专利名称：：含有粉末混合物的启动呼吸的吸入器的制作方法本申请是申请号为95191482.0母案的分案申请。该母案的申请日为1995年1月26日；发明名称为“混合粘性粉末的方法和装置”。本发明涉及一种混合粘性细分的粉末，诸如其颗粒大小小于大约10微米并含有多于一种物质的细分的粉末状药剂，以得到均一性混合物的方法。粉末的混合或掺合是一种使两种或多种粉末状物质形成均一性混合物的操作。这种把含有两种或多种物质的细分的粉末进行混合的操作是极为困难的，因为颗粒被处于各种颗粒间的力的作用之下，若没有诸如机械搅拌、超声波、电力或类似的外力作用，这类粉末不能发生运动。细分的粉末通常被用于吸入治疗中，这时颗粒大小和物质的混合物的均一性具有极大的重要性。由于吸入治疗不仅在治疗支气管区域的疾病中，而且在治疗其它疾病中变得日益重要，因此近年来把有相互作用力的粉末，其中细的、粘性组份可能粘附在较粗的载体颗粒上，进行混合就成为兴趣日增的课题。但是，对于所有组份都是细分的粉末，例如其颗粒大小都小于10微米的的这种情况，还只进行过小量研究工作。对于颗粒大小小于约10微米的颗粒占有高比例的细分粉末，颗粒间的粘合力，诸如范德华(Vanderwaal)力，使粉末成为粘性的，从而异致形成不规则的聚集体。这种聚集体的形成使得混合两种或多种这类粘性粉末比混合颗粒大于10微米的粉末要复杂和困难得多。这样，如果需要均一性的混合物，就必须在混合过程中破碎这种聚集体。在固体/固体混合中最重要的要求之一是保证内容物的均一性，这在使用低剂量的粘性粉末混合物，诸如那些含有1-2％活性组份的药剂时，其临床效果特别与此有关。在细分粉末的混合过程中遇见的主要问题是通常使用的混合器不能破碎在粉末中形成的聚集体。所谓低功率的混合器不能把在粘性粉末中形成的聚集体破碎成为原颗粒，这意味着这些聚集体仍然存在并使颗粒间的相对运动不能发生，为了得到均一性的混合物，一定的条件是必需的。混合低剂量粘性粉末混合物的关键步骤是破碎这种聚集体。这样，为获得均一性的混合物就必须重复地破碎自然形成的聚集体。为能使聚集体被破碎成为原颗粒，必须往体系中施加充分高的能量。在众多论及混合的参考材料中，只有少数讨论了涉及粘性粉末混合物这一问题(特别是那些所有组份都是粘性的情况)。以下主要参考材料是特别有兴趣的-“粉末混合-文献评述”，M.HCooke等，发表于PowderTechnology(粉末技术)15(1976)第1-20页，它为在混合粉末的工艺领域中涉及的这一具体问题给出了一般性背景材料。-“加工工业中的混合”N.Harnby，M.F.Edwards和A.W.Nienow编著，Butterworths,London(1990),375页。-“固体混合的近期发展”，L.T.Fan等人发表于PowderTechnology(粉末技术)61(1990)，等255-287页。-JP62,124,201(优先权日期1985)，描述一种方法，其中粘性细粉被过筛并与非粘性的粉末在一种V型混合器中混合。但是，这种细粉是从外部被加到粗材料中的。在用旋转和振动球磨机作为混合细粉的有效方法方面也做过一些工作。(参见I.krycer等人在Int.J.Pharmaceutics,6(1980)，第119-129页的论文和PowderTechn,27(1980)，第137-141页)。在这种类型的碾磨过程中所施加的高能量会碎裂颗粒的晶格从而影响晶体的化学和物理稳定性并使晶体对湿气更为敏感。在延长碾磨时间的情况下，会发生含量少的组份与稀释剂的聚集从而导致内聚并形成有序的混合物。进一步粉碎导致裂解和重新聚集但不会先去混合物的均一性。然而，在有关得到的产品混合物的稳定性方面却什么也没有提到。根据N.Harnby等人在“加工工业中的混合”一书第90页的描述，为混合粘性粉末所用的混合器好像需要高剪切或高冲击特性，最可能是一种颗粒粉碎器而不是通常的混合器。