3_羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-庚氧基}-丙 基)_苄基磺酰胺-4-(2-{6-[4-(3_环戊烷磺酰基-苯基)_ 丁氧基]-己基氨基}_1_羟基-乙 基)-2_羟基甲基-苯酚-N-金刚烷-2-基-2- (3- {2- [2_羟基_2_ (4_羟基_3_羟基甲基-苯基)-乙基氨 基]-丙基}-苯基)-乙酰胺。任选以其外消旋体、对映异构体、非对映异构体的形式，且任选以其药理学上可接 受的酸加成盐、溶剂合物或水合物的形式。根据本发明，β模拟剂的酸加成盐优选为那些 选自下列的盐盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、 乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐和对甲苯磺酸盐。所用的抗胆碱能药优选选自噻托铵(tiotropium)盐(优选为溴化盐)、氧托铵 (oxitropium)盐(优选为溴化盐)、氟托铵(flutropium)盐(优选为溴化盐)、异丙托铵 (ipratropium)盐(优选为溴化盐)、格隆铵(glycopyrronium)盐(优选为溴化盐)、曲司 铵(trospium)盐(优选为氯化盐)、托特罗定。在上述盐中，阳离子为药理活性成分。作 为阴离子，上述提及的盐可优选地包含氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、 硝酸根、马来酸根、乙酸根、柠檬酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根或 对-甲苯磺酸根，而氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、甲磺酸根或对-甲苯磺酸根为优选的 抗衡离子。在所有盐中，氯化物、溴化物、碘化物与甲磺酸盐尤其优选。其它优选的抗胆碱能药选自式AC-I的盐 其中Γ表示具有单一负电荷的阴离子，优选选自氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、 硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、柠檬酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根与对-甲苯磺酸根，尤其优选选自氟离子、氯离子、溴离子、甲磺酸 根及对-甲苯磺酸根，尤其优选为溴离子，任选以其消旋体、对映异构体或水合物的形式。 尤其重要的是那些含有式AC-1-en的对映异构体的药物组合
其中Γ可具有上述意义。其它优选的抗胆碱能药选自式AC-2的盐 其中R表示甲基或乙基，而其中Χ_可具有上述意义。在另一个实施方案中，该式 AC-2的化合物亦可以游离碱AC-2-碱的形式存在。 其它具体化合物为-2，2-二苯基丙酸托品醇酯溴化甲烷；-2，2_ 二苯基丙酸莨菪品(scopine)酯溴化甲烷；-2-氟-2，2- 二苯基乙酸莨菪品酯溴化甲烷；-2-氟-2，2- 二苯基乙酸托品醇酯溴化甲烷；_3，3’，4，4’ -四氟二苯基乙醇酸托品醇酯溴化甲烷；_3，3’，4，4’ -四氟二苯基乙醇酸莨菪品酯溴化甲烷；_4，4’ _ 二氟二苯基乙醇酸托品醇酯溴化甲烷；_4，4’ _ 二氟二苯基乙醇酸莨菪品酯溴化甲烷；-3，3’ _ 二氟二苯基乙醇酸托品醇酯溴化甲烷；-3，3’ _ 二氟二苯基乙醇酸莨菪品酯溴化甲烷-9-羟基_芴-9-羧酸托品醇酯溴化甲烷；-9-氟-芴-9-羧酸托品醇酯溴化甲烷-9-羟基_芴-9-羧酸莨菪品酯溴化甲烷-9-氟-芴-9-羧酸莨菪醇酯溴化甲烷
-9-甲基-芴-9-羧酸托品醇酯溴化甲烷；-9-甲基-芴-9-羧酸莨菪品酯溴化甲烷；- 二苯基乙醇酸环丙基托品酯溴化甲烷；-2，2-二苯基丙酸环丙基托品酯溴化甲烷；-9-羟基_咕吨-9-羧酸环丙基托品酯溴化甲烷；-9-甲基-芴-9-羧酸环丙基托品酯溴化甲烷；-9-甲基_咕吨-9-羧酸环丙基托品酯溴化甲烷；-9-羟基_芴-9-羧酸环丙基托品酯溴化甲烷；_4，4’ _ 二氟二苯基乙醇酸环丙基托品醇甲基酯溴化甲烷；-9-羟基-咕吨-9-羧酸托品醇酯溴化甲烷；-9-羟基_咕吨-9-羧酸莨菪品酯溴化甲烷；-9-甲基-咕吨-9-羧酸托品醇酯溴化甲烷；-9-甲基_咕吨-9-羧酸莨菪品酯溴化甲烷；-9-乙基-咕吨-9-羧酸托品醇酯溴化甲烷；-9- 二氟甲基_咕吨-9-羧酸托品醇酯溴化甲烷；-9-羟基甲基-咕吨-9-羧酸莨菪品酯溴化甲烷。该上述提及的化合物在本发明之范畴内亦可作为盐使用，其中代替该溴化甲烷， 可使用盐甲基-X，其中X可具有在上文中给予τ的意义。作为皮质类固醇，优选选自倍氯米松、倍他米松、布地奈德、布替可特、环索奈德、 地夫可特、地塞米松、艾泼诺(etiprednol)、氟尼缩松、氟替卡松、氯替泼诺、莫米松、泼尼松 龙、泼尼松、罗氟奈德、曲安西龙、RPR-106541、NS-126、ST-26与-6,9" 二氟-17-[ (2-呋喃基羰基)氧基]_11_羟基_16_甲基_3_氧代-雄甾_1， 4-二烯-17-硫代羰酸(S)-氟甲基酯-6,9" 二氟-11-羟基-16-甲基_3_氧代_17_丙酰氧基-雄甾_1，4_ 二烯_17_硫 代羰酸(S) - (2-氧代-四氢呋喃-3S-基)酯-6 α，9 α-二氟-11 β-轻基-16 α -甲基 _3_ 氧代-17 α - (2，2，3，3_ 四甲基环丙 基羰基)氧基_雄甾-1，4- 二烯-17 β -甲酸氰基甲基酯，任选以其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式，且任选以其盐及衍生物、 其溶剂合物和/或水合物的形式。