专利名称：一种恩替卡韦一水合物的工业化生产工艺的制作方法
技术领域：
本发明属于有机合成药物领域，特别涉及一种恩替卡韦一水合物的合成工艺。
技术背景 恩替卡韦一水合物为抗乙肝病毒药物，由美国Bristol Myers Squibb公司研发，2005年首次在美国上市，临床用于治疗成年患者的病毒复制活跃，以及血清转氨酶(ALT或AST)持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性乙肝。本品为2’-脱氧鸟嘌呤碳环类似物，可通过抑制乙肝病毒DNA聚合酶而抑制病毒DNA复制过程中的启动和延长步骤。
它的分子式C12H15N5O3·H2O其化学名称为2一氨基一9一[(1S，3R，4S)4一羟基一3一羟甲基一2一亚甲基环戊基]一1，9一二氢一6H一嘌呤一6一酮一水合物.英文名称 2-Amino-1，9-dihydro-9-[(1S，3R，4S)-4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-methylenecyclopentyl]-6H-purin-6-one monohydrate别名Entecavir hydrate 结构式如下
美国专利US5206244，US20040192912，US20050272932公开了该合物的临床用途和制备方法，国际专利WO9809964和WO2004052310也公开了该化合物的制备方法。
合成该化合物一般以环戊二烯钠为起始原料，一条路线是先用苯基二甲基氯硅烷在-78℃进行硅烷化保护，再进行酰化，脱氯，水解，拆分，环氧化，得环氧化物，再与2-氨基-6-苄氧基嘌呤进行缩合，然后进行烯化，最后经碱性过氧化氢氧化，精制得产品。
其合成路线如下
国际专利WO9809964公布的路线是以环戊二烯钠和氯甲基苄甲醚，(+)-a-蒎烯为起始原料，直接得到手性中间体，再经环氧化，与6-苄氧基-2-氨基嘌呤缩合，与Dess-Martin试剂反应，再与Nysted试剂进行亚甲基化，最后在三氯化硼作用下脱去保护基得产品。该方法的优点直接合成手性中间体，不要拆分，收率高，其缺点是几乎每步产品都要过柱分离，很难工业化生产。
另外，CN101050216A也公开了一种抗乙肝药恩替卡韦的合成方法，该方法的第一步也是以甲基二苯基氯硅烷为保护剂，但需在-78℃下得到硅烷化保护物，第四步以环己基甲醇为酯化试剂合成了酯化物，其第六步是用环氧物与2-氨基-6-苄氧基嘌呤缩合得苄氧嘌呤缩合物，该方法创意新，但方法不够简便； CN101182322A公布了一种抗乙肝病毒药恩替卡韦的制备方法，该方法是以WO9809964为基础，制备了一种氧杂二环[3，1，0]己烷的衍生物，因采用了一种新的保护基而使产品制备更经济，产品质量更好。
此外，CN1964972A，CN101235034A也公布了恩替卡韦的制备方法，大都是以上述两个专利路线为基础，并对原工艺作了一些改进。
发明内容
本发明为了克服现有恩替卡韦——水合物工业化生产工艺中存在的在生产工艺中产品都要过程分离，不适应于工业化生产，方法不够简单等存在的技术问题，本发明公开一种生产工艺简单，不需在每个生产工艺产品都要过程分离的工业化生产工艺。
本发明是通过以下技术方案实现的 1、一种恩替卡韦——水合物的工业化生产工艺，其特征是，本发明所采用的合成路线是
在上述合成工艺中Ph为苯基，Ph2CH3SiCl为自己合成， CA为R，R-(-)-氯霉素碱，结构式为
其中ent-1A的制备方法是在特别催化剂作用下，在氮气保护下用甲基二苯基氯硅烷与环戊二烯钠在-40℃反应得到，反应溶剂为THF，MTBE或正己烷，所用的催化剂为DMSO，DMF，DMAC；反应式如下
