专利名称：血液处理用过滤器及其制备方法
技术领域：
本发明涉及血液处理用过滤器。更详细地，本发明涉及为了从红血球制剂或者全血制剂中同时除去白血球和血小板的过滤器及其制备方法。
背景技术：
在输血领域，一般进行的是在从供血者采集的血液中添加抗凝剂的全血输血即所谓的全血输血之外，从全血中分离的授血者必须的血液成分再将其输注即所谓的成分输血。成分输血中，根据授血者必须的血液成分有红血球输血、血小板输血、血浆输血等，其中使用的血液成分制剂有红血球制剂、血小板制剂、血浆制剂等。
另外，近年来这些全血输血及成分输血中，除去血液制剂中含有的混入白血球后输血，即所谓的进行白血球除去输血。这些制剂中混入的白血球，诱发伴随输血的头痛、恶心、恶寒、非溶血性发热反应、异体抗原过敏、GVHD、病毒感染等副作用是已经明确的原因。因此，为防止这些副作用将血液制剂中的白血球除去到足够低的水平是必须的。
另一方面，至于说到红血球制剂，离心分离时有时混入一部分血小板。已经有被认为是血小板的原因的非溶血性副作用的报告，尽可能地除去血小板是优选的。还有，血小板中朊病毒的存在近年来也有报告，从抑制朊病毒感染的危险的观点出发，不仅要从红血球制剂而且也要从全血制剂中除去血小板的必要性被认为是很高的。因此，提供可以从血液制剂中高除去率地除去血小板的方法成为一个急迫的课题。
作为从以血液为主，含有白血球的细胞悬浮液除去白血球的方法，有通过将细胞悬浮液离心分离除去白血球的离心法，通过将细胞悬浮液置于过滤器上，将白血球吸附在过滤器上除去的过虑器法，在血液袋中的细胞悬浮液中加入添加了葡聚糖的生理盐水并混合后，抽吸除去悬浮的白血球层的葡聚糖法等。其中，由于具有白血球除去性能优异、操作简便、以及成本低等优点，过滤器法被广泛使用。
特开平3-158168号公报(JP3-158168A)中，发现通过纤维叠层物的白血球浓度，可以相对于纤维叠层物的厚度成指数函数地被除去。这样，建议白血球在沿纤维叠层物厚度方向流动时，每次与纤维在纤维的交织点附近接触，有一定的概率被吸附，证实了上述吸附除去说。
因此，过去的白血球除去过滤器中的高性能化的研究，集中在提高纤维与白血球接触的频率，即降低纤维的平均直径，提高填充密度，或者使用具有更均匀的纤维直径分布的无纺布(特开平2-203909号公报(JP2-203909A))等，很少有关注无纺布表面的化学性状的。
通过降低纤维的平均直径，提高填充密度，或者使用具有更均匀的纤维直径分布的无纺布，虽然可以得到良好的白血球和血小板除去过滤器，但由于产生因血液的湿润斑，过滤器整体不能有效地发挥机能，结果发生白血球除去和血小板除去参差不齐，因此必须改善无纺布表面的化学性状。
作为少数关注无纺布表面化学性状的其他研究实例，有通过放射线接枝的表面改性方法(特开平1-249063号公报(JP1-249063A))，特表平3-502094号公报(JP3-502094A)等)。前者以提高血小板通过率为表面改性的目的，后者以赋予亲水性并容易由血液启动为目的，但任何一个都不是以提高白血球，或者白血球和血小板的吸附概率为目的的。
另一方面，特开平6-247862号公报(JP6-247862A)中，公开了具有碱性功能基和非离子性亲水基，碱性功能基相对与非离子性亲水基的摩尔比为0.6以上不足6，而且碱性功能基为5×10-5meq/m2以上不足0.1meq/m2的密度的过滤器材料。但是，该过滤器材料红血球的吸附抑制效果不充分，另外，稳定提高白血球的除去能力困难。
另外，WO87/05812号公报中，在实施例中公开了用适量具有非离子性亲水基和碱性含氮功能基，含有0.2重量％以上不足4.0重量％的碱性含氮功能基的聚合物被覆的过滤器材料白血球除去效能优异，而且血小板的通过性高。另外，在比较例中记载了如果使用含有更多碱性含氮功能基的聚合物，白血球、血小板同时的除去率高。但是，WO87/05812号公报中，对于牛血液的处理有具体地记载，但对于人血液的处理没有具体记载，对于人血液的白血球和血小板除去率不清楚。还有，WO87/05812号公报中，有关对于红血球制剂的白血球和血小板的除去没有任何公开。
还有，本发明者，发现在过滤器基质上被覆聚合物的血液处理用过滤器中，该聚合物中含有的低分子量成分的含量在人全血处理中与白血球的除去率有关，专利申请了从全血中选择除去白血球的过滤器(日本国特愿平2000-099715号)。但是，该申请发明中，关于从全血或红血球制剂中同时除去白血球和血小板没有任何研究。
附图的简单说明
图1是表示本发明的血液处理用过滤器的制备中使用的聚合物的分子量分布的图；图2是表示本发明的血液处理用过滤器的聚合物涂布量与从全血中的血小板除去率的关系的图；图3是表示本发明的血液处理用过滤器的聚合物涂布量与从红血球制剂中的血小板除去率的关系的图；图4是表示本发明的血液处理用过滤器的X线光电子能谱(XPS)的一个实例；图5是表示为了制备本发明的血液处理用过滤器的装置的一个实例的正面图。
发明内容鉴于此状况，本发明者们，为了开发可以从红血球制剂或全血制剂中同时高除去率地除去白血球和血小板的血液处理用过滤器，进行了深入研究。
结果意外地，本发明者们，发现在聚合物被覆的过滤器基质，通过被覆特定量的聚合物，可以得到同时具有高白血球除去效能，和高血小板除去率的血液处理用过滤器。
基于上述新发现，完成了本发明。
因此，本发明的主要目的，是提供可以有效地用于从红血球制剂或全血制剂中同时除去白血球和血小板的血液处理用过滤器及其制备方法。
本发明的上述及其它诸目的、诸特征以及诸优点，从在参照所附的附图同时进行的下列详细的说明及权利要求的范围可以明确。
根据本发明，提供一种过滤器，是为了从红血球制剂或者全血制剂除去白血球和血小板的过滤器，其特征在于包含聚合物被覆的过滤器基质，该聚合物在该过滤器基质全表面积的每单位面积中含有0.5～10mg/m2，该聚合物的凝胶渗透色谱图中，具有峰值分子量1/4以下分子量的低分子量成分的含量为20％以下的分子量分布。
下面，为了使本发明的理解容易，首先列举本发明的基本特征及优选的诸方式。
1.过滤器，是为了从红血球制剂或全血制剂中除去白血球及血小板的过滤器，其特征在于包含聚合物被覆的过滤器基质，该聚合物，在该过滤器基质全表面积的每单位面积中含有0.5～10mg/m2，该聚合物的凝胶渗透色谱图中，具有峰值分子量1/4以下分子量的低分子量成分的含量为20％以下的分子量分布。
2.权利要求1记载的过滤器，其特征在于相对于过滤器基质的全表面积聚合物的被覆率不足70％。