任何有关类固醇包含可存在的有关任何盐、或其衍生物、 水合物或溶剂合物。类固醇的可能盐及衍生物的实例可为碱金属盐(例如，钠或钾盐)、 磺基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟碱酸盐、乙酸盐、二氯乙酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、 新戊酸盐或糠酸盐。可用的PDE4-抑制剂优选选自安丙非林(enprofyllin)、茶碱、罗氟司特、阿利弗 洛(ariflo)(西洛司特)、托非米拉斯(tofimilast)、普马芬群(pumafentrin)、利里米拉特 (Iirimilast)、阿洛非林(arofyllin)、阿提左兰(atizoram)、D-4418、Bay-198004、BY343、 CP-325. 366、D-4396 (Sch-351591)、AffD-12-281 (Gff-842470)、NCS-613、CDP-840、D-4418, PD-168787、T-440、T-2585、V-11294A、Cl-1018、CDC801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、 Z-15370 与-N-(3，5- 二氧-1-氧代-吡啶-4-基)_4_ 二氟甲氧基_3_环丙基甲氧基苯甲酰
11胺-(-)对-[(4aR*，10bS*)-9-乙氧基_1，2，3，4，4a，IOb-六氢 _8_ 甲氧基 _2_ 甲基 苯并[s][l，6] 二氮杂萘-6-基]-N，N-二异丙基苯甲酰胺- (R) - (+) -1- (4-溴苄基)-4- [ (3-环戊基氧基)~4~甲氧基苯基]_2_吡咯烷酮-3-(环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-l-(4_N’ _[N_2_氰基_S_甲基-异硫脲基] 苄基)-2_吡咯烷酮-顺式-[4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己烷羧酸]-2-甲氧甲酰基-4-氰基-4-(3_环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)环己 烷-1-酮-顺式[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷醇]
_(R)-(+)-[4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-亚基]乙酸乙基酯-(S)-(-)-[4_(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-亚基]乙酸乙基酯-9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基 _3_ (2_ 噻吩基)_9H_ 吡唑并[3，4_c] _1，2，4_ 三 唑并[4,3-a]吡啶-9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(叔丁基)-9H_ 吡唑并[3，4_c] _1，2，4_ 三唑 并[4,3-a]吡啶任选以其外消旋体、对映异构体、非对映异构体的形式，且任选以其药理学上可接 受的酸加成盐、溶剂合物或水合物的形式。根据本发明，PDE4抑制剂的酸加成盐优选选自 盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸 盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐和对甲苯磺酸盐。所用的LTD4拮抗剂优选选自孟鲁司特、普仑司特、扎鲁司特、 MCC-847(ZD-3523)、MN-001、MEN-91507(LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707、L-733321 及-1-(((R)-(3-(2-(6，7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)_3_ (2_ (2_ 羟基 _2_ 丙 基)苯基)硫基)甲基环丙烷-乙酸-l-(( (I(R)-3 (3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2_b]吡啶 _5_ 基)-(E)-乙烯基)苯 基)-3-(2-(1_羟基-1-甲基乙基)苯基)-丙基)硫基)甲基)环丙基乙酸- [2-[[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基]苯基]乙酸任选以其外消旋体、对映异构体、非对映异构体的形式，且任选以其药理学上可接 受的酸加成盐、溶剂合物或水合物的形式。