一种温敏凝胶组合物及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种温敏凝胶组合物，其包括泊洛沙姆嵌段共聚物和吲哚菁绿；由其制成的温敏凝胶水溶液可以制成具有良好生物相容性、无毒副作用，能够暂时阻断目标肝段门静脉血流，并实现肝段和血管精准定位的血管内标记性标记性阻断制剂。将该制剂用于用于外科手术临床，可以在阻断的同时，使待切除部位易于术中辨认，实现手术的精准定位，同时可以大大减少出血量，由此可以帮助医生完成更为简单、更为安全的切除手术，提高了手术安全性。将本发明组合物装载于一种用于配制上述温敏凝胶水溶液的试剂盒内，可以方便存储、运输，同时方便配制标记性阻断制剂用于外科手术，该试剂盒操作简便，成本低廉，使用安全方便。
【专利说明】一种温敏凝胶组合物及其应用
【技术领域】
[0001]本发明属于温敏性凝胶制备及其医药应用【技术领域】，具体涉及一种温敏性凝胶组合物及其在外科手术中的应用。
【背景技术】
[0002]目前外科手术进入“精准”时代，理想的肝癌切除术不仅应完整的切除病灶，还应该切除病灶所在的这一肝段。然而人体的肝脏外观上是一块整体的实质脏器，根据其内部血管分布及血流供应可以人为地将其分为8个段，实现精准肝段/亚肝段切除的关键在于术中对目标肝段或亚肝段的边界进行标定，实现精准肝段/亚肝段切除的关键在于术中对目标肝段或亚肝段的边界进行标定，为了在手术过程中准确的划分某一肝段的边界，目前临床常用的方法有以下三种:(I)通过结合肝脏表面解剖标志和术中超声追踪肝静脉和门静脉分支在肝表面的投影来决定目标肝段的边界。该方法操作简单，但是要求对肝内解剖有足够的认识，并熟练掌握术中超声。往往采用这种方法切除的标本都是规则的形状，不是真正意义上的段或亚段切除，仅达到相对精准的程度；(2)通过解剖第一肝门，并向肝实质内解剖游离目标肝段的Glisson蒂后将其阻断，实现完全阻断目标肝段血供后，沿缺血边界实现肝段切除。然而实现第一肝门解剖并向肝实质内游离段的Glisson蒂较为困难，技术要求高，风险较大，限制了该技术的普及；(3)超声引导门静脉穿刺注射染色剂:它是由Makuuchi教授首先提出的，目前应用最为广泛。术中超声引导下穿刺门静脉分支后注入美兰，随即目标肝段表面发生蓝染，沿着蓝染边界即可完成肝段/亚肝段切除。该方法美中不足在于虽实现了精准标定肝段边界的目标，但是离断肝实质时大多仍需要采用Pringle法阻断第一肝门，不可避免对肝脏造成缺血再灌注损伤。上述方法无一不存在操作复杂、风险较大或是价格昂贵等缺点，因此很多外科医生目前实行肝切除术时仍然是不精准的“局部挖除”。
·[0003]因此，目前存在的问题是需要研究开发一种具有良好生物相容性、无毒副作用，能够暂时阻断目标肝段门静脉血流，并实现肝段和血管精准定位的血管内标记性外科手术制剂。
【发明内容】
[0004]本发明所要解决的技术问题是针对上述现有技术的不足，提供了一种由泊洛沙姆嵌段共聚物和吲哚菁绿组成的温敏凝胶组合物，由该温敏凝胶组合物制得的温敏凝胶组合物溶液具有温度敏感性、可逆、无毒和标记的特征，用于外科手术可以起到很好的阻断和标记作用，可以帮助外科医生完成更为简单、更为安全精准的肝段切除手术。
[0005]本发明还提供了一种上述温敏凝胶水溶液在制备用于外科手术的标记性阻断制剂中的应用。
[0006]为方便使用，本发明还进一步提供了含有温敏凝胶组合物的试剂盒。
[0007]为此，本发明第一方面提供了一种温敏凝胶组合物，包括泊洛沙姆嵌段共聚物和吲哚菁绿，其中，泊洛沙姆嵌段共聚物与吲哚菁绿的质量比为640:1~800:1。优选泊洛沙姆嵌段共聚物与吲哚菁绿的质量比为720: I。
[0008]根据本发明，所述泊洛沙姆嵌段共聚物为聚氧乙烯-聚丙乙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物，其中聚氧乙烯与聚丙乙烯的摩尔比为7: 3。例如，所述泊洛沙姆嵌段共聚物为Poloxamer407 (泊洛沙姆407)，其平均分子量为12000道尔顿。
[0009]本发明第二方面提供了一种含有上述的温敏凝胶组合物的温敏凝胶水溶液，其中，泊洛沙姆嵌段共聚物的含量为16%~20% (重量/体积)。优选泊洛沙姆嵌段共聚物的含量为18% (重量/体积)。