3.权利要求1或2记载的过滤器，其特征在于聚合物具有非离子性亲水基和碱性含氮功能基。
4.权利要求1～3中任意一项记载的过滤器，其特征在于聚合物的重量平均分子量为300000～3000000。
5.权利要求1～4中任意一项记载的过滤器，其特征在于过滤器基质是由热可塑性聚合物形成的。
6.权利要求1～5中任意一项记载的过滤器，其特征在于过滤器基质是无纺布。
7.权利要求1～6中任意一项记载的过滤器的制备方法，其特征在于将由含有为反应的单体和低聚物的聚合物和1种以上的溶剂形成的聚合物溶液通过热诱导相分离法和/或非溶剂诱导相分离法液-液相分离为富聚合物层溶液和贫聚合物层溶液后，将分别回收的富聚合物相溶液用溶剂稀释并被覆到过滤器基质上。
下面对于本发明进行详细地说明。
本发明的过滤器，特征在于包含聚合物被覆的过滤器基质，该聚合物，在该聚合物的凝胶渗透色谱图中，具有峰值分子量1/4以下分子量的低分子量成分的含量为20％以下的分子量分布。
所谓本发明中的低分子量成分，是指聚合物的凝胶渗透色谱图(参照图1)中，相对于峰值分子量，即具有最大强度的分子量，具有其1/4以下分子量的聚合度低的成分。作为低分子量成分，可以列举例如二聚体、三聚体、低聚物等。
本发明中的，所谓凝胶渗透色谱图中，具有峰值分子量1/4以下分子量的低分子量成分的含量为20％以下，是指在图1所示的凝胶渗透色谱图中相对于全部峰面积，具有峰值分子量1/4以下分子量的峰面积部分的比例为20％以下。另外，图1中，横坐标表示分子量，纵坐标表示RI(根据示差折射计的强度)。
聚合物的分子量和分子量分布，通过凝胶色谱测定。即，使用连接了将聚合物溶解在将LiBr(溴化锂)加入N，N-二甲基甲酰胺中使其为1毫摩尔的溶液(下面称为“溶液A”)中的溶液的凝胶渗透色谱(GPC)(主体日本国东ソ-(株)制HPLC8020+分析程序GPC-LALLS Ver.2.03)，在40℃的温度下测定RI(示差折射计)。柱，由保护柱(日本国东ソ-(株)TSK guardcoloum HXL-H)和本柱(前段柱日本国东ソ-(株)制TSKgel GMHxLB0032，后段柱日本国东ソ-(株)制TSKgelα-M B0011)组成。另外，使用(测定)条件，在移动相溶液A，柱温度40℃下进行。还有，聚合物的分子量和分子量分布的计算中，使用日本国ヅ-エルサイエソス(株)销售的(英国聚合物实验室社制)的聚甲基丙烯酸甲酯(M-M-10组)的已知分子量与该聚甲基丙烯酸甲酯的GPC测定值(Retention Time)的关系。
聚合物的分子量和分子量分布的测定，可以在将聚合物被覆在过滤器基质之前，在对过滤器中的聚合物测定时，可以将聚合物从过滤器中提取出来并测定。
从过滤器提取聚合物，是通过将过滤器浸渍在不溶解过滤器基质但溶解聚合物的溶剂中而进行。聚合物如果是由(甲基)丙烯酸2-羟基乙酯和(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙酯形成的共聚物，作为溶剂，可以使用N，N-二甲基甲酰胺和甲醇、乙醇、丙醇等醇类。将聚合物提取后，通过干燥除去该溶剂后，通过上述方法进行聚合物的分子量分布的测定。
本发明的过滤器中使用的聚合物，通过常规的聚合方法合成聚合物后，为了降低低分子量成分必须进行精制。
在聚合物的凝胶渗透色谱图中，将具有相对于峰值分子量1/4以下分子量的低分子量成分降低到不足20％，作为从聚合物中除去低分子量成分的方法且现有技术已知的再沉淀法、分馏法是困难的。
本发明中，为了使聚合物中含有的低分子量成分的量降低，显示如上所示的分子量分布的方法没有限定，可以列举例如色谱法和相分离法等。所谓使用本发明中所述相分离法的聚合物精制方法，是指将聚合物溶液通过热诱导相分离法和/或非溶剂诱导相分离法液液相分离为富聚合物层溶液和贫聚合物层溶液后，仅分别回收富聚合物层溶液的方法。
如果在容器内将聚合物液液相分离并将其放置一定时间，相分离为完全的2相溶液，由于比重高的富聚合物层溶液成为下层溶液，通过或者除去上层的贫聚合物层溶液，或者仅抽取下层的富聚合物层溶液可以分别回收富聚合物层溶液。
本发明中所谓液液相分离，是指将在一定温度下均匀溶解的聚合物溶液分离为含有的聚合物浓度和分子量分布不同的2相溶液(富聚合物层溶液和贫聚合物层溶液)，不包括析出固相和固体聚合物的相变化。
本发明中所谓热诱导相分离法，是指将在一定温度下均匀溶解的聚合物溶液通过以一定速度冷却或加热将该聚合物溶液分离为多相(例如，液相与液相、液相与固相、液相与液相和固相等)。其中，本发明中仅使用分为液相与液相的相变化。
另外，本发明中所谓非溶剂诱导相分离法，是指通过在一定温度下均匀溶解的聚合物溶液中添加该聚合物的非溶剂，将聚合物溶液分离为多相(例如，液相与液相、液相与固相、液相与液相和固相等)。其中，本发明中仅使用分为液相与液相的相变化。
另外一般地，在制备分子量特别高的聚合物时，为了尽可能地提高单体转化率进行各种努力的情况居多，与此相伴，也有分子量特别高的聚合物中低分子量成分的含量极少的情况。本发明中，使用该分子量特别高的聚合物的情况下，即使没有另外的处理，也可以显示如上述的分子量分布。
本发明中，作为被覆过滤器基质的聚合物，使用重量平均分子量为300000～3000000，优选为300000～2000000，更优选为350000～2000000的聚合物。重量平均分子量不足300000，存在本发明中过滤器中溶出物的量增加的倾向。另外，重量平均分子量如果超过3000000，聚合物在溶剂中难以溶解，存在被覆困难的倾向。
作为本发明中使用的聚合物，只要时在水中膨胀，但在水中不溶解的就可以，没有特别的限制，可以例示单独和多种具有磺酸基、羧基、羰基、氨基、酰胺基、氰基、羟基、甲氧基、磷酸基、氧乙烯基、亚胺基、酰亚胺基、亚胺醚基、吡啶基、吡咯烷酮、咪唑基、季铵基等的聚合物。
其中，优选具有非离子性亲水基和碱性含氮功能基的共聚物。
作为本发明中的非离子性亲水基，可以列举羟基和酰胺基等。