根据本发明，该酸加成盐优选选自盐酸盐、氢 溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸 盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对甲苯磺酸盐。能够形成LTD4拮抗剂的盐或 衍生物是指(例如)碱金属盐(例如，钠或钾盐)、碱土金属盐、磺基苯甲酸盐、磷酸盐、异 烟碱酸盐、乙酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、新戊酸盐或糠酸盐。可使用的EGFR-抑制剂优选选自西妥昔单抗、曲妥单抗、ABX-EGF、MabICR-62及-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1_氧代-2-丁烯-1-基]-氨 基} -7-环丙基甲氧基-喹唑啉-4-[(3_ 氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4_(N，N-二乙基氨基)氧代 _2_ 丁 烯-1-基]-氨基} -7-环丙基甲氧基-喹唑啉-4-[(3_ 氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4_(N，N-二甲基氨基)氧代 _2_ 丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基_喹唑啉-4- [ (R) - (1-苯基-乙基)氨基]-6- {[4-(吗啉 _4_ 基)氧代 _2_ 丁烯 基] 氨基} -7-环戊基氧基-喹唑啉-4- [ (3-氯-4-氟苯基)氨基]-6- {[4- ((R) _6_ 甲基 _2_ 氧代-吗啉 _4_ 基)氧 代-2- 丁烯-1-基]氨基} -7-环丙基甲氧基-喹唑啉 -4- [ (3-氯-4-氟苯基)氨基]-6- {[4- ((R) _6_ 甲基 _2_ 氧代-吗啉 _4_ 基)氧 代-2- 丁烯-1-基]氨基} -7- [ (S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉-4-[(3_氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)_2-甲氧基甲基_6_氧代-吗 啉-4-基)-1-氧代-2- 丁烯-1-基]氨基} -7-环丙基甲氧基-喹唑啉-4- [ (3-氯-4-氟苯基)氨基]-6- [2_ ((S) _6_甲基_2_氧代-吗啉_4_基)-乙 氧基]-7-甲氧基-喹唑啉-4-[(3_氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N_(2-甲氧基-乙基)_N_甲基-氨 基]"I"氧代-2- 丁烯-1-基}氨基} -7-环丙基甲氧基-喹唑啉-4-[(3_ 氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4_(N，N-二甲基氨基)氧代 _2_ 丁 烯-1-基]氨基} -7-环戊基氧基-喹唑啉-4_[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4_(N，N-双_(2_甲氧基-乙基)_氨 基)"I"氧代-2- 丁烯-1-基]氨基} -7-环戊基氧基-喹唑啉-4_[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)_N_乙基-氨 基]"I"氧代-2- 丁烯-1-基]氨基} -7-环丙基甲氧基-喹唑啉-4_[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)_N_甲基-氨 基]"I"氧代-2- 丁烯-1-基]氨基} -7-环丙基甲氧基-喹唑啉-4_[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N_(四氢吡喃_4_基)_N_甲基-氨 基]"I"氧代-2- 丁烯-1-基]氨基} -7-环丙基甲氧基-喹唑啉-4-[(3_ 氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4_(N，N-二甲基氨基)氧代 _2_ 丁 烯-1-基]氨基} -7- ((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉-4-[(3_ 氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4_(N，N-二甲基氨基)氧代 _2_ 丁 烯-1-基]氨基} -7- ((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉-4-[(3_氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N_(2-甲氧基-乙基)_N_甲基-氨 基]"I"氧代-2- 丁烯-1-基]氨基} -7-环戊基氧基-喹唑啉-4- [ (3-氯-4-氟苯基)氨基]-6 {[4_ (N-环丙基_N_甲基-氨基)氧代_2_ 