[0010]本发明中，所述水为无菌蒸馏水。
[0011]泊洛沙姆嵌段共聚物具有可逆的温敏特性，其可以单体的形式溶解，在超过CMC(临界胶束浓度)和CMT (临界胶束温度)时，其疏水链聚氧丙烯段失水聚合成为胶束，这些球形胶束内核是聚氧丙烯，外部是水合膨胀的聚氧乙烯链，继续升温，胶束有序排列形成固态凝胶。而低于CMC (临界胶束浓度)和CMT (临界胶束温度)时泊洛沙姆嵌段共聚物又重新自溶形成溶液。
[0012]例如，泊洛沙姆407 (Poloxamer407)也具有可逆的温敏特性。与其他几种泊洛沙姆相比，泊洛沙姆407形成凝胶的浓度较低，25°C时形成凝胶的浓度为20% (重量/体积)。Poloxamer407浓度越高,凝胶黏度越高。胶凝温度越低，黏附作用力越强，当给以足够低的温度和充分的平衡时间后，Poloxamer407的表观黏度是可以恢复的。由上述可见，POlOXamer407水溶液具有低温时呈液态，温度升高即转变为固态凝胶，温度降低时再次转为液态的可逆温敏特性。并且，经过临床试验证实其在体内不发生生化反应，可以经尿以原形形式代谢，对人体无毒副作用。但是该POlOXamer407水溶液是无色透明的，手术过程中不具备标记或指示的作用，无法实现手术的精准定位。
[0013]基于泊洛沙姆嵌段共聚物的上述特性，本发明人尝试将POlOXamer407作为一种可逆阻断剂用于外科手术，为使其兼具标记的性能进而实现在手术中精准定位和阻断的功能，尝试将Π引哚菁绿加入Poloxamer407水溶液,然而Poloxamer407临界胶束温度的影响因素较多，如同系物效应、盐析和盐溶效应等，加入ICG后其临界胶束温度可能也会发生变化，因此有必要研究P407-1CG温敏凝胶水溶液的临界胶束温度、溶解特性、稳定性，结果见表1:
[0014]表lPoloxamer407_ Π引哚菁绿温敏凝胶水溶液的特性
[0015]
【权利要求】
1.一种温敏凝胶组合物，包括泊洛沙姆嵌段共聚物和吲哚菁绿，其中，泊洛沙姆嵌段共聚物与吲哚菁绿的质量比为640:1~800:1。
2.根据权利要求1所述的温敏凝胶组合物，其特征在于，泊洛沙姆嵌段共聚物与吲哚菁绿的质量比为720: I。
3.根据权利要求1或2所述的温敏凝胶组合物，其特征在于，所述泊洛沙姆嵌段共聚物为聚氧乙烯-聚丙乙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物，其中聚氧乙烯与聚丙乙烯的摩尔比为7: 3。
4.一种含有权利要求1到3中任意一项所述的温敏凝胶组合物的温敏凝胶水溶液，其中，泊洛沙姆嵌段共聚物的含量为16%~20% (重量/体积)。
5.根据权利要求4所述的温敏凝胶水溶液，其特征在于，泊洛沙姆嵌段共聚物的含量为18% (重量/体积)。
6.一种权利要求4或5所述的温敏凝胶水溶液在制备用于外科手术的标记性阻断制剂中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述外科手术包括精准肝段切除手术或亚肝段切除手术。
8.一种用于配制权利要求4或5所述的温敏凝胶水溶液的试剂盒，其包括盒盖(I)、盒体(2)和设置于盒体(2)内部的托垫(3)，托垫(3)表面设置有四个凹腔，其中，第一凹腔(11)内装有含泊洛沙姆嵌段共聚物的第一试剂瓶(101)，第二凹腔(12)内装有含吲哚菁绿的第二试剂瓶(102)、第三凹腔(13)装有溶液配制装置(103)，第四凹腔(14)装有注射器(104)。
9.根据权利要求8所述的试剂盒，其特征在于，所述第一试剂瓶(101)中所含泊洛沙姆嵌段共聚物与第二试剂瓶(102)中所含吲哚菁绿的质量比为640:1~800: 1，优选为720: 10
10.根据权利要求8或9所述的试剂盒，其特征在于，溶液配制装置(103)为刻度瓶，其刻度容量以第一试剂瓶(101)中所含泊洛沙姆嵌段共聚物的质量计为5~6.25ml/g，优选为 5.56ml/g。
【文档编号】B65D25/10GK103566413SQ201310522096
【公开日】2014年2月12日 申请日期:2013年10月29日 优先权日:2013年10月29日
【发明者】王鹏飞, 董家鸿, 李崇辉, 张爱群, 蔡守旺 申请人:王鹏飞, 中国人民解放军总医院