方法和产物的制作方法

专利名称：方法和产物的制作方法
技术领域：
本发明涉及在中医药中有用的产物的形成方法，以及通过这种方法形成的产物。 本发明尤其关于，但是不专门关于使用挤出形成共晶产物的方法，以及通过这种方法获得的或可获得的产物。
背景技术：
目前人们研究了晶体工程作为调整活性剂的物理化学性质的方法。通过重新考虑可以用于借助制药学形成晶体复合物的分子和分子间反应的类型，晶体工程在制药中的应用为更宽范围的包含活性药物成分(API)的多成分结构的系统开发提供了新的途径。晶体工程提供了可以用于提高药物溶解度，溶解和生物利用度的有前途的潜在的可选方法。共晶(共晶物)可以被认作是由两个或更多成分，通常以化学计量比组成的晶体物料，每个成分是原子、离子化合物或通过非共价键结合在一起的分子。以前将共晶称为二元化合物或分子复合物。可以改变API的物理化学性质和共晶形成物料的性质，同时保持药物分子的内在活性。在剂型设计的API改性中，药物共晶化物作为多晶型物、盐和溶剂化物的有吸引力的替换物正在兴起(Blagden N.，de Matas M.，Gavan P. T.，York P. ；2007 Crystal engineering of active pharmaceutical ingredients to improve solubility and dissolution rates. Advanced Drug Delivery Reviews. 59,617-630)。通过使活性剂禾口客体共结晶，可以创造新的固态相，相比于该活性剂的现有固态相，新的固态相可能具有改进的性质。例如，相比于现有的药物剂型，包括活性药物成分(APIs)和制药学上可接受的客体的共结晶的新药物剂型可能具有更优的性质。在制药领域，活性剂可能是API，共结晶的其他成分(客体)必须是制药学上可接受的化合物(也可以是合适的API)。活性剂和客体可能也包括营养食品、农用化学品、色素、染料、爆炸物、聚合物添加剂、润滑油添加剂、照相药品、和结构与电子物料。活性剂及其盐的物理性质可以通过形成共晶而改变。这种性质包括可以提高药物剂型的性能的熔点、密度、吸湿性、晶体结构、装料量、压缩性、和保质期。另外，相比于只使用活性剂或活性剂盐，使用共晶也可能改变其他性质如生物利用度、毒性、味道、物理稳定性、化学稳定性、生产成本、和生产方法。(Scott L.C.，2007. Co-crystallization methods. W02007/038524)共晶形成的成功率通常极其低，因为只有当两个(或更多)分子之间的非共价力比处于相应的同构晶体中的分子之间的非共价力大时，才会形成这种异构晶体。目前正在考虑将各种共晶工程技术用于共晶设计。溶液结晶是最优选的方法(SudhakarP.，Srivijaya R.，Sreekanth B. R.， Jayanthi P. K. , Peddy Vishweshwar. , Moses J.Babu. , Vyas K. , Javed Iqbal., 2007.Carboxylic acid-pyridine supramolecular heterocatemer in a co-crystal. Journal of Molecular Structure. In press ；Renata Dreos. , Lassaad Mechi. , Giorgio Nardin. , Lucio Randaccio. , Patrizia Siega. ,2005. Alternative co-crystallizationof “almost，，enantiomers and true enantiomers in some cis-b-organocobalt salen-type complexes with a—amino acids.Journal of Organometallie Chemistry. 690，3815—382 ；Hickey B. Magali.，Matthew L.，Peterson Α.，Lisa A.，et al.,2007. Performance comparison of a co-crystal of carbamazepine with marketed product. European Journal of Pharmaceutics and Biophamaceutics. 67，112—119 ； Scott L. C. ,Kenneth I. H. , 2007. 4. Co-crystals of piroxican with Carboxylic Acids. Crystal Growth and Design. 1-14)。该方法尤其是为结构分析获得单晶一在各种不同的固化条件下化学化合物或元素的多个样品从溶液中固化出来。通过改变温度、溶剂或抗溶剂成分、种子、浓度、混合、纯度和其他因素中的一个或多个，可以创造出从溶液中固化出固化形式所必需的条件。