丁 烯-1-基]氨基} _7环戊基氧基_喹唑啉-4-[(3_ 氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4_(N，N-二甲基氨基)氧代 _2_ 丁 烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉-4-[(3_ 氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4_(N，N-二甲基氨基)氧代 _2_ 丁 烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-双-(2-甲氧基-乙氧基)_喹唑啉-4- [ (3-氯-4-氟苯基)氨基]-7- [3_ (吗啉_4_基)-丙氧基]_6_ [(乙烯基-羰 基)氨基]_喹唑啉-4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羟基-苯基)-7H_吡咯并[2, 3-d]嘧啶
13
-3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]_6-{[4_(N，N-二甲基氨基)_1_氧代_2_ 丁 烯-1-基]氨基} -7-乙氧基_喹啉-4- {[3-氯-4- (3-氟苄氧基)-苯基]氨基} -6- (5_ {[ (2_甲磺酰基-乙基)氨 基]甲基} _呋喃-2-基]喹唑啉-4-[(R)-(l-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基 _2_ 氧代-吗 啉-4-基)-1-氧代-2- 丁烯-1-基]氨基} -7-甲氧基-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1_氧代-2-丁烯-1-基]-氨 基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉-4- [ (3-氯-4-氟苯基)氨基]-6- ({4_ (N，N-双-(2_甲氧基-乙基)-氨基]氧 代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉-4- [ (3-乙炔基-苯基)氨基]-6- {[4- (5，5- 二甲基_2_氧代-吗啉_4_基)氧 代-2- 丁烯-1-基]氨基} _喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)_乙 氧基]-7-甲氧基-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)_乙 氧基]-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)_乙 氧基]-6-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{2-[4-(2_氧代-吗啉-4-基}_哌啶-1-基]-乙 氧基}-7_甲氧基-喹唑啉-4- [ (3-氯-4-氟苯基)氨基]-6- [ 1-(叔丁氧基羰基)-哌啶_4_氧基]_7_甲氧 基-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧 基-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-甲磺酰基氨基_环己烷基氧 基)-7_甲氧基-喹唑啉-4- [ (3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃_3_氧基)甲氧基-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(l-甲基-哌啶_4_基氧基)_7_甲氧基-喹唑 啉-4-[(3_氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉_4_基)羰基]-哌啶_4_基氧 基}-7_甲氧基-喹唑啉-4-[(3_氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(甲氧基甲基)羰基]-哌啶_4_基氧 基}-7_甲氧基-喹唑啉-4- [ (3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(哌啶_3_基氧基)_7_甲氧基-喹唑啉-4- [ (3-氯-4-氟苯基)氨基]-6- [ 1- (2-乙酰氨基-乙基)-哌啶-4-基氧 基]-7-甲氧基-喹唑啉-4- [ (3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃_4_基氧基)_7_乙氧基-喹唑啉-4- [ (3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(⑶-四氢呋喃_3_基氧基)_7_羟基-喹唑啉-4- [ (3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃_4_基氧基)_7_ (2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉 -4- [ (3-氯-4-氟苯基)氨基]-6- {反式_4_ [ ( 二甲基氨基)磺酰基氨基]-环己 烷-1-基氧基} -7-甲氧基-喹唑啉-4- [ (3-氯-4-氟苯基)氨基]-6- {反式-4-[(吗啉_4_基)羰基氨基]-环己 烷-1-基氧基} -7-甲氧基-喹唑啉-4- [ (3-氯-4-氟苯基)氨基]-6- {反式-4-[(吗啉_4_基)磺酰基氨基]-环己 烷-1-基氧基} -7-甲氧基-喹唑啉-4- [ (3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃_4_基氧基)_7_ (2_乙酰基氨基-乙 氧基)-喹唑啉-4-[ (3-氯-4-氟苯基)氨基]_6-(四氢吡喃_4_基氧基)_7_(2_甲磺酰基氨 基-乙氧基)-喹唑啉-4-[(3_氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶_4_基氧 基}-7_甲氧基-喹唑啉-4- [ (3-氯-4-氟苯基)氨基]-6- (1-氨基羰基甲基-哌啶_4_基氧基)_7_甲氧 基-喹唑啉-4- [ (3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式_4_ {N-[(四氢吡喃_4_基)羰基]_N_甲 基-氨基}_环己烷-1-基氧基)-7_甲氧基-喹唑啉-4-[(3_氯-4-氟苯基)氨基]_6-(顺式-4-{N_[(吗啉-4-基)羰基]_N_甲 基-氨基}_环己烷-1-基氧基)-7_甲氧基-喹唑啉-4- [ (3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式_4_ {N-[(吗啉_4_基)磺酰基]-N-甲 基-氨基}_环己烷-1-基氧基)-7_甲氧基-喹唑啉-4-[ (3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-乙磺酰基氨基-环己烷基氧 基)-7_甲氧基-喹唑啉-4- [ (3-氯-4-氟苯基)氨基]-6- (1-甲磺酰基_哌啶_4_基氧基)~7~乙氧基-喹 唑啉-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧 基-乙氧基)-喹唑啉-4-[(3_氯-4-氟苯基)氨基]-6-[l-(2-甲氧基-乙酰基)_哌啶_4_基氧 基]-7- (2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-4-[(3_氯-4-氟苯基)氨基]_6-(顺式-4-乙酰基氨基-环己烷基氧 基)-7_甲氧基-喹唑啉-4- [ (3-乙炔基-苯基)氨基]-6- [ 1-(叔丁氧基羰基)-哌啶_4_基氧基]_7_甲 氧基-喹唑啉-4- [ (3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)甲氧基-喹唑啉-4-[(3_氯-4-氟苯基)氨基]_6-(顺式-4-{N_[(哌啶-1-基)羰基]_N_甲 基-氨基}_环己烷-1-基氧基)-7_甲氧基-喹唑啉-4-[(3_氯-4-氟苯基)氨基]_6-(顺式-4-{N_[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰 基]-N-甲基-氨基}_环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉-4- [ (3-氯-4-氟苯基)氨基]-6- {顺式_4_ [(吗啉_4_基)羰基氨基]-环己
15烷-1-基氧基} -7-甲氧基-喹唑啉-4-[(3_氯-4-氟苯基)氨基]-6-{l-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌 啶-4-基氧基} -7-甲氧基-喹唑啉-4-[(3_氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉_4_基)羰基]-哌啶_4_基氧 基} -7- (2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-4- [ (3-乙炔基-苯基)氨基]-6- (1-乙酰基-哌啶_4_基氧基)_7_甲氧基-喹 唑啉-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(l-甲基-哌啶_4_氧基)_7_甲氧基-喹唑啉-4- [ (3-乙炔基-苯基)氨基]-6- (1-甲磺酰基_哌啶_4_基氧基)_7_甲氧基-喹 唑啉-4- [ (3-氯-4-氟苯基)氨基]-6- (1-甲基-哌啶_4_基氧基)_7_ (2_甲氧基-乙 氧基)-喹唑啉-4- [ (3-氯-4-氟苯基)氨基]-6- (1-异丙氧基羰基-哌啶_4_基氧基)_7_甲氧 基-喹唑啉-4- [ (3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式_4_甲基氨基_环己烷基氧基)~7~甲 氧基-喹唑啉-4- [ (3-氯-4-氟苯基)氨基]-6- {顺式_4_ [N- (2_甲氧基-乙酰基)_N_甲基-氨 