用于提高氟替卡松颗粒结晶度的方法

专利名称：用于提高氟替卡松颗粒结晶度的方法
技术领域：
本发明涉及用于提高包含药物可接受的氟替卡松化合物的无定形固体材料的结 晶度水平并改善表面特性的方法。本发明已经用于制备化学品，例如用在诸如吸入制剂的 药物制剂中的活性成分化合物和赋形剂。本发明还涉及包含药物可接受的氟替卡松化合物的活性药物颗粒的制备，所述活 性药物颗粒形成干粉制剂从而使用例如干粉吸入器(DPI)设备给予肺。具体地，本发明提 供颗粒的特性及优选方法，由此其性能显著高于常规DPI粉末、压力定量吸入器(pMDI)粉 末和鼻用悬浮粉末，特别是DPI粉末和pMDI粉末，更特别是DPI粉末。
背景技术：
用于将药物给予气道的两种广泛使用的体系为干粉吸入器(DPI)，其包含通常与 诸如乳糖的药理学惰性材料的粗赋形剂颗粒混合的干粉形式的微粉化药物颗粒，以及压力 定量吸入器(pMDI)，其可包含在气体推进剂中的微粉化药物颗粒的悬浮液。本发明涉及这 两种递送方法。鼻腔递送是能够将药物颗粒给予中枢神经系统(CNS-鼻至大脑)的方法，无论作 为粉末或液态悬浮液形式的全身和局部鼻制剂。多种呼吸启动式设备递送鼻内药物至鼻腔 的靶区域而没有肺沉积，所述靶区域包括鼻窦及嗅觉区域。本发明涉及这种递送方法。在工业上，活性组合成分和其它组合成分的结晶及沉淀颗粒尺寸的控制是必要 的，其中受关注的活性成分的最终产物形式为细粉末的形式，所述工业例如药物工业。其中 活性成分在生物学体系中的行为方式取决于多种因素，特别是颗粒尺寸及晶形。可以通过 诸如研磨的方法制备小颗粒，但是这样的方法对研磨颗粒的材料性质具有有害的作用。此 外，可以制备颗粒的有效部分，所述颗粒为不适于给定最终用途的形状。例如在设计用于吸 入的药物制剂中，当将颗粒研磨时，它们可以进行形态学上的改变，而导致不期望的表面多 形态的变换，其反过来可以形成不适于最终目的应用的无定形结构。此外，研磨产生大量的 热，这可导致颗粒研磨不充分，例如，当活性成分为低熔融固体时。此外，如果由于研磨颗粒 变得高度带电，则可损害指定用于气溶胶的颗粒的物理性能。用于制备药物颗粒的技术可以包括从药物溶液产生微滴的气溶胶以及随后将微 滴喷雾干燥以凝固颗粒。喷雾干燥是最广泛使用的工业方法中的一种，其包括颗粒的形成 和干燥。该方法非常适于从诸如溶液、乳状液或可泵送的悬浮液的液体原料连续制备粉末、 粒状或团块形状的干燥固体。由此，喷雾干燥为其中最终产物符合质量标准的理想方法， 所述质量标准考虑例如颗粒粒径分布、残余水分含量、堆密度、颗粒形状等参数。常规喷雾 干燥技术的缺点是待干燥的颗粒趋于为无定形的形式，可能高达100%，而不是结晶颗粒形 式，这是由于通常凝固很快，此外，该方法导致干燥颗粒的高度团聚。本领域还使用气溶胶 微滴的冷冻干燥来获得颗粒，但此外，常常发生的快速凝固通常导致无定形颗粒的产生。WO 2004/073827描述了在被称为SAX的方法中颗粒的制备，其包括以下步骤在 适当溶剂中形成期望物质的溶液，由此产生气溶胶，在非溶剂中收集气溶胶微滴以用于所 述物质，以及将超声波施用于分散在非溶剂中的微滴以有效地使物质结晶。该技术的缺点在于需要对来自气溶胶的溶剂的蒸发度进行临界控制。吸入代表用于递送全身作用的药物和局部作用于肺自身，例如哮喘、慢性阻塞性 肺部疾病和感染的药物的非常吸引人、快速并且对患者有益的途径。开发用于以可预测和 可重复的方式将药物递送至肺部是特别期望和有利的。药物吸入的益处包括快速起效，改 善患者的耐受和对非侵入全身途径的顺应性，副作用的减少，产物生命周期的延长，递送改 善的连贯性，使用治疗的新形式，其包括较高的剂量、较高的效率和靶向的精度。干粉吸入(DPI)在肺部疾病的治疗中起重要的作用。首先，开发它们以克服使用 计量吸入器(MDI)所遇到的问题，这是由于它们无需推进剂并由此对环境更有益。使用MDI 的患者必须调整吸入和吸入器启动，从而使得气溶胶云能够到达肺部。干粉吸入器(DPI) 为呼吸启动的，理论上使得气溶胶云达到肺部而不存在问题。然而，由于对操作、剂量含量 均一以及剂量控制方面的技术限制而出现问题。而且，吸气流速在患者之间不同并且取决 于DPI的机械原理。