该方法的限制是两个成分(活性剂/客体)必须具有非常相似的溶解度；否则其中具有最小溶解度的成分将会沉淀出来。在许多的情况下也观察到这种技术的多晶型形成和明显的失败。在固体-状态技术如研磨或碾磨中，通过研磨包括至少两个晶体化合物的混合物产生共晶(Xyrofin 0. Y. 1996. Composition comprising co-crystals methods for its manufacture and its use. W096/07331 ；Scott L. C. , Kenneth I. H. ,2007.2.Co-crystals of Piroxicam with Carboxylic Acids.Crystal Growth and Design.1-14)。相比于研磨，对于每个客体，基于溶液的实验产生更多种类的形态。然而，因为筛选技术研磨实验可以鉴定不容易从溶液中得到的形态，因此该技术是传统的基于溶液的实验的很好补充，但是不能代替溶液实验。当筛选共晶时，强调使用多样的实验技术。然而，固态技术如研磨或碾磨是劳动密集型的并且通常很难在小容器如微升孔板中实施。但是这些后者的经验方法开发并没有被很好地理解而且他们的成果使得共晶形成的制备计量学很神秘(Chiarella R. A. ，Davey R. J. ，Peterson Μ. L. , 2007. Making Co-crystals The Utility of Ternary Phase Diagrams. Crystal Growth and Design. Vol. 0,1-4)。 但是在研磨过程中根据极性选择合适的溶剂，可以控制多晶型物的形成，这是共结晶技术 WM^^^ (Andrew V. Trask. , W. D. Samuel Motherwellb and William Jones. ,2004. Solvent-drop grinding green polymorph control of cocrystallisation. Chem. Commun. 890-891)。研究了通过超声结晶对固体形态进行筛选的技术和使用超声波的共结晶方法 (Scott L. C. ,2005. Screening for solid form by ultrasound crystallization and cocrystallization using ultrasound. W0/2005/089375) 0 对溶液实施超声处理以获得共晶一超声波产生的空穴能量似乎对共晶的生长有作用。也研究了超声波在控制过饱和， 成核和晶体生长方面的重要性(Hong Li.，Hairong Li.，Zhichao Guo.，Yu Iiu. ,2006. The application of power ultrasound to reaction crystallization. Ultrasonics Sonochemistry 13，359—363 ；2. Ruecroft G.，Hipkiss D.，Tuan Ly.，Maxted N.， Peter W. Cains. ,2005. Sonocrystallization :The use of Ultrasound for Improved Industrial Crystallization. Organic Process Research and Development. 9，923—932 ; Castro et al.，2007)。Bucar等介绍了用于制备具有纳米尺寸的有机共结晶的超声结晶方法并且希望该方法可以用于其他的共结晶体系以影响生物活性物料的物理性质(如溶角军度)(Dejan-Kresimir Bucar.，Leonard R. MacGillivray.，2007. Preparation andReactivity of Nanocrystal1ine Cocrystals Formed via Sonocrystallization. J. Am. Chem.SoC. 1四(1))。然而，容易氧化的APIs或客体不能使用这种技术进行处理。溶剂和抗溶剂对的选择也是关键的。 US5, 158，789报导了两个多元醇山梨醇和木糖醇的融化物的挤出，融化物固化后产生了产物，该产物的与糕点相关的性质得到了改进。 挤压机通常在塑料，橡胶和食品工业中具有广泛的工业应用。最近，人们开始意识到挤出在药物应用中的潜力，主要是因为可以在简单连续的操作中实施很多功能。因此，通常通过许多单独的批操作来实施的工艺可以合并，从而增加生产效率和潜在地改进产物一致性。然而，基于挤出的制药工艺设计从传统的塑料加工操作结合专家进料和下游处理技术发展而来一其包括将API分散到各种形式的聚合物基体中。许多常规的聚合物加工机器可以适用于良好生产规范(GMP)环境。