一种用于核素标记的靶向探针及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医学影像技术领域，具体涉及一种用于核素标记的靶向探针及其制备 方法和应用。
【背景技术】
[0002] 分子影像是一被誉为21世纪的医学影像学，因其能够为疾病的早发现、早诊断、 早治疗提供强有力的保证。靶向性好、特异性强的显像探针是分子影像的关键，只有获得性 能良好的显像剂，才能更好地诊断和治疗疾病。
[0003] 一般来说，显像探针包含两个主体部分：靶向基团和标记基团。靶向基团和标记 基团之间以某种化学形式相连。好的靶向基团可以将分子顺利带到疾病部位，从能起到定 为效果。以叶酸为例，近来多项研宄以叶酸作为靶向分子，实现药物的靶向运输，宄其原理， 主要是利用叶酸受体（FR)在某些肿瘤部位的过度表达而在正常组织低水平表达的特性。 叶酸受体在许多肿瘤组织中高表达，如卵巢癌、肾癌、子宫癌、睾癌、脑瘤、结肠癌、肺腺癌等 等。叶酸分子对这些肿瘤具有很高的选择性。将叶酸修饰到一些分子结构中，可提高显像 探针在靶组织中的摄取并最终获得高质量的显像效果。在过去很长的一段时间里，一系列 用于PET及SPECT显像的叶酸靶向分子探针应运而生。
[0004] 然而，只有mIn-DTPA-folate和99mTc-EC20两种探针实现了临床。正如下表中 所显示的那样，对于mTc(CO)3-DTPA-f〇late，其在肝脏及肌肉中有明显的摄取，从而导致 了瘤/肝及瘤/肉比值不甚理想；99mTc-DTPA-f〇late在荷KB肿瘤小鼠上进行了叶酸靶 向实验，实验证明在4h肿瘤部位有很高的放射性摄取，但是其稳定性需要建立在高浓度 DTPA-folate上。正如所描述的那样，多数的小分子显像探针的设计思路为一个靶向分子连 接一个显像基团，但对于一些比活度要求高或是需要局部组织高核素浓度的受体类探针而 言，一个分子中只含有一个显像基团往往不能满足需求。故在一个分子上连接多个核素，同 时保障其对靶向部分的高亲和力，对于提高图像质量具有重要作用。
[0005]
【主权项】
1. 一种用于核素标记的靶向探针，其特征在于：其结构通式如下：
其中R'为核素螯合基团，R为靶向基团，Dn是以炔丙胺为初始反应物、通过反复的迈克 尔加成反应和酰胺化反应形成的分子骨架，其外围基团为氨基，η代表不同代数且其数值为 大于等于O的整数，m = 2η。
2. 如权利要求1或2所述的一种用于核素标记的靶向探针，其特征在于：所述R'为选 自HYNIC、NOTA、DOTA和DTPA中的一种或多种。
3. 如权利要求3所述的一种用于核素标记的靶向探针，其特征在于：所述核素为99mTc、 mIn、18F、177Ru、157Gd、 64Cu 和 / 或 67/68Ga。
4. 如权利要求1或2所述的一种用于核素标记的靶向探针，其特征在于：所述R为衍 生自叶酸、表皮生长因子、RGD或乳糖酸的靶向基团。
5. 如权利要求1至4中任一权利要求所述的用于核素标记的靶向探针的制备方法，其 特征在于：包括如下步骤： (1) 制备 R-NHS 或 R-PEG-NHS 溶液； (2) 合成R-队或 R-PEG-N 3:将等摩尔量的3-叠氮丙胺滴加到上述R-NHS或R-PEG-NHS 溶液中，反应完全后滴入乙醚中析出沉淀，收集沉淀并干燥，得R-队或 R-PEG-N 3; (3) 制备R' -NHS溶液：将核素螯合物、N-羟基琥珀酰亚胺和二环己基碳二亚胺混合反 应过夜，过滤即得； (4) 分子骨架的合成：以炔丙胺为初始反应物、通过反复的迈克尔加成反应和酰胺化 反应形成的分子骨架，该分子骨架的制备反应式如下所示：
(5) 将R'连接至所述分子骨架：将分子骨架溶于DMF，滴加到上述R' -NHS溶液中，反 应完全后将反应液浓缩，得到固体，该固体经HPLC纯化或将该淡黄色固体分散到乙酸乙酯 中，加热回流，热过滤得淡黄色固体，真空干燥的即得连接有R'的分子骨架； (6) 将R-队或 R-PEG-N 3搅拌溶解于t-BuOH/H 20混合液中，再加入上述连接有R'的分 子骨架、催化剂CuSO4 ·5Η20及抗坏血酸钠进行反应，整个反应体系处于氮气保护中，反应完 全后用碱调节直到反应液变澄清后过滤，滤液用酸调节产生大量沉淀，收集沉淀，真空干燥 得所述用于核素标记的靶向探针。
6. 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述步骤⑴为：将靶向物质溶解于 溶剂中，加入N-羟基琥珀酰亚胺及二环己基碳二亚胺，避光反应完全后过滤，即得R-NHS溶 液。
7. 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（1)包括如下步骤： a、将靶向物质溶解于溶剂中，加 N-羟基琥珀酰亚胺及二环己基碳二亚胺，避光反应完 全后过滤，得R-NHS溶液； b、 将不同分子量的PEG溶于溶剂中，滴加上述R-NHS溶液，反应完全后将反应液滴加 到二氯甲烷中产生黄色沉淀，固液分离得固体，再用二氯甲烷及乙醚洗涤并真空干燥，得 R-PEG固体； c、 将上述R-PEG固体溶解于有机溶剂中，加入适量的丁二酸酐及4-二甲氨基吡啶，室 温下反应完成后将反应液滴加到二氯甲烷中产生黄色沉淀，固液分离得固体，再用二氯甲 烷及乙醚洗涤并真空干燥，得R-PEG-COOH ; d、 将上述R-PEG-COOH溶解于溶剂中，加入N-羟基琥珀酰亚胺及二环己基碳二亚胺，室 温避光反应完全后将反应液过滤得到R-PEG-NHS溶液。
8. -种权利要求1至4中任一权利要求所述的用于核素标记的靶向探针作为肿瘤及炎 症性相关疾病显像剂的应用。
【专利摘要】本发明公开了一种用于核素标记的靶向探针及其制备方法和应用，该配合物的结构通式如下：或其中R’为核素螯合基团，R为靶向基团，Dn是以炔丙胺为初始反应物、通过反复的迈克尔加成反应和酰胺化反应形成的分子骨架，其外围基团为氨基，n代表不同代数且其数值为大于等于0的整数，m＝2n。本发明的用于核素标记的靶向探针中的多聚体有利于提高比活度，通过仪器扫描能够得到高质量的显像结果，起到有效监测肿瘤或炎症疾病的作用。同时，形成多聚体有利于在一个分子上携带更多的核素，提高病灶部位的核素浓度，起到更好的治疗效果。
【IPC分类】A61K51-06, A61K51-04, C09K11-06, C07D475-04, C08G83-00
【公开号】CN104830316
【申请号】CN201510236779
【发明人】张现忠, 郭志德, 宋曼莉, 高梦娜, 许多, 尤林怡
【申请人】厦门大学
【公开日】2015年8月12日
【申请日】2015年5月11日