粉末的整体循环可在流化床中、转筒混合器或对流混合器中来实施，并且在被混合的粉末不是太粘时是有用的。聚集体的破碎通常是用一种搅拌装置，诸如一台高速旋转的搅拌机来完成，因此在发生剪切混合的场合已推荐使用回转碾磨机。Orr和Shotton所使用的设备[参见Chem.Eng.No.269(1973)，第12-19页(粘性粉末的混合)]是LdigeMortonM4E型混合型器和一种Y-锥形混合器。Y-锥形混合器被安装在一台Eureka旋转机上，使它能绕水平轴旋转。Fan等人所作的有关固体混合方面近期进展的综合评述(上已涉及)中，包括了混合设备的分类，混合物的特征，混合过程的速率和机理以及混合器的设计和放大等内容，其中还给出了先有技术参考材料的综合目录。通常使用的装备在R.H.Perry和C.H.Chilton编著的“化学工程手册”(ChemicalEngineers′handbook)第五版第21-30页中(Tokyo出版)有进一步的描述。用不同的混合方法，例如流化床混合器，已经进行了许多研究工作。如Fan等人指出的那样，为颗粒状固体所作的混合器或掺合器的设计主要是通过试验的方法来进行的，这是由于固体在混合时，特别是和很粘性的粉末混合时行为的复杂性所致。聚集体的破碎和研磨是众所周知的现象，并可通过冲击(旋转的内部装置的圆周速度)或一种剪切和压缩作用来实施。研磨对于批量组份可能会产生其它扰动(颗粒大小的减小等)。混合操作用的最普通的、其中使用了聚集体破碎器的设备类型是颠动筒。一些不同类型的颠动筒可从市场买到，其中有为破碎聚集体用的分开的内部旋转装置，以使离析作用减至最小。这类旋转装置的类型和式样有各种各样的，但没有发现其中有描述用网状物结合使用搅拌装置的参考材料。如果想要有效地破碎聚集体，是不能使用颠动筒本身的。本发明涉及在混合粘性颗粒过程中破碎聚集体的另外一种形式的设备和方法。在吸入治疗的配方中需要颗粒大小小于10微米的物质。当两种或多种具有这样的颗粒大小的物质被用于一种吸入配方中时，就需要一种混合步骤。由于这些粉末的固有性质诸如粘结性和形成聚集体等，不能使用通常的混合设备。本发明为混合细分的粉末提供了一种简单和有效的方法和装置。因此本发明的一个目的是提供一种混合至少两种细分的粘性粉末诸如颗粒大小小于约10微米的细分粉状药剂的方法，这种方法包括使粉末在一个至少有两个被至少一层多孔间壁分开的间室的容器中作旋转运动，其间容器的旋转运动周期性地停止，并迫使粉末由一个间室经过至少一层多孔间壁进入至少另一个间室，如权利要求1所述。此方法的优选实施方案如下与上述相同的方法，不同的是其中容器在垂直方向上旋转角度基本上为180°，并在每次这样旋转之后迫使粉末经过多孔的间壁。任何一种与上述相同的方法，不同的是其中除旋转运动以外，容器在旋转之前、旋转过程中或旋转之后也使之进行振动运动。任何一种与上述相同的方法，不同的是其中振动运动同时在垂直和水平方向进行。任何一种与上述相同的方法，不同的是其中在容器每次旋转停止时基本上所有的粉末都被迫通过至少一层多孔的间壁。任何一种与上述相同的方法，不同的是其中振动或超声波被施加于至少一层多孔间壁上以迫使粉末混合物通过这至少一层多孔间壁的小孔。任何一种与上述相同的方法，不同的是将上述任何一种方法至少重复一次，其中容器在本方法各步骤被重覆进行之前被卸空。按照本发明，也提供了一种混合细分的粘性粉末诸如颗粒大小小于大约10微米的细分粉末药剂以获得均一性的混合物的装置，这种装置包括带有至少两个被至少一层多孔间壁分开的间室的容器，其中至少一个间室提供有混合粉末的装置，使容器从一个位置旋转180°角度到达第二个位置的旋转装置，以及容器在旋转前、旋转过程中或旋转后进行振动的振动装置，它在运行时能迫使粉末从一个间室经过至少一层多孔间壁进入至少另一个间室。