M Process Analytical Technology (PAT)的制药工业而得知，挤出工艺操作可以容易地按比例从实验室尺寸放大到生产尺寸并且很好地适应进程检测技术。以下简要地列举制药挤出应用的实例固体分散物固体分散物的定义是活性药用成分(溶质)和稀释剂或载体(溶剂或连续相)的均勻混合物。在传统的技术中，通常通过熔化或溶剂蒸发方法产生药物的固体分散物，随后，在将产生的物质装入胶囊或压成药片之前，将产生的物质粉碎，过筛，和与辅料混合。熔体挤出是在生产中对这些系统的改进，并且已经用于颗微和分子扩散物。控制释放给药相比于传统的剂型，控制释放给药系统提供了很多好处。生产控制释放片剂的最普通工艺包括湿法制粒工艺和直接压片技术，这两者都有装量差异和隔离问题。熔体挤出技术有助于控制释放口服剂型的设计和开发，而不需要使用水或溶剂。具有下游微粒化或滚圆能力的单或双螺杆挤出机用于生产颗粒状物或挤出的片剂。可以加工亲水的和疏水的物料而且只有一个成分必须熔化或软化以有助于物料流动。经皮给药的薄膜挤出的薄片和薄膜在制药工业中使用，两者都是用于产物包装和经皮给药药物给药系统。在应用于后者的情况下，活性成分与载体均勻混合并且应用到基质中。传统的挤出机与又宽又薄的模具连接以直接在水冷式滚筒上生产连续的薄膜mnmd，使厚度小于 30 μ m。对卷带速度和滚筒温度的控制实现一定程度上的对薄膜结晶度和分子取向的控制。 可以通过共挤出，层压或包装生产多层薄膜。湿法制粒在医药术语中，造粒是指通过较小颗粒的团聚形成颗粒的工艺。可以通过直接压紧，湿法制粒或干法制粒完成制粒工艺。通常通过使用机械混合，流体化，或这两者剪切力一床粉合料以批模式进行湿法制粒。相比与湿法制粒的其他方法，双螺杆挤出机具有优势， 因为螺杆的灵活性可以控制分配和分散混合的停留时间和强度。从而以相对短的工艺停留时间实现对团聚和均化程度的控制，工艺停留时间大约为1分钟。结果，相比于传统的湿法制粒方法，双螺杆挤出提供了改进的质量，空间利用度和降低的开发时间。挤出滚圆挤出滚圆是制造均勻尺寸的球形颗粒的多步骤工艺，该工艺可以用于立即释放和控制释放这两种应用中。这些颗粒用于填充明胶胶囊或压缩到片剂中。挤出滚圆的主要优点是将高水平的活性药物成分与相对小的颗粒合并的能力。挤出滚圆工艺将湿法制粒工艺，球形颗粒的形成，干燥，尺寸分布的筛选和可能的涂层组合在一起。滚圆工艺通过具有固定的外壁的碗状部分和具有凹槽表面的快速转动的基座的作用将杆状颗粒挤出转换成均勻的球形颗粒。如上所述，药物应用中使用的基于挤出的现有方法都是建立在将API和聚合物载体组分组合的基础上。

发明内容
在制药领域和其他领域需要改进的形成共晶的方法。根据第一方面，本发明提供了制造共晶的方法，该方法包括以下步骤一提供第一物质和第二物质，其中第一物质和第二物质可以相容以形成共晶；一将所述第一物质和第二物质混合在一起；以及—将延长及持久的足以形成第一物质和第二物质的共晶的压力和剪切力条件施加给第一物质和第二物质的混合物。术语共晶是指一种组合物，该组合物可以被认为是由两个或多个组分组成的晶体物质；特别的是两个或多个组分形成的晶体结构与这两个组分各自的晶体结构都不同。共晶也可以被认为是，而且有时被称作为，多组分分子晶体。有用的定义是共晶可以被定义为一种晶体物料，该晶体物料由两个或多个分子(电中性的)种类通过非共价力结合在一起，其中所有组分在室温下都是固体(参考Akeroy，Crystal engineering strategies and architectures, Acta Cryst. B53 (1997)569-586 ；禾口 S. L. Morissette, 0. Almarsson, Μ. L. Peterson, J. F. Remenar, M. J. Read, A. V. Lemmo, S. Ellis, M. J. Cima, C. R. Gardner, High Throughput crystallization -polymorphs， salts, co-crystals and solvates of pharmaceutical solids, Adv. Drug Deliv. Rev. 56(2004)275-300。)在一般水平上，应该注意，共晶与固体分散物不同。“固体分散”是用于描述化合物在惰性载体中的分子和近分子分散的通用术语。这包括简单的共晶混合物和固熔体。简单的共晶混合物由两个在液态中完全互溶，但是在固态中只互溶非常有限程度的化合物组成。当两个熔化物质的混合物冷却时，它们同时结晶出来从而产生非常细(但是互相分离)的晶体的物理混合物。不管组分的数量，固熔体可以与只由一个相组成的液体溶液相提并论。经典的固熔体具有晶体结构，其中在晶格中溶质分子代替溶剂分子。然而，其中没有新的晶体结构的形成，因为在共晶的情况下，溶质原子只是代替溶剂分子，而不改变结构或位于溶剂分子之间的空隙中。在具有空隙的固熔体中，溶质分子的体积通常处于不到溶剂的20%的水平。这区分了结晶固熔体和共晶，共晶表现出系统的包装图谱，使客体和主体分子以化学计量比通过非共价力结合在一起穿过晶格以形成新的晶体结构。