其中Ph2CH3SiCl的制备方法是氯苯与镁屑先制成格氏试剂，此格氏试剂再与甲基苯基二氯硅烷在THF或MTBE中等摩尔反应，使用的催化剂为CuCl或CuCN，得到的混合液体经精馏得到产品，反应式如下
其中ent-4的制备方法是将ent-3用无水甲醇溶解，滴加浓硫酸，回流，加乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，蒸干得到，反应式如下
其中，ent-6的制备方法是将ent-5，2-氨基-6-氯嘌呤，DMF一水氢氧化锂投入反应瓶中，氮气保护下回流24小时，降温后加乙酸乙酯，水洗，干燥，脱溶，正己烷重结晶得产品，反应式如下
本发明的技术效果是 1、由于使用自己制备的甲基二苯基氯硅烷作硅烷化保护剂，因其原料价廉易得，因而使目的物的合成成本大大降低，适应工业化生产； 2、发明了一套甲基二苯基氯硅烷的生产工艺简单且生产成本较低的制备方法，这种方法不仅可以直接合成中间体，且收率高，而每步产品不需要过程分离，因此适应于工业化生产。
3、因使用特别催化剂，使ent-1A更易制备，使反应温度由原工艺的-78℃提高到-40℃，使反应条件更适应工业大量制备，因而降低了生产成本； 4、ent-4使用无水甲醇作酯化剂，不仅产物易纯化，而且成本也低廉； 5、用ent-5与2-氨基-6-氯嘌呤直接缩合，可得到氯代缩合物，简化了工艺。
本产品质量状况是 外观白色和类白色粉末 含量99.51％(HPLC) 熔点235℃-236℃ 比旋度+34°(c＝0.3water)
具体实施例方式 下面结合实施例对本发明技术方案做进一步的说明 实施例1、甲基二苯基氯硅烷的制备 于500ml四口瓶中加入预先用钠干燥的THF 50ml，镁屑16.7g(0.687mol)，氯苯5ml，加碘一粒引发，温升至70℃，继续滴加65ml氯苯的200ml THF溶液，保持微沸，加毕，回流反应6小时，反应毕，密封保存备用。
于另一1000ml四口瓶中加入THF 400ml，氰化亚铜3g，甲基苯基二氯硅烷133g(0.695mol)，升温至50℃，在此温度下滴加上述格氏液，加毕，保温反应3小时，加正己烷200ml，搅拌30分钟，过滤，减压浓缩滤液，收集128-133℃/670pa馏分约112g，收率约70％。
实施例2、ent-1A的制备 于500ml四口瓶中加入预先用钠干燥的THF 100ml，20.5g(0.088mol)甲基二苯基氯硅烷，通氮气，降温至-40℃，将44ml(0.088mol)环戊二烯钠溶液(2M inTHF)用60mlTHF充分溶解，并加催化剂1ml，搅拌均匀。
氮气保护下滴加环戊二烯钠溶液，约二小时加完，保温2小时，停止制冷，让反应液逐渐升温至0℃，小心加水80ml，搅拌30分钟，分层，有机层用50ml×2水洗涤2次，无水硫酸钠干燥2小时，过滤，50℃下减压浓缩至干得暗红色油状物ent-1A约22.5g 实施例3、ent-1B的制备 于500ml干燥的四口瓶中，加ent-1A 22.5g(0.0857mol)，正己烷200ml，氮气保护下降温至-10℃，滴加二氯乙酰氯25.3g(0.171mol)，加毕，搅拌30分钟，滴加三乙胺17.3g(0.171mol)，90分钟加完，反应液缓慢升至室温，室温搅拌12小时，反应毕，加水50ml，搅拌30分钟，分层，有机层用饱和碳酸钠溶液50ml洗一次，50ml×2水洗二次，无水硫酸钠干燥2小时，过滤，50℃下浓缩至干，得深红色油状物ent-1B约32g 实施例4、ent-2的制备 在氮气保护下于500ml干燥的四口瓶中，加ent-1B 32g(0.0857mol)，叔丁醇50g，去离子水150ml，开搅拌，滴加三乙胺48g，搅拌30分钟，升温回流4小时，降温至10℃，分批加入碳酸钾48g，搅拌30分钟，加硼氢化钠2.6g，搅拌反应2小时，加盐酸调反应液PH＝2-3，加乙酸乙酯160ml，搅拌2小时，分层，有机层用无水硫酸钠干燥2小时，过滤，减压浓缩至干得褐色油状物ent-2约25.6g。