作为含有非离子性亲水基的单体，可以列举含有上述羟基和酰胺基的单体，例如(甲基)丙烯酸2-羟基乙酯、(甲基)丙烯酸2-羟基丙酯、乙烯醇(聚合为醋酸乙烯后，使其水解)、(甲基)丙烯酰胺、N-乙烯吡咯烷酮等。另外，作为非离子性亲水基，除上述的羟基和酰胺基外也可以列举聚环氧乙烷链。作为含有聚环氧乙烷链的单体，可以例举(甲基)丙烯酸甲氧基乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基二乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基三乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基四乙二醇酯等(甲基)丙烯酸烷氧基聚乙二醇酯类等。上述单体中，从获得的容易程度、聚合时操作的容易、血液流动时的性能观点出发，优选使用(甲基)丙烯酸2-羟基乙酯。
另外，作为碱性含氮功能基，可以列举伯氨基、仲氨基、叔氨基、季铵基、和吡啶基、咪唑基等含氮芳香族等。
作为具有碱性含氮功能基的单体，可以列举烯丙胺；(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙酯、(甲基)丙烯酸二甲基氨基丙酯、3-二甲基氨基-2-羟基(甲基)丙烯酸酯等(甲基)丙烯酸衍生物；p(对)-二甲基氨基甲基苯乙烯、对-二甲基氨基乙基苯乙烯等苯乙烯衍生物；2-乙烯基吡啶、4-乙烯基吡啶、4-乙烯基吡啶等含氮芳香族化合物的乙烯衍生物；以及将上述乙烯化合物通过卤代烷基化成季铵盐的衍生物。上述单体中，从得到容易、聚合时的操作的容易、血液流动时的性能等出发，优选使用(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙酯，(甲基)丙烯酸二乙基氨基乙酯。
为了从全血或红血球制剂中同时吸附除去白血球和血小板，聚合物的被覆量(涂布量)为0.5mg(聚合物)/m2(过滤器基质全表面积的每单位面积)～10mg/m2，优选为1mg/m2～7.5mg/m2。涂布量不足0.5mg/m2白血球除去性能差异很大，如果超过10mg/m2，存在血小板的除去率低于95％的倾向。
由于血小板诱发同种免疫反应，在荷兰等设立了将其在红血球制剂中的混入数控制在1.5×1010以下/单位的标准。在从全血中不通过离心条件而仅过滤进行充分的血小板除去中，要求95％以上的除去率。
另外本发明中所谓的全表面积(m2)，是指将被覆用的过滤器基质的重量(g)与该过滤器基质的比表面积(m2/g)的相乘得到的值，不仅包含过滤器基质的表面积部分，也包含内部细孔的表面积的值。另外，本发明中所谓的比表面积，是指将用日本国(株)岛津制作所制的“アキユソ-ブ2100E”或与其相同式样的机器，在0.50g～0.55g的范围内称量的过滤器基质填充到样品管中，在上述アキユソ-ブ主体上在1×10-4mmHg的真空度(室温下)脱气处理20小时后，吸附气氪气，吸附温度液氮温度下测定的值。
另外，本发明中的每单位面积过滤器基质全表面积的聚合物涂布量Y(mg/m2)，可以从过滤器基质每单位切割面积(m2)聚合物量X(mg/m2)，基质目付(单位面积重量)(g/m2)，以及基质的比表面积B(mg/m2)通过下式求出。此处所谓基质目付是指基质的每单位切割面积的重量(g/m2)。
Y＝X/(A×B)图2，表示发明者们试验聚合物的涂布量与从全血中的血小板除去性能关系的结果。图2中，表示相对于每基质全表面积的聚合物涂布量(mg/m2)，全血中的血小板除去率。该试验中使用的聚合物，是由(甲基)丙烯酸2-羟基乙酯和(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙酯形成的共聚物，基质是由平均纤维直径为1.2μm的聚对苯二甲酸乙二酯纤维形成的无纺布(40g/m2目付，空隙率79％，厚度0.25mm，比表面积2.01m2/g)。如图2所示，可以理解聚合物的涂布量在10mg/m2以下全血中的血小板除去率显著地增大。
另外，图3，表示试验聚合物的涂布量与红血球制剂中血小板的除去性能关系的结果。使用中使用的聚合物和基质，与上述全血中血小板除去性能试验相同。在图3中，可以理解如果聚合物的涂布量减少，血小板的除去率增大，关于红血球制剂中血小板的除去率，聚合物的涂布量在10mg/m2以下也显著地增大。
图2～图3所示的关于聚合物涂布量与血小板除去率的特异性，过去是未知的，这次，由本发明者们首次发现。
本发明的过滤器中，相对于过滤器基质的全表面的聚合物被覆率，优选不足70％。该被覆率(％)，通过X射线光电子分光光度法(XPS)测定，从过滤器基质被覆部分中的聚合物量与过滤器基质材料的量求出。
本发明中所谓被覆率，是指相对于构成过滤器基质的各元素的全表面由聚合物被覆的表面的比例。由于现在没有精确测定上述过滤器基质全表面的被覆率的方法，本发明中，过滤器基质全表面中的被覆率通过XPS测定，将所得的值作为其代表值。由聚合物的过滤器基质全表面的被覆率不足70％，优选不足50％。这一点，在本发明中很重要，为了实现本发明的目的“提供同时具有高白血球除去效能与血小板除去率，可以有效地用于从红血球制剂和全血中的白血球和血小板除去处理的血液处理用过滤器”，被覆率优选不足70％，更优选不足50％。被覆率在70％以上，存在或者血小板的除去率降低，或者血小板除去率的值差异变大的倾向。
另外，由于被覆率越低血小板除去率就越高，本发明中优选尽可能降低被覆率。
这样，被覆率与过滤器性能，特别是血小板除去率存在密切关系的原因虽然不明确，但可推定如下。
过滤器基质的表面，由于存在很多容易吸附血小板的部位(下面将该部位称为“血小板吸附部位”)，在尽可能地露出没有被聚合物被覆的过滤器基质表面的状态下，血小板与过滤器基质一旦接触，血小板就容易吸附在过滤器基质上。
本发明的血液处理用过滤器中，过滤器基质的被覆率，可以使用在使用单色化的X射线源，测定从物体表面通常数10(オソグストロ-ム)～100的深度的化学状态时使用的X射线光电子分光光度法(X-射线光电子能谱)(下面，称为“XPS”)，通过下列方法测定。
首先，选择XPS谱中最明确地反映过滤器基质与聚合物的存在比的元素或部分结构。该元素或部分结构，参考过滤器与聚合物的结构差，例如下列差异进行选择·过滤器基质中含有的某些元素，聚合物中不含有。
·某些共同部分的结构的存在比，在过滤器基质与聚合物中不同等差异。
因此，分别对于过滤器基质的标准品与聚合物的标准品测定XPS谱，在XPS谱中观测，求出归属于上述被选择的元素或者部分结构的峰面积，与其它特定的峰面积的比率，过滤器基质为X1，聚合物标准品为X2。