在非晶形固熔体中，溶质分子以分子形态，不规则地分散在非晶形溶剂中。固熔体也可以包括分散在非晶形或半结晶基质中的超细结晶药物颗粒(参考Improving drug solubility for oral delivery using solid dispersion, C. Leuner and J. Dressman, Eur. J. Pharm and Biopharm 5(^2000)47-60)。另外，关于现有的聚合物和API挤出技术，应该很清楚，共晶与固熔体和固体分散物两者都具有不同的结构，在基于聚合物的挤出中，如上简要描述的，两者都是普通的固体形式。在基于聚合物的挤出内容中，前者是API和聚合物的非晶形混合物，后者是API在半结晶聚合物基质中的分散物。可以通过本领域的技术人员公知的许多分析技术鉴定共晶的存在。这些技术中最严密的可能是X射线晶体学，其包括对晶体结构的详细鉴定和潜在地包括对单个原子尺寸的分辨率。然而，X射线晶体学是费时并且复杂的方法。另一个时间更短并且更简单的研究晶体结构(很适合鉴别晶体的形成)的方法是使用粉末X射线衍射(PXRD)表征。通常可以通过一个或多个新PXRD峰的出现鉴别共晶结构的存在。非晶体形式显示出漫散的粉末X射线衍射图谱，而共晶显示出额外的特征峰/多个特征峰，该特征峰在单个组分或它们的物理混合物的PXRD图谱中没有示出。通过对第一物质和第二物质(在一些情况下是这些物质的各种多晶型形态)的PXRD图谱的了解，当与第一物质和第二物质相比时，可以通过一个或多个新PXRD峰的出现鉴别共晶结构的存在。因此，本发明的实施例可以包括鉴别共晶的存在的步骤，该步骤是通过如上所述的将通过方法得到的产物的PXRD图谱与每个第一物质和第二物质的PXRD图谱分别对比，或与第一物质和第二物质的混合物的PXRD图谱对比，或与所关注的共晶的已知PXRD图谱相比。
具体实施例方式本发明的优选方法是连续的流水作业法。与传统的分批处理法相比，以连续工艺实施合成方法的能力是显著的优势。相比于分批处理法，优势包括效率的改进，按比例扩大的简化，产物特征的一致性，和对清洗需求的降低。在优选的实施例中，第一物质是活性药物成分(API)。如上所述，在制药领域特别需要改进的制造共晶的方法。本领域的现有技术的劣势包括劳动密集，慢，不一致和/或不稳定，不遵循按比例放大问题或这些问题的组合。然而，应该注意到本发明具有超出制药领域的应用，包括，例如，农用化学品，炸药，保健食品，色素，染料，润滑油添加剂，照相药品， 建筑材料和电子材料等。优选第一物质和第二物质在压力和剪切力条件下持续进行至少1分钟，优选2分钟或2分钟以上，尤其是2到40分钟，特别是从2到30分钟。应该理解，形成共晶所需的时间长度通常取决于第一物质和第二物质受到的压力和剪切力条件的剧烈程度，但是也发现持久的和持续的暴露通常导致改进的共晶形成。然而，在许多情况下，尽管在剪切力和压力条件下花费了过多的时间，但是在可能的API降解和共晶形成所需时间量之间存在平衡。这种平衡是为了优化，取决于所使用的物料和强加在这些物料上的条件；对于本领域的技术人员来说，这种优化可能一般是常规的。优选该方法适于获得包括至少20% w/w共晶，40% w/w共晶的产物，更优选至少 60% w/w共晶，特别是共晶的产物。在根据本发明的方法中，已经发现可以获得 90% w/w或90% w/w以上的共晶纯度，其代表了共晶生产中的相当高的百分比纯度。因此，在本发明的非常优选的实施例中，该方法适于形成包括90% w/w或90% w/ w以上共晶的产物，优选95% w/w或95% w/w以上的共晶，特别是99% w/w或99% w/w以上的共晶。通常，似乎可以通过优化穿过时间和/或压力和剪切力条件的强度获得更高的百分比产率。
在优选的实施例中，挤出方法使用压力和剪切力。令人惊讶的是，挤出工艺可以用于获得共晶，如以上所讨论的，目前很难获得共晶。另外，挤出提供了大量生产高产率共晶的方法。相比于现有共晶化技术，这提供了显著的优势。挤出意味着将物质运送穿过拉长腔，同时施加压力和剪切力；通常至少部分地通过运送物质穿过腔管的方法来施加压力和剪切力。挤出也可以包括将物质穿过模具以成形或以别的方式操作挤出工艺的产物，尽管这通常对于共晶形成不是必要的。通常挤出优选是基于螺杆的挤出方法。尽管在一些实施例中单螺杆挤出方法可能是合适的，但是通常优选的方法是基于螺杆的，其中在挤出工艺中两个或两个以上的螺杆与第一物质和第二物质的混合物相互作用的挤出方法。这种方法提供更高程度的混合和以其他方式操作混合物以获得需要的共结晶。在优选的实施例中，基于螺杆的挤出方法是双螺杆挤出方法。双螺杆方法为尽量降低挤出设备的复杂性提供了有用的平衡，同时提供了按需求操作挤出工艺的能力。当然， 可能可以使用其中三个或三个以上螺杆相互作用的挤出工艺一而且对于聚合物的挤出，这种系统是公知的。所使用的双螺杆挤出方法优选是同向转动(共轴旋转)方法。