由于气溶胶云的肺沉积的速率取决于吸气流速，因此因为高流阻显著 降低吸气流速的DPI是不合适的。然而，对于达到目的的干粉和DPI产物，粉末技术仍存在显著的技术障碍。制剂必 须具有合适的流动性质，其不仅辅助粉末的制备和计量，而且还提供可靠及可预期的再悬 浮及流化，并避免在分散设备中粉末的过度保留。在再悬浮粉末中的药物颗粒或药物活性 材料的颗粒(在本文也被称为API颗粒)必须适当地气溶胶化，以使得它们能够在肺部输 送至合适的靶区域。通常，对于肺沉积，活性颗粒的直径小于10 μ m,通常为0. 1 μ m至7 μ m nJc 0. Ιμπι δμπι。在该类型的体系中，药物与药物、药物与载体颗粒以及颗粒与壁之间的相互作用 对于将药物成功递送至肺深部非常重要。通过诸如范德华力、毛细管作用以及库仑力的粘 着力来确定颗粒之间的相互作用。这些力的强度受到颗粒尺寸、形状和形态的影响。具有 粗糙表面的球形或圆形颗粒被认为是用于肺部药物递送最佳，这是由于它们的接触面积较 小和颗粒之间的间距增加。较大的间距降低了附着力并改善了粉末分散。对于最佳药物颗 粒的颗粒制备技术和DPI设备制备技术对于经由肺部的有效药物递送是必不可少的。WO 2006056812报道了涉及颗粒加工精制的发明，使用干粉吸入器(DPI)设备将待给予肺部的 颗粒形成干粉制剂，由此在添加剂材料的存在下进行活性材料颗粒和载体材料颗粒的处理 以提供具有优异粉末性质的粉末组合物。当以常规方法生产干粉时，活性颗粒将随尺寸变化，并且通常该变化能够相当大。 这可使其难以确保活性颗粒充分高的比例为用于对适当位置给药的合适尺寸的比例。由此 期望获得干粉制剂，其中活性颗粒的尺寸分布尽可能窄。例如，优选颗粒分布为高斯分布， 优选颗粒分布为单峰分布。此外，例如活性颗粒空气动力学或体积尺寸分布的几何标准偏 差优选不大于2，更优选不大于1. 8，不大于1. 6，不大于1. 5，不大于1. 4或者甚至不大于 1.2。这将改善剂量效率和再现性。质量中值空气动力学直径(MMAD)为颗粒直径，所述颗粒直径低于50%的颗粒进 入适于确定吸入的药物颗粒体外性能的冲击采样器的直径，并且质量中值空气动力学直径 考虑了形状和密度。MMAD为5μπι(假定)的样品将具有直径大于5μπι的总质量(即不是 总数)50 %的颗粒和直径小于5 μ m的50 %的颗粒。具有小于10 μ m以及MMAD更小的细颗粒趋于增加热力学不稳定性，因为它们的表面积与体积之比增加提供了随着其颗粒尺寸的降低而增加表面自由能，并最终增加颗粒团 块的趋势和团聚的强度。在吸入器中，细颗粒的团聚和该颗粒与吸入器壁的粘合导致细颗 粒以较大、稳定团聚的形式离开吸入器，或不能离开吸入器并保持粘合于吸入器内部，或者 甚至堵塞或阻塞吸入器的问题。由于吸入器每次启动之间，以及不同吸入器与不同批颗粒之间形成颗粒稳定团聚 程度的不确定性导致较差的剂量再现性。此外，团聚的形成意味着能够显著增加活性颗粒 的MMAD，同时活性颗粒的团聚未到达肺部期望的部分。肺深部或全身递送所需要的这些 ym至次μ m的颗粒尺寸导致可呼吸的活性颗粒趋于高度内聚的问题，这说明通常它们具 有差的流动性和差的气溶胶分散性。为了克服这些可呼吸活性颗粒的高度内聚特性，过去配方设计师在粉末制剂中包 含惰性赋形剂的较大载体颗粒，从而有助于流动性和药物的气溶胶分散性。这些大的载体 颗粒对于粉末制剂具有有益的作用，因为除了互相内聚，细活性颗粒趋于粘合在较大载体 颗粒的表面同时处于吸入器设备中。活性颗粒从载体颗粒表面释放并随着分散设备的启动 而分散，从而提供可以吸入呼吸道的细悬浮液。同时添加较大载体颗粒趋于改善粉末性质，其还具有稀释药物的作用，通常达到 这样的程度时，制剂中总重量的95%或更多的为载体。需要较大量的载体从而使粉末性质 具有期望的作用，这是由于大多数细或超细活性颗粒需要粘合于载体颗粒表面，否则活性 颗粒的内聚性质仍优于粉末，并导致差流动性。用于细颗粒粘合的载体颗粒的表面积随着 载体颗粒直径的增加而降低。然而，随着直径降低，流动性质趋于变得更糟。因此，需要寻 找适当的平衡从而获得令人满意的载体粉末。如果包含较少的载体颗粒，其它的考虑是能 够进行分离，这是非常期望的。