另一方面，如果将过滤器基质表面用聚合物被覆，在本发明的过滤器表面，根据被覆的比例混合过滤器基质和聚合物，在提高被覆率的同时，过滤器表面聚合物的存在比增加。结果，如果测定上述过滤器表面的XPS谱，得到过滤器基质与聚合物的混合物的谱，与该过滤器相关的、归属于上述选择的元素或部分结构的峰面积，相对于其它特定的峰面积的比率X，在X1和X2之间。利用该值，定义过滤器表面的过滤器基质与涂层材料(聚合物)的存在比(即被覆率)。
关于上述方法，以过滤器基质是聚对苯二甲酸乙二酯(下面称为“PET”)，聚合物是聚甲基丙烯酸羟基乙酯(下面称为“PHEMA”)的情况为例，具体地说明。
PET和PHEMA均是由氢、碳和氧构成的聚合物，只在PET和PHEMA之一中含有的元素没有。因此，只在PET和PHEMA之一中含有的元素作为指标，不能测定PET和PHEMA的存在比。因此，着眼于化学键状态不同的碳原子含量的差异，测定PET和PHEMA的存在比。
构成PET和PHEMA的碳原子，可以分为下列3类a)羰基碳原子b)仅通过单键与氧原子直接键合的碳原子c)没有与氧原子直接键合的碳原子。
在构成PET的结构单位中，含有2个羰基碳原子，2个仅通过单键与氧原子直接键合的碳原子和6个没有与氧原子直接键合的碳原子。
另一方面，在构成PHEMA的结构单位中，含有1个羰基碳原子，2个仅通过单键与氧原子直接键合的碳原子和3个没有与氧原子直接键合的碳原子。
分别在PET和PHEMA中，没有与氧原子直接键合的碳原子，与羰基碳原子的存在比(个数的比)，均为3∶1。
但是，在PET中，仅通过单键与氧原子直接键合的碳原子，与羰基碳原子的存在比(个数比)为1∶1，相应地在PHEMA中，仅通过单键与氧原子直接键合的碳原子，与羰基碳原子的存在比(个数比)为2∶1。
该比率的不同，作为XPS谱中峰强度比(峰面积比)的差被检测。即，PET的XPS谱中，相对于归属于仅通过单键与氧原子直接键合的碳原子的峰强度(面积)与归属于羰基碳原子的峰强度(面积)的比为1∶1，PHEMA的XPS谱中，归属于仅通过单键与氧原子直接键合的碳原子的峰强度(面积)与归属于羰基碳原子的峰强度(面积)比为2∶1。
另一方面，如果将由PET纤维制备的无纺布表面用PHEMA被覆，在本发明的过滤器表面，根据被覆比例混合TET和PHEMA，在被覆率提高的同时，过滤器表面的PHEMA的存在比增加。结果，如果测定上述无纺布表面的XPS谱，得到PET和PHEMA混合物的谱，归属于仅通过单键直接与氧原子键合的碳原子的峰强度(面积)与归属于羰基碳原子的峰强度(面积)的比，在PET与PHEMA之间。被覆为0％时，峰强度(面积)的比为1∶1，伴随被覆率提高接近为2∶1，被覆率为100％时，峰的强度(面积)比为2∶1。
利用它们，对于通过由PET纤维制备法无纺布表面用PHEMA被覆得到的本发明的过滤器，可以定义被覆率。
PET、PHEMA和本发明的过滤器，XPS谱中在大约如图4所示位置观测到峰。图4中的峰a归属于羰基碳原子，峰b归属于仅通过单键与氧原子直接键合的碳原子，峰c归属于没有与氧原子直接键合的碳原子。
因此，以PET标准品中峰a与峰b的面积比为1∶x，PHEMA标准品中峰a与峰b的面积比为1∶y，样品中峰a与峰b的面积比为1∶z时，样品中的被覆率，通过下式定义。
被覆率(％)＝{|z-x|/|y-x|}×100过滤器基质与聚合物的组合是PET与PHEMA的组合以外的组合的情况下，也可以通过同样的方法求出被覆率。
本发明中，如上所述求出的关于过滤器表面被覆率的值称为过滤器的被覆率。
但是本发明中，不仅是过滤器表面，而且构成过滤器的过滤器基质元件的全表面(即直至过滤器内部)如果不被聚合物被覆，难以得到所期望的性能。因此进行下列的操作，确认即使过滤器内部过滤器基质也被均匀地被覆。
首先，在过滤器上适宜地选择一个部位，在所选择的部位切断过滤器。然后，在切断面中，在从一方的表面附近、另一方的表面附近与2个表面等距离的部位合计3个地方，分别随机地选择5个地方，得到XPS谱。然后，确认其XPS谱形状，没有大的差异即确认是相同的。因此，评价被覆厚度方向的均一性。
一旦进行过滤器的切断，就在过滤器断面中露出过滤器基质，结果可看到过滤器断面中的被覆率大幅度降低。这大大地影响其XPS谱，由于过滤器断面的XPS谱中的聚合物信号强度降低，过滤器断面的XPS谱的形状，与过滤器表面XPS谱的形状不同。另外，将各过滤器断面的XPS谱的形状进行比较时，测定区域必须狭窄的关系上，噪音增多，由于难以得到鲜明的谱，因此即使比较其XPS谱中的信号强度比(峰面积比)也没有意义。因此，各过滤器断面的XPS谱中，观测相同位置上的信号时，即，分别的XPS谱中观测的信号的化学位移相等时，谱的形状被认为是相同的。
下面，说明本发明的血液处理用过滤器的制备方法。
本发明的血液处理用过滤器，通过(1)用将聚合物溶解在溶剂中的溶液(下面称为“聚合物涂层溶液”)被覆过滤器基质，或者，将过滤器基质浸渍在聚合物溶液中后，(2)通过机械压缩、重力、离心分离、吹气、或者减压抽吸等从过滤器基质上除去剩余的溶液后，或者，在非溶剂中浸渍脱溶剂后干燥而制备。
涂层(被覆)前，为了将聚合物与过滤器基质紧密粘接，可以将过滤器基质表面用γ(伽马)射线照射、UV(紫外线)照射、电晕放电等离子处理、等离子处理或者使用化学品等氧化也是有效的。另外，在涂层后的气体中，或者液体中通过热处理，增强过滤器基质与聚合物的粘接，使聚合物内发生交联反应可以使涂层稳定化。还有，涂层可以在形成过滤器基质的同时进行，也可以在成型后进行。
作为将聚合物溶液涂布在过滤器基质上的方法，有在过滤器基质上比所期望的量过量地涂布后再将其减少至规定的涂布量的后计量法，和在过滤器基质上涂布前将预先计量好的所期望涂布量的聚合物溶液转移到过滤器基质上的前计量法，可以是其中的任何一种。
作为涂布后的干燥方法，可以使用在干燥气体中或减压氛围气中，常温下，或者，边加热边干燥等的方法。
用于溶解聚合物的溶剂，例如聚合物如果是由(甲基)丙烯酸2-羟基乙酯和(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙酯形成的共聚物，可以列举乙二醇、二乙二醇等二醇类；甲醇、乙醇、n(正)-丙醇、异丙醇、正-丁醇、t(叔)-丁醇等醇类；N，N-二甲基甲酰胺和甲基溶纤剂等。这些溶剂可以单独使用，也可以多种混合使用。另外，可以使用在其中添加水的溶剂。
作为本发明的血液处理用过滤器的过滤器基质，除了通过熔体喷射法或瞬时纺丝法或抄浆法等制造的无纺布外，可以是纸、织物、筛网织物以及高分子多孔物质等已知的过滤器材料中的任意一种方式，但无纺布是特别适宜的方式。还有，此处所谓无纺布，是指不是通过编织而是将纤维或者丝的集合体通过化学、热、或者机械地结合的布状的织物。