然而，在一些实施例中，可以发现反向转动方法提供一些优点。当需要非常高的剪切力时使用反向转动螺杆，因为反向转动螺杆在两个反方向的转动螺杆之间产生高压力和剪切力力。在需要非常高强度的剪切力和压力以形成共晶的情况下，这种反向转动螺杆可能是有用的。然而，反向转动螺杆系统会有滞留空气，低最大螺杆速度和产出的问题；这些在特定的应用中可能是不利因素。同向转动系统可以实现物料的高程度混合和运送并且可以在高速下操作，从而获得高产出率。相比于反向转动系统，同向转动系统更不容易磨损。在有多个螺杆存在的情况下，优选螺杆是至少基本上互相啮合的，优选完全啮合。 当每个螺杆的螺旋螺纹区域的螺棱尖端达到其他螺杆的中心轴时，可以认为一对螺杆是完全啮合的；通常会有小间隙以提供机械间隙，但是通常会将间隙保持在最小。为了试图量化这个术语，可以建议当一个螺杆的螺棱尖端和另一个螺杆中心轴之间的间隙是螺杆中心轴的总深度的10%或10%以下(更优选5%或5%以下)时一对螺杆基本上互相啮合。互相啮合的系统具有自洁功能和防止系统中的物料局部过热的优势。当然，应该注意到，在本发明的某些实施例中，可能优选使用非啮合的系统。在需要将大量的挥发性物质从系统移除的情况下，或当高粘度的物料可能导致施加在系统上的不能接受的高程度扭转力时，可以使用非啮合系统。在本方法中使用的另一个可能的挤出机类型是往复式挤出机。往复式挤出机通常是双螺杆系统，其中一批原料可以被加工一段预定的时间直到从系统排出。虽然这种挤出机没有更常规的非往复式挤出机使用广泛，但是这种挤出机(例如Haake Minilab)可以用于各种用途。非往复式机通常也不如常规的挤出机适于按比例放大，是分批处理系统。然而，非往复式机加工小量(如低至5g)的能力确实使它们适于一些药物研究。通常优选的是，只单独地使用可以形成共晶的第一物质和第二物质实施方法，尤其是使用API和共晶形成体或“客体”物料(其本身可以是API)。应该注意到可能2个以上的物质可以协作以形成共晶，因此也可以存在其他共晶形成物质。因此优选的是，本发明
10的方法在基本上不含有任何非晶体形成原料(例如，溶剂或润滑剂)的情况下实施。本发明的方法的显著优势是共晶可以在缺乏溶剂或其他额外物质的情况下形成。在生产之后移除这些额外的物质是很困难或不可能的，而且这些物质的存在，即使是很低的量，可能是显著的安全问题，或至少是监管障碍。当然，应该理解，会有其中如润滑剂或溶剂的存在可能是需要的，以及本发明的方法与这些添加剂的夹杂兼容的情况，但是这些添加剂可以从方法中省去是重要的优势。为了避免疑虑，应该提及的是，参与形成共晶的物料应该是能够形成结晶结构的物料。在本发明的工艺中，那些形成非晶形或“半结晶”结构的聚合物不适合形成共晶。可能需要将额外的热量施加给所述第一物质和第二物质的混合物。“额外的热量” 意味着将热量施加给混合物，该热量超过室温和超过挤出工艺中由于摩擦产生的热量。在某些实施例中，优选的是工艺在大约为具有最低熔点的共晶形成物质的熔点温度下实施，实施时间是工艺的至少一部分持续时间。通常优选的是温度稍微低于具有最低熔点的共晶形成物质的熔点，尽管也可能是处于熔点或稍微高于熔点。在优选的实施例中， 温度可以是熔点的20°C范围内，更优选是熔点的10°C范围内。在其中组分之一是共晶混合物的情况下，相对的熔点可能是混合物的熔点。据发现，在使用这种温度的情况下，对于共晶形成是有利的。取决于为了获得具有理想性质和产量的共晶而需要的在挤出工艺中使用的剪切力和压力条件以及持续时间，可以改变螺杆或多个螺杆的构造。通常，双螺杆或其他多螺杆更容易进行构造的改变，但是单螺杆挤出机可能较小程度地改变构造。可以修改挤出装置或工艺的以下方面，除了其他的还有料筒的长度，料筒的长径比(L/D比)，螺杆部件的构成(例如，分散或分布的混合部件，向前或反向进料部件，螺杆中心轴的深度(即螺纹深度)，螺杆转动速度，进料方法(饥饿(少量)进料对洪水(足量)进料)，穿过挤出机的沟槽的数量。这些方面可以实现对挤出工艺以及所得共晶产物的高程度的控制。据发现，在挤出过程中，L/D比率优选是15/1或15/1以上(即长度是螺杆的直径的15倍或15倍以上)。L/D比率优选是20/1或20/1以上，并且在一些实施例中可以优选比率是30/1或30/1以上。已经发现L/D比率为40/1时很适合共晶的形成。这些比率尤其适用于双螺杆系统，但是也可以用于其他挤压系统。在挤出过程中，优选的是将混合物进行至少一段时间的分布或分散混合。通常优选的是，将混合物进行至少一段时间的分散混合；在剪切力，压力和加热生产方面，分散混合更积极，因此通常在促进共晶形成方面显得有益。通常，最优选的是混合物把分布混合和分散混合这两者都进行至少一段时间。挤出机(尤其是双螺杆或其他多螺杆挤出机)的螺杆可以包括很多不同的部件， 这些部件决定了在挤出过程中物料所受到的条件。应该注意到，这些部件并不总是严格意义上的“螺杆”，它们可以不包括连续的螺旋螺纹，但是尽管如此，术语螺杆是用于涉及作为整体的部件，而不管构成如何。通常螺杆的长度的主要部分将包括螺旋螺纹，一般其长度的一半或一半以上将包括螺旋螺纹。组成螺杆的部件通常组装在轴上以形成完整的螺杆。一般轴具有阻止部件相对于轴转动的横截面，例如多边形，而且在很多情况下是六边形。相对于螺杆的总长度，每个部件一般很短。就挤出机的螺杆的直径部分而言，讨论部件的长度最方便。