此装置的优选实施方案如下与上述相同的装置，不同的是其中的振动装置在运行时使容器在垂直和水平两个方向上振动。任何一种与上述相同的装置，不同的是其中在至少一个间室(2a,2b)中提供的混合装置包括至少一个可自由运动的部件，它最好具有环状形式(10a,10b)。任何一种与上述相同的装置，不同的是其中的混合装置包括刮板(10a′,10b′)，它被安置在从纵向贯穿容器(2)的轴(11)上。任何一种与上述相同的装置，不同的是其中的间室(2a,2b)在远离至少一层间壁(4)的一端有开口，并有盖(8a和8b)覆盖在开口上。任何一种与上述相同的装置，不同的是其中的多孔间壁是一层网状筛。任何一种与上述相同的装置，不同的是其中的多孔间壁具有筛的形式。任何一种与上述相同的装置，不同的是其中网状筛或筛子的孔径大小小于2毫米，最好是小于1毫米。任何一种与上述相同的装置，不同的是其中振动或超声波被施加于至少一层多孔间壁上。任何一种与上述相同的装置，不同的是其中的容器、搅拌装置和至少一层多孔间壁是由能避免粉末混合物粘附在容器壁上、搅拌装置和至少一层多孔间壁上的材料制造或提供的。也提供使用这种装置来混合细分的粘性粉末和使用含有按本发明产生的粉末混合物的启动呼吸的吸入器。与先有技术比较，本发明的方法和装置具有许多优点，诸如装备的简单和便宜的构造、完全封闭的体系消除了环境和健康方面的问题(粉尘、过敏反应问题)、短的混合时间以及均一性的终产物等。与用振动碾磨和别的已知工艺的减缩方法或类似的方法比较，输入体系中的能量是低的，这就消除了晶体结构中的任何变化。本发明的方法和装置现在将通过实例并参照附图来描述，附图中图1显示处于封闭位置的本发明装置的侧视图，图2显示图1中装置的透视图，它带有本发明搅拌装置的第一种具体现在结合本发明装置的最佳具体实施方案来描述这种装置和方法，它已被图示于图1和图2中。含有两种或多种物质的细分的粉末被加到容器2中，它被间壁4分隔成两个间室2a和2b。间室2a、2b最好有相同的大小，但不是必须的。间壁4布满小孔6(参看图2)以便允许粉末混合物的颗粒在粉末混合物中已经形成的聚集体被破碎之后能够通过小孔。这种穿孔的间壁4最好是一种网筛，但任何其它合适的带穿孔的壁或膜都可以使用。穿孔的间壁4最好是由金属丝网制成的网筛，其筛目应使小孔6的大小小于2毫米，最好小于1毫米。金属丝网筛或类似物的小孔大小必须足够细小以保证颗粒在破碎聚集体之后通过筛眼能形成细分的粉末混合物。破碎聚集体是为保证均匀混合所要求。在每个间室2a、2b的远离间壁4的一端提供有开口。开口上提供有盖，诸如盖8a和8b，使得间室能被打开以便把粉末加到容器中，并在混合操作完成之后把它们卸空。在最佳具体实施方案中，至少一个间室的内部提供有搅拌装置10。也可以在穿孔的间壁，即网上提供振动或超声波，以迫使粉末混合物通过穿孔的间壁。在这种情况下搅拌装置就不必要了。搅拌装置10最好是以可自由活动的方式提供在容器内部，并且在混合过程中搅拌装置是在一个间室内的粉末混合物内部同时在另一个间室内穿孔间壁4的上方运动，以便破碎聚集体并迫使粉状颗粒通过小孔6。搅拌装置可以是任何合适的类型，诸如金属片或任何其它材料，诸如表示在图2中的环10a、10b。环10a和10b是未固定地置于至少一个间室内部。搅拌装置10′也可以刮片或类似物10a′、10b′的形式，诸如转动叶片，它被可滑动地或固定地安装在轴11上，其位置相应于容器的纵轴，如图3a和3b所示。当细分的粉末被混合时，粉末被放置在一个间室例如容器2的2a的间壁4上。如果使用松动的搅拌装置诸如环10a、10b，则把它们安放就位并封闭容器。容器被安放在能使容器在垂直方向旋转180°从而使它上下翻转的装置上。