作为纤维原材料，可以列示聚酰胺、芳香族聚酰胺、聚酯、聚丙烯腈、聚三氟氯乙烯、聚苯乙烯、聚(甲基)丙烯酸甲酯、聚乙烯、聚丙烯、聚-4-甲基戊烯等合成纤维，或纤维素、纤维素醋酸酯等再生纤维等。
如果是由无纺布和织物形成的过滤器基质，其平均纤维直径为0.3μm～10μm，优选为0.3μm～3μm，进一步优选为0.5μm～1.8μm。平均纤维直径不足0.3μm的情况下，通过血液时压力损失过高存在不实用的危险，相反如果超过10μm，由于纤维与白血球的接触概率过低，存在本发明的白血球除去不能充分发挥的危险。
另外，此处所谓平均纤维直径，是指从构成过滤器基质的无纺布或织物的一部分取样，通过电子显微镜照相测定的平均直径。该平均纤维直径是根据下列顺序求出的值。
即，从过滤器基质的无纺布或者织物将被认为实质上均匀过滤器基质的一部分取样，使用扫描电子显微镜等，照相。取样时，将过滤器基质分成边长为0.5cm的正方形，从其中随机取样6个地方。随机取样中，例如在上述各区域设定编号后，通过使用随机抽样数字表等方法，可以选择必须的地方的区域。另外，开始抽样的3个区域，对于一面(为方便下面称为A面)，另外，对于残余的3个区域为另一面(为方便下面称为B面)，将其中央部分在放大倍率2500倍下照相。对于取样的各区域中央部分基其附近的地方进行照相，直到照相的纤维的总数超过100。对于这样得到的照相，测定所照的全部纤维的直径。此处所谓直径，是指相对于纤维轴直角方向的纤维宽度。测定的全部纤维的直径之和被纤维数除的值作为平均直径。但是，多个纤维重叠，成为其它纤维的阴影其宽度无法测定的情况下，或者，多个纤维熔融，成为粗纤维的情况下，进一步显然直径不同的纤维混合的情况，等等情况下，消除这些数据。另外，A面与B面明显地平均直径不同的情况下，就不能将其认为是单一的过滤器基质。此处所谓“明显地平均纤维直径不同”是指被认为具有统计意义的差的情况。此时，作为A面一侧与B面一侧不同的过滤器基质，在发现两面的界面后，再分别测定两者的平均纤维直径。
另外，由无纺布或织物形成的过滤器基质的空隙率，优选50％以上不足95％，更优选70％以上不足90％。空隙率不足50％的情况下血液流动变差，另外95％以上由于过滤器基质的机械强度差也不适宜。空隙率的测定，测定切断在规定面积的过滤器基质干燥时的重量(W1)，进一步测定厚度算出体积(V)。将该过滤器基质浸渍在纯净水中，测定脱气后含水的过滤器基质重量(W2)。从该值通过如下所示的算式求出空隙率。
另外，下列算式中ρ为纯净水的密度。
空隙率(％)＝(W2-W1)×100/ρ/V作为高分子多孔物质，可以列示聚乙烯、聚丙烯、聚-4-甲基戊烯、聚乙烯醇缩甲醛、聚丙烯腈、聚砜、纤维素、纤维素醋酸酯、聚氨基甲酸酯、聚乙酸乙烯酯、聚酯、聚酰胺、聚醚亚酰胺、聚(甲基)丙烯酸酯、聚偏氟乙烯、聚亚酰胺等多孔物质。
高分子多孔物质，平均气孔径为1μm～60μm，优选为1μm～30μm，更优选为1μm～20μm。不足1μm血液等含有白血球和血小板的液体的流动变差，如果超过60μm，由于多孔物质与白血球接触的概率过低白血球的除去率变低，因此不好。此处所谓平均气孔径，表示根据ASTM F316-86中记载的气流法在POROFIL(COULTERELECTRONICS LTD.制)液中测定的平均孔径。
使用本发明的制备方法得到的血液处理用过滤器，可以填充在具有通常公知的血液的入口和出口的适当的血液过滤用过滤器基质容器中而使用。
本发明的过滤器，根据其厚度不同，可以使用1片，也可以多片重迭使用。重叠的片数根据血液过滤条件不同没有界限，但通常使用数片至数十片。另外，过滤器基质是织物或无纺布的情况下，也可以重叠使用其它纤维形成的过滤器基质。
另外，过滤器数片重叠使用的情况下，为了从红血球制剂或者全血中有效地除去白血球和血小板，优选通过凝胶渗透色谱图中具有峰值分子量1/4以下的分子量的低分子量成分的量为20％以下的分子量分布的聚合物，被覆使用至少过滤器基质中孔径最小的或者纤维直径最小的过滤器基质的过滤器(主过滤器)，更优选全部过滤器被聚合物被覆。
相对于组合孔径或者纤维直径不同的多片过滤器基质时的过滤器基质，聚合物的涂布量，单独(1片)或多个(片)相同孔径或者纤维直径的过滤器基质合在一起测定，分别计算每一相同孔径或者纤维直径的过滤器基质。
重迭使用多片不同种类过滤器基质的情况下，所谓过滤器涂布量每单位面积的过滤器基质全表面积为0.5～10mg/m2，使用最小孔径或者最小纤维直径的过滤器基质的过滤器(主过滤器)的涂布量必须在其范围内。
发明的最佳实施方式下面，通过实施例说明本发明，但本发明并不因此受任何限定。
<被覆率的测定方法>
各种测定，通过下列方法进行。
1)过滤器基质表面的聚合物被覆率的测定方法聚合物被覆的过滤器基质表面被覆率的测定，在将过滤器切割为约1cm的正方形的样品上进行。
准备膜状或者板状的PET(聚对苯二甲酸乙二酯)标准品，将粉末挤压成丸状固化的聚合物((甲基)丙烯酸2-羟基乙酯-(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙酯的共聚物，或者(甲基)丙烯酸2-羟基乙酯-(甲基)丙烯酸二乙基氨基乙酯共聚物)标准品。分析，X射线电子能谱(XPS)装置(日本国(株)岛津制作所制AXIS-Ultra)，以及X射线源使用Al Kα单色化光源(300W)，Narrow Scan10eVdPass Energy以及分析面积700μm×300μm，在有带电中和的条件下进行。
图4中，表示通过上述分析得到的，相对于Binding Energy(eV)的强度(Intensity)(a.u.)(angstrom unit)的Narrow ScanX射线光电子谱的一例。
2)峰分离的过程峰分离中使用Eclipse Datasystem Version 2.1(英国Fisons SurfaceSystem社制)的软件。
程序1规定如图4的X射线光电子能谱所示的汇集了a～c3个峰的峰分离面积，用Shirley法除去阴影。
程序2指定图4中分别相当于a(来源于O-C＝O键中有下划线的碳)，b(来源于C-C-O键中有下划线的碳)，c(来源于C-C-C键或C-CH3键中有下划线的碳)的峰的3个Gaussiian/Lorentzian混合峰，将峰中心，峰高度，半数宽，Gaussiian/Lorentzian混合比作为峰分离参数。
