包含至少一个超声喷嘴的湿式造粒系统的制作方法

专利名称：包含至少一个超声喷嘴的湿式造粒系统的制作方法
技术领域：
本发明涉及将液体粘合剂均勻分配到至少一种药品(pharmaceuticalproduct) 的微粒固体表面的系统。本发明还涉及该系统的用途和将液体粘合剂均勻分配到微粒固体 表面的方法。
背景技术：
将液体粘合剂分配到药物固体(药品的微粒固体)表面上(即所谓的湿式造粒) 在制药工业中广泛使用，以用于配制固体剂型。湿式造粒(wetgranulation)是尺寸放大过 程(size enlargement process)，其中使用液体粘合剂聚结固体粒子。药物固体中的粒子 用液体粘合剂通过毛细力和粘性力(viscous force)粘合在一起，直到干燥，其中形成更持 久的粘合。造粒工艺放大药物固体粒子，通常将由此放大的粒子(particles)称为颗粒 (granules) 0造粒工艺改变药物固体的物理和流变性质。进行造粒的主要原因是防止由几 种药物组分混合的药物固体的成分分离，增强药物固体的流动性能，改善药物固体的压实 特征(compaction characteristics)，减少粉尘和以使药物固体稠密。通过以精确的方式 改变药物固体的上述特征，在压片机中对药物固体进行处理并且进一步加工成例如压缩片 剂得到改善。在最近十年中，对于造粒工艺的理解有了相当的进步。当今，造粒工艺被认为是药 物粒子设计中的实例，如此制备的颗粒的期望性质通过(药物固体和液体粘合剂的)配制 变量和与机器相关的工艺参数的组合以精确的方式得到控制。影响所制造的颗粒质量的主要配制变量是药物固体粒度分布，液体粘合剂对固体 的湿润，固体溶解度以及液体粘合剂的特征和用量。造粒生长过程的知识正在迅速增加，已 经确认了影响造粒行为的三个主要过程。这三个主要过程被确认为湿润和成核，固化和生 长，以及磨损和破裂。造粒领域中的研究人员认为，对所确认的过程的理解将使得能够预计 配制变量和过程参数是如何合起来影响制造的颗粒。在造粒工艺中，影响颗粒质量的主要过程变量有混合器中的叶轮速度、造粒时间、 温度和液体粘合剂的添加方法。不合适的造粒在下游工艺中产生了诸如结块(caking)、分离(segregation)和差 的压片性能等问题，因此造粒工艺被认为是固体剂型制造中的非常重要步骤。造粒工艺的一个关键因素是粘合剂液体的分配和液滴尺寸，这对湿润产生重要 影响。液滴尺寸还影响颗粒的生长行为。如果液体粘合剂液滴尺寸比原始粒子的尺寸大 得多，这导致了浸渍机理(immersion mechanisms)的生长，而非分配机理(distribution mechanism)的生长，从而导致过大颗粒的产生。在使用前需要将该过大颗粒在进一步的过 程中切割成较小颗粒。为了切割所述颗粒，在混合器中需要存在切割器，切割过程取决于切 割器速度和分解过湿润团块的剪切力。因此，液体粘合剂添加方法对于所制造的颗粒的质量非常重要。按惯例，使用两种
3主要方式添加液体粘合剂将待分配的液体粘合剂倾倒和喷雾。倾倒法(pour-on method)包括将液体粘合剂直接倾倒在药物固体移动床上，而 不进行任何液体粘合剂分散。倾倒法的液体粘合剂分配仅仅取决于机械混合，这是该方 法导致非常差的初始液体粘合剂分配的原因。这种不均勻液体粘合剂分配导致高含湿量 (moisture content)和较快生长的局部区域，而其它区域仍未造粒。尽管倾倒法具有一些优点(包括加工容易行和加工时间短)，但是由于上述缺点 (液体粘合剂的不均勻分配)，在液体粘合剂的精确和均勻分配对于由此制造的颗粒质量 很重要的情况下，这种方法不适合。对于液体粘合剂分配，喷洒法(spray-on method)提供了更精确的方法。这种方 法包括通过使液体粘合剂以高压和高速通过一个或几个喷嘴将液体粘合剂分散成液滴。将 所述液滴在压力下喷洒到药物固体移动床上。