基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉-4- [ (3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)甲氧基-喹唑啉-4-[(3_乙炔基-苯基)氨基]-6-[l-(2-甲氧基-乙酰基)_哌啶_4_基氧 基]-7-甲氧基-喹唑啉-4-[(3_乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶_4_基氧 基}-7_甲氧基-喹唑啉-4-[(3_氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(顺式-2，6_ 二甲基-吗啉-4-基)羰 基]-哌啶-4-基氧基} -7-甲氧基-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1_[ (2-甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶_4_基 氧基}-7_甲氧基-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6_{1-[(S，S) - (2_ 氧杂 _5_ 氮杂-二环[2,2,1] 庚-5-基)羰基]_哌啶-4-基氧基} -7-甲氧基-喹唑啉-4-[(3_氯-4-氟苯基)氨基]-6_{1-L(N-甲基-N_2_甲氧基乙基-氨基)羰 基]-哌啶-4-基氧基} -7-甲氧基-喹唑啉-4- [ (3-氯-4-氟苯基)氨基]-6- (1-乙基-哌啶_4_基氧基)甲氧基-喹唑 啉-4-[ (3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{l-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶_4_基氧 基}-7_甲氧基-喹唑啉-4- [ (3-氯-4-氟苯基)氨基]-6- {1- [ (3_甲氧基丙基_氨基)羰基]-哌啶_4_基 氧基}-7_甲氧基-喹唑啉-4- [ (3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[顺式_4_ (N-甲磺酰基_N_甲基-氨基)-环 己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-乙酰基_N_甲基-氨基)_环己 烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉-4- [ (3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式_4_甲基氨基_环己烷基氧基)_7_甲 氧基-喹唑啉-4- [ (3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[反式_4_ (N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环 己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉-4-[(3_氯-4-氟苯基)氨基]_6-(反式_4_ 二甲基氨基-环己烷基氧 基)-7_甲氧基-喹唑啉-4-[(3_氯-4-氟苯基)氨基]_6-(反式-4-{N_[(吗啉-4-基)羰基]_N_甲 基-氨基}_环己烷-1-基氧基)-7_甲氧基-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)_乙 氧基]-7-[(S)-四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(l-甲磺酰基-哌啶_4_氧基)_7_甲氧基-喹 唑啉-4- [ (3-氯-4-氟苯基)氨基]-6- (1-氰基-哌啶_4_基氧基)甲氧基-喹唑 啉任选以其外消旋体、对映异构体、非对映异构体的形式，且任选以其药理学上可接 受的酸加成盐、溶剂合物或水合物的形式。根据本发明，酸加成盐优选选自盐酸盐、氢溴酸 盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、 酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对甲苯磺酸盐。此处所用的多巴胺激动剂优选选自溴可利普汀(bromocriptin)、卡麦角林 (cabergolin)、α - 二氢溴可利普汀(alpha-dihydroergocryptin)、麦角乙脲、培高利特、 洛克辛(roxindol)、洛品尼罗(ropinirol)、塔利培索(talipexol)、特古利得(tergurid) 及维欧简(viozan)，任选以其外消旋体、对映异构体、非对映异构体的形式，且任选以其药 理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物的形式。根据本发明，酸加成盐优选选自盐 酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸 盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对甲苯磺酸盐。