实施例5、ent-3的制备 在氮气保护下于250ml干燥的三口瓶中，加ent-2 24g(0.071mol)，绝对乙醇240ml，R，R-(-)-氯霉素碱12.7g(0.06mol)，搅拌，升温至60℃，保温搅拌5小时，降温至20-25℃，加晶种1g，搅拌结晶5小时，过滤，滤饼用少量绝对乙醇洗两次，50℃下烘10小时，得白色结晶性粉末ent-3约16.2g。
实施例6、ent-4的制备 在氮气保护下于250ml干燥的三口瓶中，加ent-3 16g(0.029mol)，加甲醇50g，降温至-5℃，在此温度下滴加浓硫酸6g，搅拌30分钟，升温至室温，室温下搅拌反应24小时，50℃下减压蒸甲醇，加乙酸乙酯40ml，去离子水60ml，搅拌30分钟，分层，有机层用饱和碳酸钠溶液20ml洗一次，去离子水20ml洗一次，用无水硫酸钠干燥2小时，过滤，减压浓缩至干，得褐色油状液体ent-4约9.9g。
实施例7、ent-5的制备 在氮气保护下，于250ml干燥的三口瓶中投入4A分子筛6g，二氯甲烷40ml，降温至-30℃，加D-(-)-酒石酸二异丙酯0.7g，搅拌30分钟，加钛酸异丙酯0.7g，搅拌30分钟，慢慢滴加9g(0.0255mol)ent-4在25ml二氯甲烷的溶液，加毕，保温30分钟，滴加11ml叔丁基过氧化氢，加毕，保温反应2小时，保温毕，滴加10g亚硫酸氢钠在24ml去离子水中的溶液，加毕，搅拌30分钟，过滤，分层，有机层用饱和碳酸钠溶液洗两次，再用去离子水洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得黄色液体约9.1g(0.0245mol)，将其投入250ml四口瓶中，氮气保护下加40ml异丙醇，搅拌溶解，降温至0℃，加硼氢化钠2.5g，加毕，搅拌24小时，滴加氯化铵溶液50ml，搅拌一小时，加乙酸乙酯40ml，搅拌30分钟，分层，有机层用饱和碳酸钠溶液洗一次，水洗一次，无水硫酸钠干燥2小时，过滤，减压浓缩至干得亮黄色液体ent-5约8.1g。
实施例8、ent-6的制备 将17.7g(0.052mol)ent-5.11.4g(0.0668mol)2-氨基-6-氯嘌呤，投入250ml反应瓶中，加DMF80ml，一水氢氧化锂2g，搅拌升温至80℃，80-85℃下保温反应24小时，降温至室温，加90ml乙酸乙酯，30ml水，搅拌30分钟，分层，有机层用柠檬酸溶液洗一次，用水洗2次，无水硫酸钠干燥2小时，过滤，减压浓缩滤液至干，得黄色液体ent-6约15g。
实施例9、ent-7的制备 在氮气保护下，于250ml干燥的三口瓶中投入ent-6 11.4g(0.0223mol)，二氯甲烷60ml，对甲苯磺酸吡啶嗡盐0.24g，充分搅拌下降温至0-5℃，缓慢滴加乙酸二乙氧基甲酯18ml，加毕，升温至25℃，搅拌反应90分钟，加饱和碳酸钠溶液80ml，搅拌一小时，将料液转入500ml三口瓶中，加乙酸乙酯150ml，搅拌30分钟，分层，有机层用水洗涤2次，无水硫酸钠干燥1小时，过滤，减压浓缩至干，得黄色油状物约12g。