为了避免过湿润，理想的是缓慢添加液体粘 合剂。与倾倒法相比，在喷洒法中，缓慢添加液体粘合剂。而且，在喷洒法中为了改善液体 粘合剂分配，使用小喷嘴进行喷洒。较小喷嘴及其导致的较小液滴提供较好的液体粘合剂 分配。尽管喷洒法与倾倒法相比具有优点，但是它有一些限制。由于需要在压力下添加 液体粘合剂，喷嘴可被待造粒的药物固体堵住，因此，喷嘴孔口不能太小。压力不能太低，这 是因为它导致喷嘴堵塞和造粒时间太长。喷洒法的另一个缺点是液滴显示宽粒度分布，从 而导致颗粒的宽粒度分布。而且，需要在压力下添加液体粘合剂，这导致在过滤器中和在设 备的壁上损失药物固体。由于上述事实，难以控制液滴尺寸。提高压力导致较小液滴尺寸 和较高流速，但是由于液滴的密度影响(dens impact)，更加过湿润。降低喷嘴孔口会降低 液体粘合剂流量和增加喷嘴堵塞的风险。而且，添加至液体粘合剂并由此分散药物固体的高压导致容器的底部和壁变得湿 润。结果，难以得到具有窄粒度分布的均勻颗粒。如果降低压力，则液体粘合剂液滴变得较 大，缺点是湿润(humidification)变得不均勻。另一个问题是，分散的药物固体粘附至喷 嘴，干扰喷射方式，导致不均勻的湿润。而且，过压还产生药物固体堆，堵塞任何与造粒混合 器连接的过滤器装置，并且也降低造粒收率。一些制剂(即，含有不同胶凝聚合物的制剂)还存在其它问题。本申请将胶凝 聚合物定义为能够形成通过液体介质延伸的固体瞬时三维网络的聚合物。胶凝聚合物 (其可为合成的或天然的)实例包括多糖类，例如麦芽糖糊精、黄原胶、硬葡聚糖右旋糖酐 (scleroglucan dextran)、淀粉、藻酸盐、支链淀粉、透明质酸(hyaloronic acid)、壳多糖 和脱乙酰壳多糖等；其它天然聚合物，例如蛋白质(白蛋白，明胶等)、聚左旋赖氨酸；聚 (丙烯酸)钠；聚(甲基丙烯酸羟基烷基酯)(例如聚(甲基丙烯酸羟基乙酯))；羧聚乙烯 (例如Carbopol )；卡波姆(carbomer)；聚乙烯基吡咯烷酮；树胶，例如瓜尔胶、阿拉伯树 胶、刺梧桐胶、印度树胶、豆角胶、罗望子胶、胶凝糖(gellan gum)、黄蓍树胶、琼脂、果胶和 谷蛋白等 ’聚(乙烯醇)；乙烯-乙烯醇共聚物；聚(氧化乙烯)(PEO)；和纤维素醚，例如羟 甲基纤维素(HMC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、乙基纤维 素(EC)、羧乙基纤维素(CEC)、乙基羟乙基纤维素(EHEC)、羧甲基羟乙基纤维素(CMHEC)、羟 丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基乙基纤维素(HPEC)和羧甲基纤维素钠(Na CMC)；以及上述 聚合物中的任何聚合物的共聚物和/或(简单)混合物。上述聚合物中的某些聚合物可进一步通过标准技术进行交联。包含胶凝聚合物的制剂可对过湿润非常敏感，这是由于药物固体在造粒期间膨胀 并产生不同尺寸的团块，而这些团块在干燥后可难以研磨，从而导致较低收率。对于这些种 类的制剂，另一关键因素也是造粒时间。长时间生成难以干燥和研磨的较大团块。这些团 块在干燥过程后往往非常硬，从而产生可压缩性低的颗粒，这些颗粒不适用于例如压片过 程中。

发明内容
本发明的目的是提供将液体粘合剂均勻分配到至少一种药品的微粒固体表面上 的系统和方法，从而解决上述问题。上述目的通过以下方法实现提供将液体粘合剂均勻分配到至少一种药品的 微粒固体表面上的系统。在优选实施方案中，微粒是指平均粒度(优选由筛析(sieve analysis)测量)小于250 μ m，优选小于100 μ m的物质。所述系统包含基本圆筒形的 混合器(substantially circular mixer)(所述混合器在下部设有旋转构件(rotating means)，所述旋转构件被布置成使得所述固体能够以第一旋转运动沿着混合器周围旋转) 和至少一个超声喷嘴(所述超声喷嘴与提供液体粘合剂的供料装置连接，并被布置成在固 体旋转运动期间将所述液体粘合剂以液滴形式分配到所述固体的表面上)。