配方设计师经历的其它问题是药物和赋形剂颗粒表面性质的改变。每一活性剂粉 末具有其自身唯一的内在粘性或表面能，这能够在化合物之间有很大的区别。此外，根据其 处理的方法，能够改变给定化合物的表面能性质。例如，对于产生表面性质的显著改变，众 所周知喷射研磨是不理想的，这是由于该方法采用的是碰撞的侵入性质。这样的变化能够 导致表面能增加和内聚性和粘合性增加。甚至在高度正则(highly regular)中，结晶粉末 的短程Lifshitz范德华力能够导致高度内聚和粘合的粉末。如果不使用载体赋形剂，则微粉化的药物颗粒仅经由Lifshitz范德华力松散团 聚。这对于无毛细管力形成的如此制剂的作用是重要的，这是由于必须在气流中将颗粒团 块解聚。毛细管力通常若干倍大于例如Lifshitz范德华力，并且这样的团块分裂成单独颗 粒的能力随着保持团聚在一起的自粘合力的增加而降低。能够使用搓圆处理来实现这样的 松散团聚。当置于气流中时，作用于与载体颗粒粘合的颗粒上的力能够被描述为升力(使较 小颗粒上升而离开载体颗粒，这能够被微粉化粉末所忽略)，曳力(为了补偿粘合力和摩擦 力)，粘合力和摩擦力(防止接触的两表面切向位移的力)。最后的两种力阻碍药物颗粒与 载体表面的分离。干粉吸入形式的相互作用的粉末混合物的成功或失败主要取决于粘合力 的等级，所述粘合力将药物颗粒固定在载体表面上。显然，不需要非常高的粘合力，这是由于如果不能通过曳力将药物载体单位分为 它们独立的组分，则将整个药物载体单位吞下。平衡的粘合力促进药物载体单位分散成待吸入的微粉化药物颗粒和待吞下的粗载体颗粒。另一方面，药物与载体颗粒之间非常小的 内聚力可以导致颗粒的分离并由此导致剂量含量均勻度的高度可变性。而且，在所述颗粒 与它们趋于紧密粘合的吸入器设备壁的滑动接触期间，易于从载体颗粒中除去药物颗粒。 由此，在吸入器设备中损失更多药物。现有技术教导了能够以多种方式来控制待吸入的相互作用的粉末混合物的粘合 力。首先，能够根据它们的中值颗粒尺寸、形状和表面粗糙度来选择载体颗粒，这将导致用 于指定混合过程的粘合力存在较大差异并因此导致不同的气溶胶分散性质。中值颗粒尺寸的降低增加了药物与载体颗粒之间的粘合力。还发现在不规则形状 或拉长的载体颗粒中存在较大粘合力。能够通过混合期间摩擦的增加来解释该作用。根据 粗糙的等级，表面粗糙度将增加或降低粘合力。由于接触真实面积的增加，发现在非常光滑 的载体颗粒表面的内聚力增加，或者在非常粗糙的载体颗粒表面，由于粗糙度之间更宽的 间距使得微粉化的药物颗粒被机械包埋。在典型的DPI制剂中，粉末为预混合的，这导致较细及粗载体颗粒之间的自粘性。 较细载体颗粒的自粘合主要是由于粗载体颗粒表面的凹槽和裂隙中机械的包埋。由此较 细颗粒的量为可物理除去的，并且改善了载体粉末的流动性质。磨蚀(指山谷填充的地质 学术语)导致较少波形载体颗粒表面，使得微粉化的药物颗粒不可能机械截留或包埋在载 体颗粒表面。磨蚀还增加了载体颗粒表面的微观粗糙度并由此因为接触真实面积减少而降 低了药物与载体颗粒之间的粘合力。然而，已经发现对于粘合力和由此形成的干粉吸入功 能，磨蚀不总是有优势的。需要粗载体颗粒最低的表面粗糙度以使得在磨蚀的情况下，埋入 较细载体颗粒。如果粗载体颗粒表面较光滑，则较细载体颗粒以这样的方式自粘合，以至 于载体颗粒表面的表观宏观粗糙度增加，这反过来为待机械截留的药物颗粒提供了更多位 点。在该情况下，能够在再悬浮期间用较细载体颗粒从载体颗粒表面除去仅为团块的药物 颗粒，并且肺部的药物沉积取决于这些团块的尺寸。载体材料的选择确实影响了药物与载体颗粒之间的粘合力强度。然而，应用的位 置即吸入肺中明显限制了该选择。至今，在商品化的干粉吸入中，仅将乳糖一水合物和葡萄 糖用作载体材料。如果将葡萄糖贮存在储存空气的相对湿度大于55%的环境中，则葡萄糖 快速地吸收水分。这将导致药物与载体颗粒之间强烈的毛细管力。已经要求保护乳糖一水 合物，其使药物载体单位的弱点降低至提高的湿度水平。然而，在不同湿度条件下，对储存 后的微粉化药物与乳糖一水合物载体颗粒之间粘合力的检测存在疑虑。