此处所用的Hl-抗组胺剂优选选自依匹斯汀、西替利嗪、氮卓斯汀、非索非那定、 左卡巴斯汀、氯雷他定、咪唑斯汀、酮替芬、依美斯汀、二甲茚定、氯马斯汀、巴米品、色氯吩 胺(cexchlorpheniramine)、非尼拉敏、多西拉敏、氯苯沙明、茶苯海明、苯海拉明、异丙嗪、 依巴斯汀、地斯若拉提定(desloratidine)及美克洛嗪，任选以其外消旋体、对映异构体、 非对映异构体的形式，且任选以其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物的形式。 根据本发明，酸加成盐优选选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、 硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及 对甲苯磺酸盐。也可使用可以入的分子，如EP 1 003 478 Al或CA 2297174 Al中所公开。此外，化合物可来自群麦角生物碱衍生物、曲普坦、CGRP-抑制剂、磷酸二酯酶-V 抑制剂，任选以其消旋体、对映异构体、非对映异构体的形式以及任选以其药理学上可接受 酸加成盐、其溶剂合物或水合物的形式。
麦角生物碱衍生物的实例为二氢麦角胺与麦角
附图标记列表
1吸入器17b内部部件的下部
2吸入制剂18外壳部件(下部)
3容器19维持元件
4包20喷射流
5压力发生器21孔
6支持件22板
7驱动弹簧23轴线
8锁定元件24出口侧
9传送管25入口侧
10单向阀26交叉角
11压力腔27距板的交叉距离
12喷嘴28圆锥角或锥形角
13部29孔的直径
14气雾剂30多个孔的距离
15气源开31厚度
16上部外壳部件32凹陷
17内部部件33交叉角
17a内部部件的上部34入口区域
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权利要求
一种用于产生至少两股相撞的喷射流(20)的喷嘴(12)，该喷嘴(12)包括用于释放流体以产生流体的喷射流(20)的至少两个孔(21)，该流体特别地为吸入制剂(2)，所述喷嘴(12)的特征在于所述喷嘴(12)包括具有所述各孔(21)的板(22)，所述板(22)被形变或所述各孔(21)在平板(22)中倾斜以使得所述各孔(21)的轴线(23)在所述喷嘴(12)的出口侧(24)彼此交叉。
2.根据权利要求1所述的喷嘴，其特征在于所述板(22)由金属、陶瓷、硅或塑料制成， 所述金属特别地为不锈钢。
3.根据权利要求1或2所述的喷嘴，其特征在于所述板(22)通过深拉或弯曲或折叠而 被形变。
4.根据前述任一权利要求所述的喷嘴，其特征在于所述板(22)是薄的，特别地所述板 (22)的厚度(31)小于200 μ m，优选地在约10至Ij IOOym之间。
5.根据前述任一权利要求所述的喷嘴，其特征在于所述板(22)初始是平的。
6.根据前述任一权利要求所述的喷嘴，其特征在于所述板(22)在形成所述各孔(21) 之后被形变。
7.根据前述任一权利要求所述的喷嘴，其特征在于所述各孔(21)通过对所述板(22) 进行钻孔或冲孔而形成，所述钻孔特别地为激光钻孔。
8.根据前述任一权利要求所述的喷嘴，其特征在于所述板(22)形成凹陷(32)，所述各 孔(21)位于所述凹陷(32)的相反侧。
9.根据前述任一权利要求所述的喷嘴，其特征在于所述各孔(21)之间的距离(30)在 约30 μ m和300 μ m之间，优选地在约50 μ m禾口 200 μ m之间。
10.根据前述任一权利要求所述的喷嘴，其特征在于所述各孔(21)的液压直径分别为 2至Ij 50 μ m，尤其为3至Ij 30 μ m，优选地在5 μ m禾口 15 μ m之间。
11.一种用于将吸入制剂(2)释放为气雾剂(14)的吸入器(1)，包括传送装置和喷嘴 (12)，该传送装置用于传送所述吸入制剂(2)和/或将所述吸入制剂(2)喷成雾状，特别地 用于产生所述气雾剂(14)，所述吸入器(1)的特征在于所述喷嘴(12)根据前述任一权利要求形成。
12.—种由平板(22)生产喷嘴(12)的方法，其中至少两个孔(21)形成在所述平板 (22)中，然后所述板(22)被形变以使得所述各孔(21)轴线(23)彼此交叉。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于所述各孔(21)通过对所述板(22)进行 钻孔或冲孔而形成，所述钻孔特别地为激光钻孔。
14.根据权利要求12或13所述的方法，其特征在于所述板(22)通过深冲压而被形变。
15.根据权利要求12到14所述的方法，其特征在于所述喷嘴(12)根据权利要求1到 10的任一项设计。
全文摘要
提出了喷嘴(12)、具有喷嘴(12)的吸入器(图1)和生产喷嘴的方法。喷嘴包括形成在平板(22)中的两个孔(21)。然后，板(21)被形变使得各孔的轴线交叉，从而通过孔产生的流体喷射流相互碰撞。
文档编号B05B11/00GK101918144SQ200980102288
公开日2010年12月15日 申请日期2009年1月16日 优先权日2008年1月16日
发明者斯蒂芬·T·邓恩 申请人:贝林格尔英格海姆法玛两合公司