通过使用超声喷嘴以非常精确的方式以液滴形式分配液体粘合剂(未在压力 下)，能够制造具有良好流动能力、小粒度分布、多孔结构和良好可压缩性的颗粒。由于由此 制造的颗粒小和粒度单一，对于制造小颗粒，不需要将颗粒切割成较小粒度的切割器。超声雾化包括通过在振动表面上振动液体粘合剂薄膜形成微细液滴。然后将由此 形成的液滴作为浓雾从振动表面喷射到周围，通过重力落下，从而避免密度影响。如果药物 固体流量足够高和使用适当的液体粘合剂流量，则获得短的湿润时间，从而导致对颗粒生 长的改善的控制。由于喷嘴表面正在振动，所以没有药物固体粘附至喷嘴和干扰喷射方式。 而且，能够制造具有良好流动能力、小粒度分布、多孔结构和良好可压缩性的优选包含胶凝 聚合物的颗粒。而且，在造粒工艺中使用超声喷嘴在液滴尺寸方面也具有优点，这是由于所 述液滴的尺寸更均勻，以及通过改变振幅-输入能和液体粘合剂流量以非常精确的方式控 制尺寸。根据至少一个本发明实施方案，所述混合器在上部还设有锥形表面，所述锥形表 面被布置成使得所述固体能够以至少第二旋转运动旋转。使第一旋转运动的旋转轴从第二 旋转运动的旋转轴倾斜。通过使所述固体进行旋转运动(在几个方向上的旋转运动)，使固体面积以有效 率的方式暴露于液体粘合剂，从而得到液体粘合剂在每个固体的整个表面上的均勻分布。根据至少一个本发明实施方案，液滴尺寸的直径为25 μ m-300 μ m。根据至少一个本发明实施方案，液体粘合剂的流速为10g/min-2000g/min。根据至少一个本发明实施方案，液体粘合剂温度为5°C -75°C。根据至少一个本发明实施方案，包含两个或更多个喷嘴，所述喷嘴被布置成围绕 所述混合器。本发明还涉及该系统的用途，其中所述至少一种药品包含胶凝聚合物。
本发明还涉及在混合器中将液体粘合剂均勻分配到至少一种药品的微粒固体表 面上的方法，所述方法包括以下步骤-使所述固体沿着所述混合器周围进行第一旋转运动，-将所述液体粘合剂以液滴形式在药品的微粒固体旋转期间分配到药品的微粒固 体表面上，其中所述液滴与周围空气具有相同压力。根据至少一个本发明实施方案，使所述固体进行第二旋转运动，使第一旋转运动 的旋转轴从第二旋转运动的旋转轴倾斜。适于以该系统进行造粒的药品包括例如kr0qUelTM(喹硫平)。


为了示例性目的，现在将借助于实施方案并参照附图更详细地描述本发明，其 中图1示出在具有底部驱动叶轮的混合器中使用的超声雾化器，其是本发明的一个 实施方案。图2、3和4示出使用常规造粒工艺的对比例与本发明相比较的结果。图2a1e示出关于结果的表。图3示出在造粒后的粒度分布。图4示出压缩性质和片剂硬度。
具体实施例方式图1示出本发明实施方案。在具有旋转构件(即，底部驱动叶轮)的混合器7中 使用超声雾化器喷嘴3。将至少一种药品的微粒固体(即，呈药物固体物质形式)添加在混 合器7中，并通过配有雾化喷嘴3的超声雾化器从上面施用合适的量的液体粘合剂1(即， 水溶液或有机溶液)。在操作期间，所述系统如下工作。将定量的造粒液体粘合剂1借助于计量泵2(例 如齿轮泵)通过管4供应至喷嘴3。通过控制单元5将合适的超声振动给予喷嘴3，以将液 滴6排放到混合器7中。通过与超声单元一起使用齿轮泵，非常精确地控制液体粘合剂1 的流量，并因此，间接地控制颗粒生长。在图2、3和4中，示出与喷洒法相比评价新造粒方法的实施例的结果。所述实施 例用由羟基丙基甲基纤维素(HPMC) 15000cps和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)组成的制剂实施。 使用水作为造粒液体粘合剂。使用因子设计寻找所述两种方法就工艺参数(液体粘合剂添加体积、造粒时间和 水添加速率)对响应变量(过大百分数(> 1. 6mm)、研磨后的收率、流动能力和片剂硬度)) 而言的最佳条件。因子设计包括创建一组代表性实验，其中所有因子同时改变和使得能够 从几个实验提取许多信息。参数界限在图加中的表中示出，总实验设计和所得结果可参见图2b中的表(示 出喷洒法数据)和图2c中的表(示出超声法数据)。图2d示出对于不同的液体粘合剂添 加方法找到的有利的造粒工艺参数。图加示出实验中制造的颗粒的数据。实验编号1和2使用喷洒法，以及实验3和4使用超声雾化。