使用相互作用的粉末混合物免去了用于吸入的非常低剂量药物(例如，昔美酸 沙美特罗50微克)的操作，使得它们能够以单一剂量单位来提供，例如铝箔泡罩(例如 Advair Discus吸入器设备)或胶囊。而且，这种混合物的均勻性增加和分离的减少对于含 有物是有利的。制备用于DPI的细颗粒的两种常规技术为机械微粉化和喷雾干燥。高能研磨操作 产生高带电的并因此非常容易内聚的颗粒。为了降低内聚性，例如在湿磨中使用表面活性 剂。研磨方法还导致表面和结晶破坏，这影响了粉末稳定性。制备的颗粒通常包含能够形成强聚集体的不规则碎片。此外，多步骤处理可以引 起粉末制备期间材料的显著损失和批次与批次之间产物性质的差异。与研磨不同，喷雾干 燥技术为一步连续的方法，其能够直接制备具有期望尺寸的药物颗粒。在方法中不需要表面活性剂或其它增溶剂。然而，由于在该方法中所需要的高流速和受限可控的参数，每一颗 粒的热历史和干燥速率难以控制。由此，制备的颗粒通常为无定形的并因此对温度和湿度 变化敏感，所述温度和湿度变化可以引起粉末储存期间颗粒的结构改变和烧结。发明_既述根据本发明的第一方面，提供了用于提高至少一种低于100%结晶的包含药物可 接受的氟替卡松化合物的固体材料结晶度的方法，所述方法包括将所述固体材料与溶剂 接触，其中固体材料是不溶或难溶的；以及当固体材料与所述溶剂接触时，将超声波施用于 所述固体材料。如本文所使用的，“氟替卡松化合物”是指选自以下的化合物氟替卡松、其药物可 接受的盐、其药物可接受的溶剂合物、其药物可接受的水合物、其药物可接受的酯、其酯的 药物可接受的盐、其酯的药物可接受的溶剂合物、其酯的药物可接受的水合物、其酯的药物 可接受的盐及其任何混合物。优选地，氟替卡松化合物为氟替卡松的酯，更优选为“17-酯”， 由此，羧酸酯官能团与氟替卡松碳17位上的羟基部分共价连接。氟替卡松的羧酸酯优选源 自具有1至10个碳原子的羧酸酯或羧酸以及由此形成的(ν1(ι“ 7-酯”，尤其是氟替卡松丙 酸酯，或在羧酸酯部分具有其它官能团的C1, “17-酯”并更优选为氟替卡松糠酸酯。最优选地，至少一种固体材料包含氟替卡松丙酸酯。根据本发明的第二方面，提供了包含通过本文所述方法获得的药物可接受的氟替 卡松化合物的颗粒。优选地，所述颗粒包含氟替卡松丙酸酯。还提供了具有颗粒的制剂，所 述颗粒包含通过本文所述方法获得的氟替卡松盐、酯、溶剂合物、前体或其混合物。优选地，“固体材料”包含大于5%重量比，更优选10%重量比至100%重量比，更 优选重量比25 %至100 %重量比，更优选50 %重量比至100 %重量比，更优选70 %重量比至 100 %重量比，更优选80 %重量比至100 %重量比，更优选90 %重量比至100 %重量比，更优 选95 %重量比至100 %重量比，更优选大于99 %重量比的氟替卡松化合物。特别地，这种包含它们的颗粒和制剂用于制备可吸入的药物制剂。与常规制备的 颗粒相比，这种颗粒和包含这种颗粒的制剂展现出令人惊讶的体外性能。通过在细粒分数 (FPF，相对于递送剂量的百分数，定义为冲击采样器(impinger)和喉部所有级的总和)中 比例的增加来将该显著的性能增加定量化。对于DPI中的药物制剂，这些颗粒具有优异的 性能特性。与常规颗粒相比，相对于溶解速率和递送至肺部的FPF，这些颗粒还展现出令人 惊讶的体内性能。在下文中，其中固体材料不溶或难溶的溶剂应当被称为非溶剂。如在本文中所使 用的，非溶剂为其中固体材料以在25°C下低于0. lmg/ml，优选在25°C下低于0. 05mg/ml，优 选在25°C下低于0. 01mg/ml的量溶解的溶剂。相反地，如本文所使用的，溶剂为其中固体材料以在25°C下大于0. lmg/ml，优选 在25°C下大于0. 5mg/ml，优选在25°C下大于lmg/ml，优选在25°C下大于5mg/ml，优选在 25°C下大于10mg/ml的量溶解的溶剂。优选地，本发明中采用的固体材料为颗粒固体材料。优选颗粒的MMAD高达约 10 μ m,优选约IOOnm至约10 μ m,优选约IOOnm至约5 μ m，以及最优选约IOOnm至约2 μ m， 例如，约 llOnm、约 250nm、约 400nm、约 700nm 或约 1 μ m 等。