在每次旋转后容器至少在垂直方向上振动，但最好也能在水平方向振动以迫使颗粒通过多孔间壁4并促使粉末中的聚集体破碎。这些运动由图1中的箭头来图示，其中箭头A指示容器在垂直方向的旋转，箭头B指示在垂直方向的振动，箭头C指示在水平方向的振动。使容器进行旋转和振动运动所用的装置可以是例如一台Retsch马达或任何别的类似装置。在容器翻转180°的过程中粉末将被迫经过多孔间壁4的小孔6由容器2a进入容器2b中。由之搅拌装置(10,10′)使粉末混合并破碎形成的聚集体，还迫使颗粒通过间壁的小孔。在混合器中，诸如锥形混合器中的旋转，常常引起粉末物质的某些区域中粉末的堆积，还由于在粘性粉末中产生的静电荷，会使粉末颗粒粘附在容器壁上。因此搅拌装置必须能避免这些问题。试验表明，搅拌装置最有效的形式是上面描述的安置在每个间室中的金属环，但其它形式的搅拌装置也是可能的。在每次旋转后装置的振动过程中，上部间室中的环将迫使粉末通过间壁的小孔往下，而下部间室中的环这时处于间室的最低部位，它将保持粉末的运动从而防止粉末粘到壁上并改进混合效果。由于在粉末混合物中的颗粒之间以及颗粒和容器壁之间静电力的形成，容器、搅拌装置和间壁最好是用导电性材料诸如金属，例如不锈钢制成；或者提供一层导电层，诸如一层金属或其它类似材料诸如Teflon(R)。也可以在容器被旋转和/或振动时提供刮片或类似物作用在器壁上。通过反覆在垂直方向上使容器旋转180°然后再返回，使翻转操作重覆进行。这种方式可以利用网的两面从而使聚集体产生有效破碎。在重覆翻转过程中，容器在翻转间隔之间进行垂直的和/或水平的振动。为得到均一性混合物必须将上述操作重覆若干次。已经进行过试验来测定最佳的混合时间和必须的翻转次数。试验被描述如下，结果总结于表中。容器可以不同方式来构造。对本发明装置中所用容器的一个先决条件是它是全封闭的并且可绕轴旋转，诸如转筒混合器。所用容器可以具有任何合适的形式诸如圆柱形、立方形、双锥形、鼓形、V形或U形。安装在容器的至少一个(最好是所有间室)中的搅拌装置可以有任何合适的形式。在至少一个间室中，搅拌装置也可以是松动的(即不是被固定的)，它可以是环形或任何其它形式，诸如三角形、长方形、方形或椭圆形的。搅拌装置也可以是安装在至少一个间室内部轴上的旋转刮片。在这种情况下旋转刮片，诸如扁平有间距的或多片桨叶、螺旋带、锚形叶轮、螺旋桨或任何其它的形式，最好是这样安排，即使它轻轻地压在间壁的网上。搅拌装置可以固定地或可滑动地/可旋转地安装在轴上。迫使粉末混合物通过网的小孔的操作也可用一种带有例如刮片的搅拌装置来完成，它在旋转的同时也作振动。旋转和/或振动装置可用能使容器围绕它的纵轴旋转的装置来提供。另外一种改型是提供一种振动的多孔网以促使粉末通过网眼，这时就不再需要搅拌装置。容器结构的可能类型包括多种滚筒混合器，诸如立方形混合器、圆柱形混合器或经修改的锥形混合器，最好两端是平面的。容器的大小可在至少100立升到小至小于1立升之间变化。尺寸的限制因素是粉末的工业处理和旋转和/或振动设备，因为大体积的粘性粉末是很难操作的。试验已经指明即使容器是大的，混合也能适当的方式发生。容器的体积填充最好小于容器总体积的30％至40％。最终结果将进一步依赖于混合器的几何形状和设计、旋转频率、混合时间以及被混合物质的性质。在粉末混合实验中观察到的总误差也可能是由于分析方法、采样、混合以及杂质等引起的。使用本发明能使粉末混合的均一性偏差小于5％，更优选的是小于3％。操作是这样进行的，即图1所示容器(总体积860毫升)的一个间室中放置40克含有0.80克(2.0％)细分的活性药物(例如舒喘灵(Salbutamol))和39.20克细分的填充剂或载体(例如乳糖)，两种粉末的颗粒大小均＜10微米。间室被封闭后把设备安放在振动装置(一台Retsch马达)上，在垂直和水平两个方向上进行振动运动。