图3示出造粒后的粒度分布。筛析显示，当使用超声雾化时，颗粒与用喷洒法制造 的颗粒相比具有更窄的分布和更均勻。在图4中可看出，用新方法制备的颗粒获得的片剂在所有调查的冲力(punch force)均具有最高的抗碎裂性。对此的解释可为用喷洒法制造的颗粒具有较高的堆积密 度(bulk density)，参见图加。对于具有相当真密度(truedensity)的粉末而言，高堆积 密度与降低的多孔性相联系，降低的多孔性通常与降低的可压缩性相联系。所述造粒在高剪切混合器(Aeromatic-Fielde^GP-l)中进行。所有造粒用IOOOg 的批量进行，其相当于约40%的填充水平。在造粒之前，将制剂组分在混合器中以250rpm 共混3分钟。对于造粒，将叶轮速度设为350rpm，将切割器速度恒定地保持在lOOOrpm。当 使用超声雾化法进行造粒时，将切割器卸下，未使用。而且，应理解的是，本发明不限于所述实施方案，可用许多不同的方式改变，而不 脱离所附权利要求的范围。
权利要求
1.将液体粘合剂均勻分配到至少一种药品的微粒固体表面上的系统，其包含-基本圆筒形的混合器，所述混合器在下部设有旋转构件，所述旋转构件被布置成使得 所述固体能够以第一旋转运动沿着所述混合器的周围旋转，-至少一个超声喷嘴，所述超声喷嘴与提供所述液体粘合剂的供料装置连接，并被布置 成在固体旋转运动期间将所述液体粘合剂以液滴形式分配到所述固体表面上。
2.权利要求1的系统，其中所述混合器在上部还设有锥形表面，所述锥形表面被布置 成使得所述固体能够以至少第二旋转运动旋转，所述第一旋转运动的旋转轴从所述第二旋 转运动的旋转轴倾斜。
3.权利要求1或2的系统，其中所述液滴尺寸的直径为25μ m-300 μ m。
4.权利要求1、2或3的系统，其中所述液体粘合剂流速为10g/min-2000g/min。
5.前述权利要求中的任意一项的系统，其中所述液体粘合剂温度为5°C-75V。
6.前述权利要求中的任意一项的系统，其中包含两个或更多个喷嘴，将所述喷嘴被布 置成围绕所述混合器的周围。
7.权利要求6的系统的用途，其中所述至少一种药品包含胶凝聚合物。
8.在混合器中将液体粘合剂均勻分配到至少一种药品的微粒固体表面上的方法，所述 方法包括以下步骤-使所述固体沿着所述混合器周围进行第一旋转运动，-将所述液体粘合剂在药品微粒固体旋转期间以液滴形式分配到所述药品的微粒固体 表面上，其中所述液滴与周围空气具有相同压力。
9.权利要求8的方法，其还包括以下步骤使所述固体进行第二旋转运动，其中所述第 一旋转运动的旋转轴从所述第二旋转运动的旋转轴倾斜。
全文摘要
本发明涉及将液体粘合剂均匀分配到至少一种药品的微粒固体表面上的系统。所述系统包含基本圆筒形的混合器和至少一个超声喷嘴，所述混合器在下部设有旋转构件，将所述旋转构件布置成使得所述固体能够以第一旋转运动沿着混合器周围旋转，所述超声喷嘴与提供所述液体粘合剂的供料装置相连并布置成在固体旋转运动期间将所述液体粘合剂以液滴形式分配到所述固体表面上。
文档编号B01J2/12GK102137711SQ200980133698
公开日2011年7月27日 申请日期2009年8月28日 优先权日2008年8月29日
发明者费伦克·布兹萨基 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司