程序3用minimum Chi-Square法实施峰分离，求出峰a和峰b的面积比。此处，在峰分离中加入以下限制条件。
①样品中峰a和峰b的半数宽的差，PET标准品中峰a与峰b的半数宽的差在±0.1eV的范围内。
②峰a与峰b的Gaussiian/Lorentzian的混合比(峰a的值)为±0.15。峰c的Gaussiian/Lorentzian的混合比在0.2～0.55的范围内。
程序4.PET标准品中峰a与峰b的面积比为1∶x，将聚合物粉末形成丸状的聚合物标准品中峰a与峰b的面积比为1∶y，样品中峰a与峰b的面积比为1∶z时，该样品的被覆率通过下式计算。
被覆率(％)＝{|z-x|/|y-x|}×100另外，测定中使用的过滤器样品，使用残留溶剂量在1ppm以下厚度为0.1mm以上的。
3)过滤器基质厚度方向中被覆率差的测定方法除Narrow Scan40eV的Pass Energy以及分析面积27μmφ的分析条件以外，在与上述1)说明的“过滤器基质表明的被覆率测定方法”相同的测定条件下进行。
测定部位，是过滤器一面的表面附近的断面部分与其他面的表面附近的断面部分，以及位于过滤器两表面的中间的断面部分，分别随机地选择5个地方测定。
下列实施例和比较例中，实施例1-1～1-8，以及比较例1-1～1-3，是关于红血球制剂处理的，实施例2-1～实施例2-7，以及比较例2-1～2-4，是关于全血处理的，参考例1以及2是关于使用的聚合物溶出物试验的实例。
<实施例1-1>
(聚合物涂层溶液的配制)在由97摩尔％的(甲基)丙烯酸2-羟基乙酯和3摩尔％(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙酯形成的共聚物(重量平均分子量570,000，碱性氮原子的含量0.32重量％，非离子性亲水基97摩尔％，碱性氮原子的量3摩尔％，峰值分子量3.75×105，低分子量成分的含量26.0％)形成的聚合物溶液(共聚物浓度39重量％，乙醇溶液)中加入4倍体积量的乙醇并在40℃均匀溶解。通过将该溶液在25℃的室温下放置12小时热诱导相分离法进行液液相分离后，仅分别回收富聚合物层溶液(共聚物浓度31重量％)。
确认在所得富聚合物层溶液中，溶解了碱性氮原子的含量0.32重量％，非离子性亲水基97摩尔％，碱性氮原子的量3摩尔％，峰值分子量3.92×105，低分子量成分含量14.5％的(甲基)丙烯酸2-羟基乙酯-(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物，很明显通过液液相分离精制减少了聚合物中的低分子量成分。
该富聚合物层溶液中加入乙醇后调整为在40℃的温度下溶解，共聚物浓度0.06重量％的均匀的聚合物涂层溶液。
(涂布)使用图5所示的装置，进行聚合物的涂布，图5中的符号如下。
1过滤器基质供给滚筒2聚合物溶液涂布槽3聚合物溶液保温用恒温槽4滚筒5压辊6过滤器卷曲用滚筒7过滤器基质8聚合物溶液
9浸渍滚筒10恒温槽内的调温水11干燥装置(低温一侧)12干燥装置(高温一侧)使用图5的装置，将30m平均纤维直径为1.2μm的聚对苯二甲酸乙二酯形成的无纺布(40g/m2目付，空隙率79％，厚度0.25mm，密度0.16g/cm3，宽300mm，比表面积2.01m2/g)连续地在上述40℃的溶液中浸渍后，通过间隙为0.13mm的滚筒间而夹持。将3m无纺布通过40℃的第1干燥室内(风速15m/秒)，3m通过60℃的第2干燥室(风速15m/秒)后卷曲。线速度，固定为3m/分。通过第1干燥室后残余的乙醇量为11％。另外，卷取时残余乙醇量在1％以下，卷取后过滤器之间没有粘接，可以有效地生产。过滤器中的聚合物涂布量为0.62mg/m2，被覆率为20％。
(血液评价)将36片从这样制备的过滤器中任意选择的一部分切断为63mm×63mm的正方形的过滤器重叠，以填充密度为约0.23g/cm3填充到具有血液导入口和导出口的容器中。过滤器的有效过滤横断面积为60mm×60mm＝3600mm2，厚度为8mm。
红血球制剂，使用270mL从在相对于450mL血液中添加63mLCPD液(柠檬酸-磷酸-葡聚糖)的513mL(25℃)全血中，采血后8小时离心分离除去血小板血浆，加入作为红血球保存液的SAGM(盐水-腺嘌呤-葡萄糖-甘露糖醇)的浓红血球制剂(血球比率60％)。
使用上述过滤器，将上述浓红血球制剂，以落差70cm过滤。过滤中的血液处理速度，调整为25mL/分钟。进行过滤直至血液袋内没有血液，回收过滤的血液。
测定过滤前的制剂(下面称为过滤前液)，以及回收的制剂(下面称为回收液)的白血球浓度与过滤前液的体积以及回收液的体积，根据下式求出白血球除去效能。
另外，过滤前液和回收液的体积，是各自的重量除以血液制剂的比重的值。过滤前液以及回收液的白血球浓度的测定，根据如下所示的方法进行。将600μL液体加入含有已知数量荧光颗粒的TruCOUNT试管中。进一步将2400μL LeucoCOUNT试剂加入试管中，缓慢混合。在室温暗处，保温5分钟。将这样调整的10支TruCOUNT试管连续地用流体定位计(フロ-サイトメ-タ，FACSCalibur HG日本国日本ベクトソデイツソソ(株)制)测定。另外，LeucoCOUNT试剂和TruCOUNT试管用LeucoCOUNT试剂盒(日本国日本ベクトソデイツソソ(株)制BD-340523)。
另外，制剂中血小板的浓度，在多项目自动血球计数装置(日本国SYSMEX社制 K-4500)上将ストマライザ-(日本国SYSMEX社制)用作溶血剂测定，血小板除去率通过下式算出。
将该过滤器进行3次的血液评价的平均值示于表1中。白血球选择除去过滤器中，要求白血球除去效能5Log以上的性能，可以理解白血球除去效能中得到了高性能。
另外，血小板除去率中也可以得到95％以上的高除去性能。
<实施例1-2>
除在实施例1-1中使用的富聚合物层溶液中加入乙醇，使用共聚物浓度1.25重量％的聚合物溶液外，与实施例1-1同样地进行操作。过滤器中的聚合物涂布量为9.55mg/m2，被覆率为50％。
此时的血液评价结果示于表1中。得到高的白血球除去效能。另外，血小板除去率中也得到95％以上的高除去效能。
<实施例1-3>