在混合期间(20分钟)用手把混合器旋转9次。操作完成后从粉末床的不同部位取出10个试样。试样经分析给出均一性偏差为2.0％。试样体积应当小(＜10毫米)以免明显影响粉末床的总体积。在相同条件下进行进一步实验。但混合时间用40分钟，手动旋转18次，结果均一性偏差为0.96％。试验也表明，粘性细分的活性组份的粉末的浓度为0.1％至50％，与另一组份混合时，可在60分钟之内得到均匀的混合物。混合参数，即旋转次数，振动幅度和混合时间等的选择依赖于每批投料的大小。下表总结了试验结果，进行这些试验是用来测定用不同混合时间得到的混合物的均一性的。<tablesid="table1"num="001"><table>试验编号投料规模(克)混合容器的体积翻转次数混合时间采样数目活性物质的％RS％118A916531.302.90220A912327.600.90320A92036.70.104a24A3541.650.704b24A92041.690.04540A91632.210.746570(2×285)B1630101.901.807300B92050.951.708500C1130101.981.49</table></tables>A=混合容器为860毫升B=混合容器为4400毫升C=混合容器为5500毫升按照本发明的方法，可以大规模或小规模地使细分的粘性组份得到充分混合，它促进了吸入治疗中粉末混合物的使用，该种治疗必须同时吸入一些药物/填充剂/稀释剂/添加剂。在使用强力的药物从而服用剂量必需很小时，为使剂量精确，常常必须有填充剂、载体、稀释剂和添加剂。其它种类的添加剂，诸如吸附促进剂，对使用难于穿透支气管区域中组织的物质进行治疗的吸入途径，可能也适宜存在于粉末混合物中。一些带有极难混合的颗粒的粉末混合物可能需要进一步进行混合以得到均一性的混合物。为此目的可将本发明方法重覆进行若干次。每次混合过程之间把容器卸空，并把粉状混合物装于同一容器或一新容器中。权利要求1.一种启动呼吸的吸入器，其中含有用混合至少两种颗粒大小小于10微米的细分的粘性粉末的方法生产的粉末混合物，该方法包括使粉末在一个至少有两个被至少一层多孔间壁分开的间室的可旋转容器中作运动，其间容器的旋转运动周期性地停止，并迫使粉末由一个间室经过至少一层多孔间壁进入至少另一个间室。2.权利要求1的启动呼吸的吸入器，其中所述的细分的粘性粉末为细分粉状药剂。3.权利要求1的启动呼吸的吸入器，其中容器在垂直方向上旋转角度基本上为180°，并在每次这样旋转之后迫使粉末经过多孔的间壁。4.权利要求1或3的启动呼吸的吸入器，其中除旋转运动以外，容器在旋转之前、旋转过程中或旋转之后也使之进行振动运动。5.权利要求4的启动呼吸的吸入器，其中振动运动同时在垂直和水平方向进行。6.权利要求1的启动呼吸的吸入器，其中在容器每次旋转停止时基本上所有的粉末都被迫通过至少一层多孔的间壁。7.权利要求1的启动呼吸的吸入器，其中振动或超声波被施加于至少一层多孔间壁上以迫使粉末混合物通过这至少一层多孔间壁的小孔。8.权利要求1的启动呼吸的吸入器，其中所述的方法至少重复一次，其中容器在所述方法各步骤被重覆进行之前被卸空。全文摘要本发明涉及含有用一种筛分操作把旋转/振动运动结合起来以混合细分的粘性粉末诸如细分的具有小于大约10微米颗粒大小的粉状药剂的方法生产的粉末混合物的启动呼吸的吸入器,这种方法的步骤包括把物质的细分粉状混合物加到容器中的多孔间壁上,使容器作旋转运动并在水平和/或垂直方向最好有振动运动,其中旋转运动是间隔性进行的,容器每次在垂直方向上转动的角度基本上为180°。文档编号B01F5/24GK1298756SQ0011833公开日2001年6月13日申请日期2000年6月10日优先权日1994年2月2日发明者K·G·温纳堡申请人:阿斯特拉公司