空气动力学直径为单位密度球体的直径，所述球体空气动力学地表现为测试物质的颗粒。其用于比较尺寸、形状和密度不同的颗粒并用于预测在呼吸道的什么地方可以沉 积这种颗粒。将该术语与体积当量直径、光学直径、测定直径或几何直径进行对比，这些直 径表示实际直径，其自身不能涉及呼吸道内的沉积。可使用许多方法来确定可呼吸颗粒的粒径分布并(在较低程度上)确定吸入颗粒 的分布；从而能够计算质量中值空气动力学直径(MMAD)和几何标准偏差(GSD)以用于指示 颗粒尺寸。MMAD为颗粒样品统计学得出的数据。例如，5μπι的MMAD是指颗粒中将存在总 样品质量的50%的空气动力学直径小于5 μ m的颗粒和总样品质量的50%的空气动力学直 径大于5μπι的颗粒。诸如安德森级联冲击采样器的级联冲击采样器或新一代冲击采样器，优选新一代 冲击采样器能够用于获得气溶胶(或尘云)的粒径分布。通过设备回收空气样品，所述设 备由其上沉积颗粒的若干级所组成，例如玻璃或玻璃纤维。根据它们的尺寸，颗粒将冲击 某些级。能够在取样之前和之后通过称重每一级来由在每一级的喷射速度计算截取粒径 (cut-off size)，并且MMAD得自这些计算。尽管在该方法中存在限制，即颗粒弹出、过载和 以一定流速波动等，其为很好的已建立的技术以测量气溶胶空中粒径分布及其MMAD。能够通过激光衍射技术测量颗粒尺寸将激光照射至颗粒云中，所述颗粒悬浮在 诸如空气的透明气体中。所述颗粒散射光；与较大颗粒相比，较小的颗粒在较大角度散射 光。能够通过一系列处于不同角度的光检测器来检测散射的光。这被称为样品的衍射图。 使用好的文献记载的光散射理论能够将衍射图用于测量颗粒尺寸。假定颗粒为球形的，但 极少颗粒真正为球形。由颗粒的测量体积计算颗粒直径，但假定为等效体积的球形。优选地，由选自以下的方法获得本发明中采用的固体材料机械微粉化、研磨、喷 射研磨、磨碎、快速沉淀、冷冻干燥、冻干、超临界溶液快速膨胀、喷雾干燥或其混合。最优选 地，由喷雾干燥方法获得本发明中采用的固体材料。可以使用常规喷雾干燥技术。优选地， 不使用SAX方法，例如WO 2004/073827中公开的方法。优选地，在实施以上方法中的一种之前，固体材料为基本上无定形的，例如低于 50%结晶，更优选低于40%结晶，更优选低于25%结晶，更优选低于10%结晶，更优选低于 5%结晶，例如低于结晶。当由机械微粉化、研磨、喷射研磨、磨碎或其混合获得本发明中采用的固体材料 时，在进行这些方法中的一种之前，固体材料可以为基本上结晶的，例如大于50%结晶，例 如大于60 %结晶，例如大于75 %结晶，例如大于90 %结晶，例如大于95 %结晶，例如大于 99%结晶。在进行所述四种方法中的一种或其混合之后，固体材料在颗粒核心可以为基本 上结晶的，并且在颗粒的外层为基本上无定形的。可以使用许多技术来确定结晶含量。例如，PXRD (粉末X射线衍射)为用于在固 体材料中观察χ射线衍射图的技术。对于给定的多晶型物，结晶颗粒具有独特的‘指纹’模 式。相反地，无定形化合物很少或不显示特征模式而简单显示宽峰或噪声。差示扫描量热法 (DSC)还显示出清晰的熔点并测量能够相当于给定样品中结晶度水平的熔融热。在DSC谱 图中，无定形材料显示不一致的行为。结晶材料的DSC显示指示结晶性质的尖吸热峰。动 态蒸气吸附(DVS)提供用于测量结晶和无定形材料的等温线和水分摄取行为的快速和持 续方法。与DSC结合，其能够用于测量产物的稳定性。拉曼分析最终能够指示结晶材料并 且给出不同的多晶型物的实际区别。无定形材料不具有相同的诊断模式并因此可与结晶相CN 102149437 A