螺旋螺纹部件用于运送物料穿过挤出机，并且螺旋螺纹部件提供相对低程度的混合以及压力和剪切力的运用。例如，通过改变多螺杆挤出机中的这种螺旋部件的啮合程度， 以及改变这种部件的深度和/或螺距，可以改变这种螺旋部件施加的压力和剪切力程度。 可以使用不同的螺旋螺杆类型，例如向前运送部件，排放部件，或反向螺杆部件。在需要更强的混合以及剪切力和压力的运用时，可以通过使用混合部件实现，尤其是混合桨。混合桨一般包括有叶桨，如椭圆的或类似形状的部件，其不包括螺旋螺纹。该桨提供弧形的平坦混合表面。在双螺杆挤出机中，在每个螺杆上可以具有一对或多对相应的有叶部件。布置一个螺杆上的有叶部件使得其相对于另一个螺杆上的有叶部件是转动互补的，对于双叶(如一般是椭圆形的)桨通常是布置成90°，使得当部件转动时，有叶部件的混合表面被狭窄的间隙分离，由于一对桨的相应形状，在转动的过程中，狭窄的间隙可以保持基本上恒定，或可能在转动过程中稍微变化。对于三叶桨或其他类型的合适的混合部件，可以使用不同的补偿角度。这种混合桨的效果是使混合物在一对桨之间拖尾(smear) 并且该混合物在高剪切力和压力下受到相对强烈的混合。另外，混合表面的平坦特征表示没有强烈地促进向前运输，因此混合物容易停留在这些部件中；混合物的向前运输主要是通过上游的混合物施加的压力驱动的，该上游的混合物由上游的运送部件推进，尽管如下所述，混合部件的特定构造可以提供一定程度的向前运输。混合的程度以及剪切力和压力的运用可以取决于混合部件的数量和构造。分布混合是挤出领域公知的术语并且可以被定义成一 “分布混合是将少量的组分分散到基质中以获得良好的空间分布的工艺”。可以通过提供一系列成对的混合部件(如叶状的)实现分布混合，其中每对混合部件相对于上一对混合部件都是转动补偿的，即，处于交错的角度。通常下一个混合部件在与提供向前运输的螺旋部分的方向相同的方向上补偿。一般每个混合部件(例如叶状的部件)的长度可以是螺杆直径的0. 25倍，优选至少是螺杆直径的 0. 125倍；例如，对于16mm的螺杆直径，每个部件可以具有4mm的长度。分布混合可以看成是主要通过重新安排物质混合物的流动路径而进行的混合。实际上每个混合部件的相对短的长度意味着混合物在混合部件之间搅动，而且高度限制的拖尾(smear)程度是相对低的。转动补偿的数量决定传输的数量，这种分布混合序列在一定程度上提供混合的剧烈程度。其中一对混合部件在与进料螺杆上的螺旋相同的方向上从上一对混合部件进行约10 ° 到45° (—般是30° )的补偿，提供显著程度的向前传输；约46°到65° (—般是60° ) 的补偿提供稍微少些的传输；以及约75°到90°的补偿提供显著少些的传输-90°的补偿基本上不提供混合物的传输。分散混合是混合的剧烈形式并且对混合物提供高程度的剪切力和压力。分散混合是挤出领域公知的术语并且可以定义成一“分散混合包括降低团聚的少量组分如固体颗粒或液滴束的尺寸”。当推进混合物穿过拉长的混合区域时可以实现分散混合，在混合区域中，混合物被压缩并且在混合部件的混合表面之间拖尾(smear)。可以通过一个或多个混合部件提供分散混合，例如双叶部件，该混合部件提供具有混合表面的拉长区域，没有任何转动补偿；即，通过一对基本上没有转动补偿的相对较长的混合部件(每一个分别位于双螺杆系统的每个螺杆上)可以提供具有混合表面的拉长区域，或可以有多个依次减短的混合部件，这些混合部件与后续的部件之间基本上没有转动补偿。例如，包括叶状混合部件并且没有转动补偿的，长度是螺杆的直径的0. 5倍的区域可以提供分散混合。合宜地是分散混合区域可以包括两个或两个以上互相之间不补偿的叶状部件，即它们提供基本上连续的混合表面。实际上分散混合的显著方面是至少一部分混合物被推进通过混合部件，在混合部件之间混合物被拖尾并且被施加了高程度的压力和剪切力一这可以使用如上所述的混合部件来实现。然而，应该注意到，上述分布和分散混合系统是本发明使用的优选系统的示意性说明。本领域的技术人员可以设想其他实现分布或分散混合的方法。论天Ica Manas-Zloczower, Analysis of Mixing in Polymer Processing Equipment, Rheology Bulletin Vol. 66，No. 1 (January 1997)中提供了分布和分散混合的讨论。优选本方法中使用的挤出装置所包括的分散混合区域(即包括混合部件的区域) 至少是螺杆总长度的1/40，优选至少是1/30，更优选至少是螺杆总长度的1/20。优选至少有一个分散混合区域，该区域的长度至少是0. 5个直径。更优选的是至少有一个分散混合区域，而且所有分散混合区域的总长度是至少1. 5个直径或1. 