除代替实施例1-1中使用的无纺布使用平均纤维直径1.2μm的聚(对苯二甲酸丙二酯)纤维形成的无纺布(40g/m2目付，空隙率75％，厚度0.23mm，密度0.17g/cm3，宽300mm，比表面积1.98m2/g)以外，进行与实施例1-1相同的操作。过滤器中的聚合物涂布量为0.54mg/m2，被覆率20％。
此时血液的评价结果示于表1中。得到高的白血球除去效能。另外，血小板除去率中也得到95％以上的高除去性能。
<实施例1-4>
除代替实施例1-1中使用的富聚合物层溶液使用由95摩尔％(甲基)丙烯酸2-羟基乙酯和5摩尔％(甲基)丙烯酸二乙基氨基乙酯形成的共聚物(峰值分子量4.08×105，低分子量成分的含量9.9％，碱性氮原子的含量0.53重量％，非离子性亲水基95摩尔％，碱性氮原子的量5摩尔％)形成的富聚合物层溶液(共聚物浓度30重量％)外，进行与实施例1-1同样的操作。过滤器中聚合物的涂布量为0.72mg/m2，被覆率20％。
此处，峰值分子量4.08×105，低分子量成分的含量为9.9％的(甲基)丙烯酸2-羟基乙酯-(甲基)丙烯酸二乙基氨基乙酯共聚物形成的富聚合物层溶液，是用由95摩尔％的(甲基)丙烯酸2-羟基乙酯和5摩尔％(甲基)丙烯酸二乙基氨基乙酯形成的共聚物(重量平均分子量650000，碱性氮原子含量0.53重量％，95摩尔％离子性亲水基，5摩尔％的碱性氮原子的量，峰值分子量3.62×105，低分子量成分的含量21.2％)形成的聚合物溶液(共聚物浓度41重量％，乙醇溶液)，通过与实施例1-1同样的方法得到的。很明显通过该液液相分离精制降低了聚合物中低分子量成分。
此时的血液评价结果示于表1中。得到高白血球除去效能。另外，血小板除去率中也得到95以上的高除去效能。
<实施例1-5>
除代替实施例1-1中使用的富聚合物层溶液，使用峰值分子量3.82×105，低分子量成分的含量为12.4％的与实施例1-1相同化学组成形成的共聚物(碱性氮原子含量0.32重量％，非离子性亲水基97摩尔％，碱性氮原子含量3摩尔％)形成的富聚合物层溶液(共聚物浓度40重量％)外，进行与实施例1-1相同的操作。过滤器中聚合物的涂布量0.68mg/m2，被覆率为20％。
此处，由峰值分子量3.82×105，低分子量成分的含量为12.4％的(甲基)丙烯酸2-羟基乙酯-(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物形成的富聚合物层溶液，通过在实施例1中使用的精制前的聚合物溶液中加入2倍体积量的乙醇，在40℃均匀溶解后，均匀搅拌的同时将相对于聚合物溶液0.033倍体积量的正己烷少量逐滴滴加通过非溶剂诱导相分离法液液相分离仅分别回收富聚合物层溶液而得到的。很明显通过该液液相分离精制降低了聚合物中的低分子量成分。
此时的血液评价结果示于表1中。得到高的白血球除去效能。另外，在血小板除去率中也得到95％以上的高除去性能。
<实施例1-6>
除代替实施例1-1中使用的富聚合物成溶液，使用由峰值分子量3.80×105，低分子量成分的含量为18.9％的与实施例1-1相同的化学组成形成的共聚物(碱性氮原子的含量0.32重量％，非离子性亲水基97摩尔％，碱性氮原子的量3摩尔％)形成的富聚合物层溶液(共聚物浓度28重量％)外，进行与实施例1-1相同的操作。过滤器中聚合物涂布量为0.58mg/m2，被覆率为20％。
此处，由峰值分子量3.80×105，低分子量成分的含量为18.9％的(甲基)丙烯酸2-羟基乙酯-(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物形成的富聚合物成溶液，是通过在实施例1-1中使用的精制前的聚合物溶液中加入3倍体积量的纯净水并在40℃均匀溶解后，调整为15℃室温下放置12小时通过热诱导相分离和非溶剂诱导相分离的组合液液相分离并仅分别回收富聚合物成溶液(共聚物浓度28重量％)而得到的。很明显通过该液液相分离降低了聚合物中低分子量成分的量。
此时的血液评价结果示于表2中。得到了高的白血球除去效能。另外，在血小板除去率中也得到了95％以上的高除去性能。
<比较例1-1>
代替实施1-4中使用的富聚合物成溶液，由峰值分子量3.62×105，低分子量成分的含量为20.9％的与实施例1-4相同的化学组成形成的共聚物(碱性氮原子的含量0.53重量％，非离子性亲水基95摩尔％，碱性氮原子的量5摩尔％)外，进行与实施例1-1相同的操作。
此时的血液评价结果示于表2中。另外，过滤器中的聚合物涂布量为0.50mg/m2，被覆率为20％。
此处，峰值分子量3.62×105，低分子量成分的含量为20.9％的(甲基)丙烯酸2-羟基乙酯-(甲基)丙烯酸二乙基氨基乙酯共聚物，是将实施例1-4中使用的精制前的聚合物溶液均匀搅拌的同时少量逐渐滴加到约20倍体积量的纯净水中使析出并再沉淀精制，进一步将该析出物在40℃通过真空干燥得到的。结果白血球除去效能低于5Log。
<比较例1-2>
除在实施例1-1中使用的富聚合物层溶液中加入乙醇，使用共聚物浓度为0.04重量％的聚合物溶液外，进行与实施例1-1相同的操作。
此时的血液评价结果示于表2中。进行3次的血液评价结果，白血球的除去效能差异大，结果是平均的结果低于5Log。另外，过滤器中聚合物的涂布量为0.40mg/m2，被覆率为20％。
<比较例1-3>
除代替实施例1-1中使用的涂层过滤器使用未涂布聚合物的过滤器基质以外，进行与实施例1-1相同的操作。
此时的血液评价结果示于表2中。进行3次的血液评价结果，白血球除去效能差异大，结果是平均的结果低于5Log。
<实施例2-1>
除血液评价中使用的血液为全血外，进行与实施例1-1相同的操作。
即，通过与实施例1-1相同的方法，配制聚合物涂布溶液并涂布制作过滤器。与实施例1-1同样地，低分子量成分的含量为14.5％，聚合物涂布量为0.62mg/m2，被覆率为20％。过滤器中，代替红血球制剂，从在相对于450mL血液中添加63mL CPD液(柠檬酸-磷酸-葡聚糖)的513mL人保存1天的全血在过滤器上过滤270mL外，与实施例1-1同样地进行血液评价。
该过滤器的血液评价进行3次的平均值示于表3中。可知到白血球除去效能5Log以上的结果，白血球除去效能中也得到高的性能。
<实施例2-2>
除在实施例2-1中使用的富聚合物成溶液中加入乙醇，使用共聚物浓度为1.25重量％的聚合物涂布溶液外，进行与实施例2-1相同的操作。过滤器中聚合物的涂布量为8.96mg/m2，被覆率为50％。