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区分。为了本申请的目的，差示扫描量热法(DSC)为测量结晶度优选的方法。能够用许多 商购的仪器进行DSC实验，所述仪器包括TA Instruments' DSC Q2000 V24. 2 build 107， 根据本发明，后者为用于测量DCS的优选设备。通常将精确量的材料填充在DSC仪器的样 品盘中并以高达100°C /min的加热幅度加热至约275°C。作为熔融热测量的熔点吸热和热 流量的积分分别为结晶度的定性和定量测量。特别地，对于给定的固体材料，DSC提供其两 种样品的直接比较，并且清晰显示其中一种是否比另一种具有更多或更少结晶。此外或可选择地，在实施本方法之前，固体材料可以包含亚稳态的结晶材料。对于任何特定的材料，本领域技术人员能够容易地确定本文的固体材料为在其中 不溶或难溶的。例如，使用高效液相色谱法(HPLC)或气液色谱法(GLC)，通过确定样品的分 析，与已知浓度的溶液作比对，来测定当液体样品饱和时，在液体样品中溶解的物质水平。 前一种方法更通常用于药物产物，而当温度高达300°C除去大多数药物产物，分析的材料充 分挥发而蒸发时，使用后者。优选地，将水用作水溶性差的材料的非溶剂。氟替卡松化合物 仅为中等极性的有机材料并由此难溶于水，而且几乎不溶于非极性烷烃。优选用于氟替卡 松化合物的非溶剂为水或庚烷。用于这种材料的其它非溶剂可以包括醚类(例如甲基叔丁 基醚)和除甲醇和乙醇以外的醇类，选用醚类取决于环境温度溶解性。优选地，施用超声波持续合适的时间周期和温度，所述时间周期和温度需要使至 少部分无定形材料转化为结晶材料，或使亚稳态的材料转化为更稳定的材料。例如，优选该 方法进行的时间大于0. Ims,更优选大于1ms，更优选大于1分钟，例如，1秒至M小时，更优 选1分钟至6小时，更优选5分钟至1小时。优选地，本发明中使用的固体材料为干燥的。这意味着优选其基本上不含溶剂，所 述溶剂包括非溶剂、水和有机溶剂。这意味着固体材料基本上不含游离水或溶剂。基本上 不含溶剂意味着固体材料包含的溶剂低于5%重量比，更优选低于4%重量比，更优选低于 3 %重量比，更优选低于2 %重量比，更优选低于1 %重量比，更优选低于0. 5 %重量比，更优 选低于0. 重量比。由于固体材料仅包含结合在晶体单位晶格中所必需的预定量的水或溶剂，包含结 合水和分子溶剂合物的固体材料能够基本上不含溶剂。此外，它们基本上不含游离水或溶 剂。发现本发明的方法特别用于喷雾干燥颗粒的方法，所述喷雾干燥的颗粒包含氟替 卡松化合物，其还包含活性药物成分、药物赋形剂及其两种或多种的混合物。在本发明优选的实施方案中，提供了用于提高至少一种低于100%结晶的包含氟 替卡松化合物的固体材料结晶度的方法，其包括(i)在溶剂中形成至少一种固体材料的溶液；(ii)将所述溶液进行选自以下的方法快速沉淀、冷冻干燥、冻干、超临界溶液快 速膨胀、喷雾干燥或其混合，其中将所述溶解的固体材料转化为基本上干燥的固体材料；(iii)任选将固体材料与所述方法的步骤(ii)中的液态和/或气态组分分离；(iv)由此用非溶剂处理来自步骤(ii)或步骤(iii)的干燥固体材料；(ν)当固体材料与非溶剂接触时，将超声波施用于来自步骤(iv)的固体材料上； 以及(vi)任选将来自步骤(ν)的所得固体材料分离和/或干燥。
在这样的方法中，步骤(ii)优选包括固体材料溶液的喷雾干燥。可以使用常规的 喷雾干燥。在喷雾干燥过程中，制备的固体材料通常是基本上无定形的。优选地，实施步骤(ii)后，进入步骤(iii)或(iv)的材料为基本上无定形的，例 如低于50%结晶，更优选低于40%结晶，更优选低于25%结晶，更优选低于10%结晶，更优 选低于5%结晶，例如低于1 %结晶。在步骤(iv)中，术语处理是指将干燥固体材料暴露于非溶剂中。这可以发生在相 同或分开的容器中用于收集由步骤(ii)制备的材料。优选地，非溶剂的量多于固体材料的 量。例如，步骤(iv)中固体材料与非溶剂的重量比优选为1 100，更优选为1 10，例如 1 2、1 3、1 4、1 5 等。优选地，由步骤(ii)和/或步骤(iii)制备的固体材料为基本上干燥的。这意味 着优选地，进入该方法步骤(iv)的所有固体材料(100% )优选基本上不含溶剂，所述溶剂 包括水和有机溶剂(其中术语“基本上不含溶剂”如上所定义)。由此，对于任意给定的固体材料，本领域技术人员能够毫无疑问地确定适当的溶 剂。适于某些固体材料的溶剂的某些实例如下。诸如甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙 酮、2-丙醇的挥发性有机溶剂和诸如水的非有机溶剂是用于药物活性成分的典型溶剂。