5个直径，优选是2个直径或 2个直径以上。在本发明的实施例中，优选具有混合和分散混合区域两者，即包括混合部件的区域。在优选的实施例中，构造包括至少一个分布混合区域连着至少一个分散混合区域。在本发明的优选实施例中，提供了至少两个分布混合区域和至少两个分散混合区域。优选每个分布混合区域的长度是至少1个直径，更优选长度是至少1. 5个直径，并且它们的长度可以是2个或2个以上的直径。优选每个分布混合区域的长度是0. 5个直径，它们的长度可以是1个或1个以上的直径，而且它们的长度可以是1. 5个或1. 5个以上的直径。一般优选混合区域的长度是总共5个或5个以上的直径，混合区域更优选10个或10个以上的直径。一般优选挤出系统的总螺杆长度的一半或一半以下包括混合部件。更通常的是总螺杆长度的2/5或2/5以下，或1/4或1/4以下包括混合部件。当然实际的比例可以根据总螺杆长度变化，而且可以设想其中总长度的一半以上包括混合部件的情形。如上所述，第一物质和第二物质必须可以形成共晶。还没有明确的规则可以用于预测共晶的形成。然而，通常可以说第一物质和第二物质应该具有理想的非常容易形成氢键的基团。落入理想的目录中的典型物质包括羧酸，胺，酰胺，磺酰胺，羟基醇，酮， 氨基酸，糖，和杂环碱，和相应的这种物质，或包括本方法中优选使用的合适的活性基团的物质。通常，需要形成特定API的共晶，而且需要为共晶形成选择合适的客体或共同体 (co-former)；即可以自由地改变客体，但是通常不改变API。识别合适的客体通常包括一定程度的试验和错误，但是通常可以用API的化学知识为指导。然而，一般，包含羧酸，酰胺和杂环碱的APIs和客体优选用于本发明中。合适的APIs的实例列举在以下表1中。表 权利要求
1.一种制造共晶的方法，所述方法包括以下步骤一提供第一物质和第二物质，其中所述第一物质和所述第二物质是相容的以形成共曰曰曰；一将所述第一物质和所述第二物质混合在一起；以及一将所述第一物质和所述第二物质的混合物置于足以形成所述第一物质和所述第二物质的共晶的延长及持久的压力和剪切力条件下。
2.根据权利要求1所述的方法，包括鉴定共晶存在的步骤将上述的方法的输出产物的PXRD图谱与所述第一物质和所述第二物质各自的PXRD图谱单独进行对比或与所述第一物质和所述第二物质的混合物的PXRD图谱进行对比，或与已知相关的共晶PXRD图谱进行对比。
3.根据权利要求1或2所述的方法是连续的流水作业法。
4.根据上述权利要求中任意一项所述的方法，其中所述第一物质是活性药物成分 (API)。
5.根据上述权利要求中任意一项所述的方法，其中将所述第一物质和所述第二物质置于持久的压力和剪切力条件的时间是至少1分钟，优选2分钟或2分钟以上，特别是2分钟到40分钟，尤其是从2分钟到30分钟。
6.根据上述权利要求中任意一项所述的方法，其中所述方法适合获得包括至少20% w/w共晶，40 % w/w共晶，更优选至少60 % w/w共晶，尤其至少80 % w/w共晶的输出产物。
7.根据上述权利要求中任意一项所述的方法，其中所述方法适合获得包括至少90% w/w或可以达到90% w/w以上的共晶纯度的输出产物。
8.根据上述权利要求中任意一项所述的方法，其中所述压力和剪切力应用在挤压法中。
9.根据上述权利要求中任意一项所述的方法，其中所述压力和剪切力应用在基于螺杆的挤压法中。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述基于螺杆的方法是多个基于螺杆的挤压法。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述基于螺杆的挤压法是双螺杆挤压法。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述双螺杆挤压法是同向转动的方法。
13.根据权利要求10到12中任意一项所述的方法，其中所述多个螺杆至少是基本接合的。
14.根据上述权利要求中任意一项所述的方法，其中仅使用可以形成共晶的所述第一物质和所述第二物质来实施所述方法。
15.根据上述权利要求中任意一项所述的方法，其中将所述第一物质和所述第二物质的混合物置于附加的加热下。
16.根据上述权利要求中任意一项所述的方法，其中在所述方法的至少部分持续时间内，以熔点最低的共晶形成物质的熔点附近的温度实施所述方法。
17.根据上述权利要求中任意一项所述的方法，包括选择挤出机的一个或多个以下属性螺杆或机筒的长度，螺杆的长度与直径比(L/D比)，螺杆部件的构造(例如分散混合或分布混合部件，向前进料或反向进料部件)，螺杆中心轴深度(即螺纹深度)，螺杆转动速度，进料方法(例如少量进料对足量进料)，和贯穿所述挤出机的沟槽数量。
18.根据上述权利要求中任意一项所述的方法，其中所述螺杆长度对螺杆直径的比率 (L/D比)是15/1或15/1以上，优选20/1或20/1以上，优选30/1或30/1以上，而且可选地在40/1左右。