此时的血液评价结果示于表3中。得到白血球除去效能和血小板除去率同时高的结果。
<实施例2-3>
除代替实施例2-1中使用的无纺布，使用平均纤维直径为1.2μm的聚(对苯二甲酸丙二酯)纤维形成的无纺布(40g/m2目付，空隙率75％，厚度0.23mm，密度0.17g/cm3，宽300mm，比表面积1.98m2/g)外，进行与实施例2-1相同的操作。过滤器中聚合物的涂布量为0.65mg/m2，被覆率为20％。
此时血液评价结果示于表3中。得到白血球除去效能和血小板除去率同时高的结果。
<实施例2-4>
除代替实施例2-1中使用的富聚合物成溶液，使用95摩尔％由(甲基)丙烯酸2-羟基乙酯和5摩尔％(甲基)丙烯酸二乙基氨基乙酯形成的共聚物(峰值分子量4.08×105，低分子量成分的含量为9.9％，碱性氮原子的含量0.53重量％，非离子性亲水基95摩尔％，碱性氮原子的量5摩尔％形成的富聚合物成溶液(共聚物浓度29重量％)外，进行与实施例2-1相同的操作。过滤器中聚合物的涂布量为0.60mg/m2，被覆率为20％。
此时的血液评价结果示于表3中。得到白血球除去效能和血小板除去率同时高的结果。
<实施例2-5>
除代替实施例2-1中使用的富聚合物层溶液，使用峰值分子量3.82×105，低分子量成分的含量为12.4％的与实施例1-1相同化学组成形成的共聚物(碱性氮原子的含量0.32重量％，非离子性亲水基97摩尔％，碱性氮原子的量3摩尔％)形成的富聚合物层溶液(共聚物浓度40重量％)外，进行与实施例2-1相同的操作。过滤器中聚合物的涂布量为0.68mg/m2，被覆率为50％。
此时的血液评价结果示于表3中。得到白血球除去效能和血小板除去率同时高的结果。
<实施例2-6>
除代替实施例2-1中使用的富聚合物层溶液，使用峰值分子量3.80×105，低分子量成分的含量为12.9％的与实施例1-1相同化学组成形成的共聚物(碱性氮原子的含量0.32重量％，非离子性亲水基97摩尔％，碱性氮原子的量3摩尔％)形成的富聚合物层溶液(共聚物浓度28重量％)外，进行与实施例2-1相同的操作。过滤器中聚合物的涂布量为0.62mg/m2，被覆率为20％。
此时的血液评价结果示于表4中。得到白血球除去效能和血小板除去率同时高的结果。
<实施例2-7>
除在实施例2-1中使用的富聚合物层溶液中加入乙醇，使用共聚物浓度0.50重量％的聚合物涂布溶液外，进行与实施例2-1相同的操作。过滤器中聚合物的涂布量为4.58mg/m2，被覆率为40％。
此时的血液评价结果示于表4中。得到白血球除去效能和血小板除去率同时高的结果。
<比较例2-1>
除代替实施例2-1中使用的富聚合物层溶液，使用峰值分子量3.62×105，低分子量成分的含量为20.6％的与实施例1-1相同化学组成形成的共聚物(碱性氮原子的含量0.53重量％，非离子性亲水基97摩尔％，碱性氮原子的量5摩尔％)外，进行与实施例2-1相同的操作。过滤器中聚合物的涂布量为0.58mg/m2，被覆率为20％。
此时的血液评价结果示于表4中。进行3次的血液评价结果，血小板的除去率差异大，结果是平均的结果低于95％。
<比较例2-2>
除在实施例2-1中使用的富聚合物层溶液中加入乙醇，使用共聚物浓度为0.04重量％的聚合物涂布溶液外，进行与实施例2-1相同的操作。此时的血液评价结果示于表4中。进行3次的血液评价结果，白血球的除去效能差异大，结果是平均的结果低于5Log。另外，过滤器中聚合物的涂布量为0.40mg/m2，被覆率为20％。
<比较例2-3>
除代替实施例2-1中使用的涂层过滤器，使用未涂布聚合物的过滤器基质外，进行与实施例2-1相同的操作。此时的血液评价结果示于表4中。进行3次血液评价的结果，白血球除去效能差异大，结果是平均的结果低于5Log。
<参考例1>
除使用共聚物浓度3重量％的聚合物涂布液外，与实施例1-4同样地得到涂布量73mg/m2的过滤器。将得到的过滤器根据对于“灭菌后输血装置标准(平成10年12月11日医药发第1079号)”的橡胶制的材料溶出物试验评价。其结果，高锰酸钾还原性，以消耗量的差为0.21mL，蒸发残留物为0.05mg。
<参考例2>
除使用比较例1-1中使用的聚合物外，与参考例1同样地得到涂布量为71mg/m2的过滤器。实施相同的溶出物试验的结果，高锰酸钾的还原性，以消耗量的差为0.36mL，蒸发残留物为0.20mg。
通过参考例1、2的比较，从本发明中使用的过滤器的溶出量少，可以理解安全性更优异。如果使用本发明中的血液处理用过滤器，从红血球制剂或者全血，可以在很低地控制血浆和红血球损失的同时，有效地选择性地除去成为输血后各种副作用原因的白血球和血小板。本发明中的血液处理用过滤器，可以在医药用途、医疗用途和一般工业用途的血液制剂的制备中极为有利地使用。
权利要求
1.过滤器，是为了从红血球制剂或全血制剂中除去白血球和血小板的过滤器，其特征在于包含由聚合物被覆的过滤器基质，该聚合物在该过滤器基质全表面积的每单位面积中含有0.5～10mg/m2，该聚合物的凝胶渗透色谱图中，具有峰值分子量1/4以下分子量的低分子量成分的含量为20％以下的分子量分布。
2.权利要求1记载的过滤器，其特征在于相对于过滤器基质的全表面的聚合物被覆率不足70％。
3.权利要求1或2记载的过滤器，其特征在于聚合物具有非离子性亲水基和碱性含氮功能基。
4.权利要求1～3记载的过滤器，其特在于聚合物的重量平均分子量为300000～3000000。
5.权利要求1～4中任意一项记载的过滤器，其特在于过滤器基质是由热可塑性聚合物形成的。
6.权利要求1～5中任意一项记载的过滤器，其特在于过滤器基质是无纺布。
7.权利要求1～6中任意一项记载的过滤器的制备方法，其特在于将由含有未反应的单体和低聚物的聚合物和1种以上的溶剂形成的聚合物溶液通过热诱导相分离法和/或非溶剂诱导相分离法液-液相分离为富聚合物层溶液和贫聚合物层溶液后，将分别回收的富聚合物相溶液用溶剂稀释并被覆到过滤器基质上。
全文摘要
本发明涉及为了从红血球制剂或全血制剂中除去白血球和血小板的过滤器，其特征在于含有由聚合物被覆的过滤器基质，该聚合物在该过滤器基质全表面积的每单位面积中含有0.5～10mg/m
文档编号B01J20/26GK1489485SQ02804286
公开日2004年4月14日 申请日期2002年1月29日 优先权日2001年1月29日
发明者大石辉彦, 三浦司和, 和 申请人:旭医学株式会社