氟 替卡松化合物优选的溶剂为甲醇和丙酮。优选的赋形剂可以包括，例如乳糖和硬脂酸。乳糖可以溶解在水或乙醇/水的混 合物中。硬脂酸可以溶解在乙酸乙酯或乙醇中。非溶剂(例如，方法的步骤(iv)中的非溶剂)优选基本上不含游离水(即，水并 非已经与固体材料结合而形成水合物等)，当期望无水结晶时，其也不含其中固体材料基本 上可溶的任何溶剂。当本文中固体材料基本上不溶时，非溶剂可以为水。虽然不是详细的清单，但在表1中显示溶剂和非溶剂的组合的某些实例，优选地， 丙酮为溶剂并且庚烷为非溶剂。表 权利要求
1.用于提高至少一种低于100%结晶的包含氟替卡松化合物的固体材料结晶度的方 法，所述方法包括将所述固体材料与溶剂接触，其中所述固体材料是不溶或难溶的(非溶 剂)；以及当所述固体材料与所述非溶剂接触时，将超声波施用于所述固体材料。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述固体材料为颗粒固体材料，其平均中值空气动 力学直径高达约10 μ m,优选高达5 μ m。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中由选自以下的方法获得固体材料机械微粉化、 研磨、喷射研磨、磨碎、快速沉淀、冷冻干燥、冻干、超临界溶液快速膨胀、喷雾干燥或其混 合，优选喷雾干燥。
4.如前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中在应用上述方法之前，所述固体 材料低于50%结晶。
5.如前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中进行所述方法大于0.Ims的时间。
6.如前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中用于本发明的所述固体材料包含 低于5%重量比的溶剂。
7.如前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中所述固体材料还包含其它活性药 物成分、药物赋形剂或者其两种或两种以上的混合物。
8.如前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中所述固体材料还包含适于在吸入 制剂中使用的药物活性成分，优选布地奈德、沙美特罗、沙丁胺醇、福莫特罗或者其两种或 两种以上的混合物。
9.如前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中所述方法包括 (i)在溶剂中形成至少一种包含氟替卡松化合物的固体材料的溶液；( )将所述溶液进行选自以下的方法快速沉淀、冷冻干燥、冻干、超临界溶液快速膨 胀、喷雾干燥或其混合，其中将所述溶解的固体材料转化为基本上干燥的固体材料；(iii)任选将所述固体材料与所述方法的步骤(ii)中的所述液态和/或气态组分分1 ；(iv)由此用非溶剂处理来自步骤(ii)或步骤(iii)的所述干燥固体材料；(ν)当所述固体材料与所述非溶剂接触时，将超声波施用于来自步骤(iv)的所述固体 材料；以及(Vi)任选将来自步骤(V)的所得固体材料分离和/或干燥。
10.如前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中所述方法是依次的，并且在步骤 ( )之后立即进行步骤(iv)和(V)。
11.如权利要求1至8中任一权利要求所述的方法，其中所述方法包括(a)将至少一种固体材料进行机械微粉化、研磨、喷射研磨、磨碎或其混合；(b)由此用非溶剂处理来自步骤(a)的所述固体材料；(c)当所述固体材料与所述非溶剂接触时，将超声波施用于来自步骤(b)的所述固体 材料；以及(d)任选将来自步骤(c)的所得固体材料分离和/或干燥。
12.如前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中本发明方法中使用的所述超声 波的频率优选为IOkHz至IOOkHz。