将黄色液体投入250ml三口瓶中，加醋酐40ml，升温至120℃，在此温度下保温反应24小时，降温至60℃，加甲醇100ml，65℃下回流一小时，加23ml浓盐酸，继续反应5小时，降温至25℃，分层，有机层减压浓缩至干，得褐色油状液体约9.2g。
将褐色液体投入250ml三口瓶中，升温至60℃，用NaOH调PH＝12-13，升温至70℃，保温反应5小时，降温至室温，用盐酸调PH＝6-7，搅拌结晶5小时，过滤，用冷水洗涤，烘干，得白色结晶性粉末固体ent-7约5.8g。
10、恩替卡韦一水合物的制备 将5.8g ent-7投入250ml四口瓶中，加冰乙酸10ml，氮气保护下加乙酸三氟化硼7ml，搅拌，升温至95-98℃，保温反应5小时，冷却至室温，加甲醇40ml，用10N KOH溶液调反应液PH＝9.5-10，缓慢滴加30％过氧化氢5.8g，加毕，升温至70℃，保温反应12小时，降温至5℃，加亚硫酸氢钠10ml，搅拌一小时，50℃减压浓缩至干，所得物降温至0-5℃，缓慢加浓盐酸8ml，升温至室温，加80ml乙酸乙酯，水层用10N KOH溶液调反应液PH＝10-11，充分搅拌2小时，再用浓盐酸调PH＝6.5-7.0，0-5℃下搅拌12小时，过滤，滤饼用冷纯化水洗涤，得白色湿品。
将湿品投入250ml三口瓶中，加80ml纯化水，升温至90-95℃，加活性炭1g，搅拌30分钟，趁热过滤，滤液搅拌冷却至室温，搅拌5小时，过滤，55℃真空干燥20小时得成品约1.8g。
权利要求
1、一种恩替卡韦——水合物的工业化生产工艺，其特征是，本发明所采用的合成路线是
在上述合成工艺中Ph为苯基，Ph2CH3SiCl为自己合成，
CA为R，R-(-)-氯霉素碱，结构式为
2、根据权力要求1所述的一种恩替卡韦——水合成物的工业化生产工艺，其特征是其中ent-1A的制备方法是在特别催化剂作用下，在氮气保护下用甲基二苯基氯硅烷与环戊二烯钠在-40℃反应得到，反应溶剂为THF，MTBE或正己烷，所用的催化剂为DMSO，DMF，DMAC；反应式如下
3、根据权力要求1所述的一种恩替卡韦——水合成物的工业化生产工艺，其特征是其中Ph2CH3SiCl的制备方法是氯苯与镁屑先制成格氏试剂，此格氏试剂再与甲基苯基二氯硅烷在THF或MTBE中等摩尔反应，使用的催化剂为CuCl或CuCN，得到的混合液体经精馏得到产品，反应式如下
4、根据权力要求1所述的一种恩替卡韦——水合成物的工业化生产工艺，其特征是，其中ent-4的制备方法是将ent-3用无水甲醇溶解，滴加浓硫酸，回流，加乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，蒸干得到，反应式如下
5、根据权力要求1所述的一种恩替卡韦——水合成物的工业化生产工艺，其特征是其中，ent-6的制备方法是将ent-5，2-氨基-6-氯嘌呤，DMF一水氢氧化锂投入反应瓶中，氮气保护下回流24小时，降温后加乙酸乙酯，水洗，干燥，脱溶，正己烷重结晶得产品，反应式如下
全文摘要
一种恩替卡韦一水合物的工业化生产工艺，本发明有别于其他发明工艺的是采用甲基二苯基氯硅烷作硅烷化保护剂和特别催化剂，使反应温度在-40℃下反应，顺利得到目标物(原工艺在-78℃反应)，更适合工业生产，由于硅烷化剂更廉价易得，所以大大降低了生产成本。本发明内容包括硅烷化剂甲基二苯基氯硅烷的制备方法，该方法是采用价廉易得的甲基苯基二氯硅烷与氯苯的格氏试剂在特别催化剂作用下直接合成得到。
文档编号B01J27/24GK101531660SQ20091011653
公开日2009年9月16日 申请日期2009年4月14日 优先权日2009年4月14日
发明者曾运才, 王志邦, 高达孙, 徐志全 申请人:安徽贝克联合制药有限公司