19.根据上述权利要求中任意一项所述的方法，将所述混合物在至少一段时间进行分布混合或分散混合。
20.根据权利要求19所述的方法，将所述混合物在至少一段时间进行分散混合。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述方法中使用的所述挤出装置包括分散混合区域，所述分散混合区域至少是所述螺杆总长度的1/40，优选至少是1/30，更优选至少是所述螺杆总长度的1/20。
22.根据权利要求20或21所述的方法，其中至少有一个分散混合区域，而且全部所述分散混合区域的总长度至少是螺杆直径的1. 5倍或1. 5倍以上，优选是螺杆直径的2倍或 2倍以上。
23.根据上述权利要求中任意一项所述的方法，其中每个所述第一物质和所述第二物质是以下物质之一羧酸，胺，酰胺，磺酰胺，羟基醇，酮，氨基酸，糖，和杂环碱。
24.根据上述权利要求中任意一项所述的方法，其中所述第一物质是以下物质之一 萘普生，布洛芬，酮洛芬，托美丁，非诺洛芬，吲哚美辛，水杨酸，萘普酮，吡罗昔康，吡格列酮，格列吡嗪，格列美脲，甲苯磺丁脲，华法令，阿托伐他汀(他汀类药物)，哌唑嗪，卡托普利，硝苯地平，非洛地平，氨氯地平，利多卡因，拉莫三嗪，安非他明，二甲双胍，氟西汀，伯氨喹，咖啡因，茶碱。卡马西平，塞来考昔，伐地考昔，阿替洛尔，和普萘洛尔。
25.根据上述权利要求中任意一项所述的方法，其中所述第二物质是以下物质之一 戊二酸，柠檬酸，富马酸，丙二酸，草酸，苯甲酸，苹果酸，马来酸，酒石酸，琥珀酸，肥酸，水杨酸，肉桂酸，氨茴酸，马尿酸，酪氨酸，赖氨酸，精氨酸，异亮氨酸，色氨酸，组氨酸，胱氨酸，糖精，果糖，甘露醇，葡萄糖，阿斯巴甜，和烟碱。
26.根据上述权利要求中任意一项所述的方法，其中按化学计量比提供所述第一物质和所述第二物质。
27.根据上述权利要求中任意一项所述的方法，其中所述第一物质是苯基烷酸。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述第一物质是布洛芬，所述第二物质是烟碱。
29.根据权利要求1到沈中任意一项所述的方法，其中所述第一物质是卡马西平，所述第二物质是糖精。
30.根据权利要求1到沈中任意一项所述的方法，其中所述第一物质是卡马西平，所述第二物质是烟碱。
31.根据权利要求1到沈中任意一项所述的方法，其中所述第一物质是咖啡因，所述第二物质是马来酸。
32.根据权利要求1到沈中任意一项所述的方法，其中所述第一物质是茶碱，所述第二物质是马来酸。
33.根据权利要求1到沈中任意一项所述的方法，其中所述第一物质是水杨酸，所述第二物质是烟碱。
34.根据上述权利要求中任意一项所述的方法，包括在共结晶基本完成之后将改性剂化合物加入挤出工艺中的步骤。
35.一种形成包括团聚的共晶颗粒的颗粒物的方法，所述方法包括根据权利要求1到 34中任意一项所述的方法。
36.一种形成活性剂的单位剂型的方法，包括实施根据权利要求1到35中任意一项所述的方法，以及可选地在合适的模具中压缩所述颗粒以形成所述单位剂型。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述方法包括对团聚状共晶的颗粒进行压缩以形成所述单位剂型。
38.一种包括共晶的组合物，所述共晶包括第一物质和第二物质，其中将所述第一物质和所述第二物质置于根据权利要求1到37中任意一项所述的方法。
39.一种包括一种或多种以下共晶的产物 一苯基烷酸和烟碱，优选布洛芬和烟碱； 一卡马西平和糖精；一卡马西平和烟碱； 一咖啡因和马来酸； 一茶碱和马来酸；以及一水杨酸和烟碱。
40.根据权利要求39所述的产物，包括至少50%共晶w/w，更优选至少75%共晶w/w。
41.一种组合物，所述组合物包括通过根据权利要求1到37中任意一项所述的方法得到的或可以得到的共晶。
42.根据权利要求41所述的组合物，包括团聚状共晶颗粒，优选具有2到3000μ m的直径。
43.一种包括组合物的药物制剂，所述组合物包括根据权利要求38到42的任意一项所述的共晶，所述组合物可选地与制药上可接收的赋形剂组合在一起。
44.根据权利要求38到43中任意一项所述的共晶，所述共晶用在医学治疗中。
45.根据权利要求38到42中任意一项所述的共晶在用于治疗疾病的药剂制造中的用途。
全文摘要
本发明提供生产共晶的方法，该方法包括以下步骤提供第一物质和第二物质，其中第一物质和第二物质可以相容以形成共晶，将第一物质和第二物质混合在一起，将延长及持久的足以形成第一物质和第二物质的共晶的压力和剪切力条件施加给第一物质和第二物质的混合物。延长及持久的压力和剪切力条件优选应用在挤出工艺中。也提供了相关的组合物及其用途。
文档编号B01D9/00GK102202753SQ200980138138
公开日2011年9月28日 申请日期2009年7月27日 优先权日2008年7月26日
发明者彼得·约克, 艾德里安·凯利, 菲尔·科茨, 阿南特·帕拉德卡 申请人:布拉德福德大学