13.如前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中所述非溶剂包含0.01 % w/w至 10% w/w的一种或多种添加剂。
14.如前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中所述固体材料为氟替卡松丙酸
15.如前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中所述固体材料至少包含氟替卡 松化合物和载体物质。
16.如前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中使用多个超声波换能器向容器 中的过饱和溶液提供所述超声波，所述超声波换能器以圆周和纵向延伸的排列附着在容器 壁上，每个换能器与信号发生器连接，从而使所述换能器辐射不超过3W/cm2，所述换能器充 分靠近在一起并且换能器的数目足够多以致容器中的功耗为25W/升至150W/升。
17.颗粒，其包含至少一种含有氟替卡松化合物的固体材料，所述颗粒通过前述权利要 求中任一权利要求所述的方法获得。
18.如权利要求17所述的颗粒，其中所述颗粒的质量中值空气动力学直径(MMAD)小于 10 μ m, iftife 0. 05 μ m M 5 μ m, 1EiXi^ 0. 05 μ m H 2 μ m。
19.如权利要求17或18所述的颗粒，其中所述颗粒具有纳米尺度的表面起皱，其中Rtl 的值优选为IOnm至lOOnm。
20.如权利要求17至19中任一权利要求所述的颗粒，其中最大直径与最小直径的平均 比为1. 3至1 1。
21.如权利要求17至20中任一权利要求所述的颗粒，其中所述颗粒的表面积为6m2/g 至 2an2/g。
22.如权利要求17至21中任一权利要求所述的颗粒，其中所述固体材料为氟替卡松丙酸酯。
23.药物组合物，其包含权利要求17至22中任一权利要求所述的颗粒。
24.如权利要求23所述的药物组合物，其还包含载体颗粒，所述载体颗粒优选选自乳 糖、葡萄糖及其水合物。
25.如权利要求M所述的药物组合物，其中所述颗粒与所述载体颗粒的内聚-粘合平 衡比为0.8至1.3。
26.如权利要求17至22中任一权利要求所述的颗粒或如权利要求23至25中任一权 利要求所述的药物组合物，其中所述固体材料还包含色甘酸盐(例如钠盐)、沙丁胺醇(例 如游离碱或硫酸盐)、沙美特罗(例如昔美酸盐)、噻托(例如溴化盐)、茶碱、特布他林(例 如硫酸盐)、瑞普特罗(例如盐酸盐)、二丙酸倍氯米松(例如一水合物)、(_) -4-氨基-3， 5-二氯-α-[[[6-[2-(2-吡啶基)乙氧基]己基]氨基]-甲基]苯甲醇及其生理学可接 受的盐和溶剂合物，或其混合物。
27.如权利要求17至22中任一权利要求所述的颗粒或如权利要求23至沈中任一权 利要求所述的药物组合物，其中所述固体材料包含氟替卡松化合物(例如丙酸酯)与沙美 特罗(例如昔美酸盐)的混合物。
28.如权利要求17至22中任一权利要求所述的颗粒或如权利要求23至沈中任一权利 要求所述的药物组合物，其中所述固体材料包含氟替卡松化合物(例如丙酸酯或糠酸酯) 与福莫特罗(例如富马酸盐)的混合物。
29.干粉吸入器，其包含权利要求23至28中任一权利要求所述的药物组合物。
30.压力定量吸入器(pMDI)，其包含权利要求23至28中任一权利要求所述的药物组 合物。
31.呼吸启动式鼻吸入器，其包含权利要求23至28中任一权利要求所述的药物组合物。
全文摘要
本发明提供了提高至少一种低于100％结晶的包含氟替卡松化合物的固体材料结晶度的方法，所述方法包括将所述固体材料与溶剂接触，其中固体材料是不溶或难溶的(非溶剂)；以及当固体材料与所述非溶剂接触时，将超声波施用于所述固体材料。
文档编号B01D9/00GK102149437SQ200980135564
公开日2011年8月10日 申请日期2009年7月20日 优先权日2008年7月18日
发明者大卫·海博科斯, 格雷厄姆·瑞易科瑞福特, 迪派施·派瑞克 申请人:普罗索尼克斯有限公司