专利名称：一种单取代烷基键连的胺基和咪唑基双正点中心β-环糊精及其制备方法
技术领域：
本发明属于外消旋体的手性拆领域，特别是一种用于手性拆分外消旋体的单取代 烷基键连的胺基和咪唑基双正点中心-β -环糊精的制备方法。
背景技术：
具有相同化学组成，但组成化合物的原子或原子团在空间的取向互为镜像的化合 物称为对映体。由于每个对映体具有不同的三维结构，其对映体的活性往往存在差异。对 映体在生物过程中，特别在药物领域的不同作用越来越受到人们关注。消旋体药物进入人 体内在药理活性、代谢过程和代谢产物、引起的毒副作用等方面产生明显的差异。通常，只 有一个对映体有药理治疗作用，而另一个对映体则是无效甚至有有害的。美国FDA在1992 年后要求各医药企业在新药研发上，必须明确量化每一对映体异构体的药效作用和毒理作 用，之后欧盟和日本也采取类似的措施。因此，手性拆分剂以及手性拆分技术成为世界新药 发展的重要方向和热点领域。目前外消旋体手性拆分的主要方法有结晶拆分、化学拆分、 生物拆分、色谱拆分和膜拆分等。色谱拆分是手性药物分离和分析中应用最广最有效地方 法之一。其中包括高效液相色谱、气相色谱、毛细管电泳等。高效毛细管电泳是当今分析化学领域的一项前沿技术，其分离模式多、分析速度 快、分离效果好、分析费用低的应用特点和在生化分析、离子分析、中药分析以及手性药物 拆分等方面的技术优势，在生命科学、医药分析很多方面展示出越来越广阔的应用前景。环糊精(cyclodextrin，⑶)是由α -D-吡喃葡萄糖单元通过α _1，4糖苷键组成 的环状寡聚糖。CD及其衍生物可以与大量的小分子形成主_客体络合物，并且具有较高水 溶性、低毒性和低紫外光吸收等特性。通过取代CD结构中的单个或多个羟基，改变了 CD的 空腔尺寸，增加了 CD与手性分子间的包和作用，从而提高了对手性分子的手性识别和拆分 能力。单取代单正电中心的⑶自1989年Terabe首次报道以来，其在毛细管电泳药物手 性分离中的应用引起了研究者的广泛关注(S. Terabe,Electrokinetic chromatography an interface between electrophoresis and chromatography,Trends Anal. Chem. 1989, 8，129-134)与电中性CD相比，正电型CD能以更低的浓度实现对酸性药物更快速的拆分 (T. de Boer, R. A. de Zeeuw, G. J. de Jong，K. Ensing，Recent innovations in the use of charged eyelodextrins in capillary electrophoresis for chiral separations in pharmaceutical analysis, Electrophoresis，2000，21，3220-3339)。正电型 CD 大多 为铵基或咪唑基单正点中心-β -环糊精，其中铵基正电型CD对扁桃酸类药物具有优异 的拆分能力，但对氨基酸类化合物的拆分能力非常有限；而咪唑基正电型CD对氨基酸类 化合物具有很好的拆分能力，却对扁桃酸类药物的拆分能力较弱(①W.H.Tang，S. C. Ng, Monosubstituted positively charged eyelodextrins :Synthesis and applications in chiral separation，J. Sep. Sci. 2008，31，3246-3256 ；(2) W. H. Tang, S. C. Ng, Synthesis
5of cationic single-isomer cyclodextrins for the chiral separation of amino acids and anionic pharmaceuticals,Nature Protocols 2007,2 (12),3195-3200 ;· (3)V. Cucinotta, A. Contino, A. Giuffrida, G. Maccarrone,M. Messina,Application of charged single isomer derivatives of cyclodextrins in capillary electrophoresis for chiral analysis, J. Chromatogr. A 2010,1217,953-967·)。 开发单取代兼具铵基和咪唑基的双正电中心⑶，探索其在毛细管电泳中作为手性 拆分剂对酸性药物和氨基酸类化合物的手性分离应用是获得具有广谱手性拆分剂的重要 途径。
发明内容
本发明的目的在于提供一种单取代烷基键连的胺基和咪唑基双正点中心- β _环 糊精及其制备方法。实现本发明目的的技术解决方案为 中心β-环糊精，该化合物的结构通式为
权利要求
一种单取代烷基键连的胺基和咪唑基双正点中心β 环糊精，其特征在于该化合物的结构通式为取代基烷基是乙基、丙基、丁基、戊基或己基；当NA为咪唑鎓基、NB为胺基，所得第一类环糊精衍生物为单取代烷基键连胺基咪唑鎓基双正点中心β 环糊精，该化合物的结构通式如下当NA为铵基、NB为咪唑基，所得第二类环糊精衍生物为单取代烷基键连咪唑基铵基双正电中心 β 环糊精，该化合物的结构通式如下FSA00000257887000011.tif,FSA00000257887000012.tif,FSA00000257887000013.tif
2. 一种根据权利要求1所述的单取代烷基键连的胺基和咪唑基双正点中心β-环糊精 的第一类环糊精衍生物单取代烷基键连胺基咪唑鐺基双正点中心β“环糊精的制备方法， 其特征在于包括以下步骤第一步，将对甲基苯磺酰氯和咪唑在干燥的二氯甲烷中反应，得到产物对甲基苯磺酰 基咪唑；第二步，将第一步得到的产物甲基苯磺酰基咪唑置于溶解了 环糊精的水溶液中， 搅拌后加入氢氧化钠溶液，过滤后加入氯化铵调节PH值，得到产物对甲基苯磺酰基_ β _环 糊精Ts-⑶，真空干燥该产物；第三步，将邻苯二甲酸亚胺溶于乙醇溶液中，然后向上述溶液缓慢加氢氧化钾的甲醇 溶液，搅拌后将沉淀过滤，用无水乙醇洗涤滤饼，得到产物邻苯二甲酸亚胺钾盐；第四步，将丙酮和二溴烷烃加入反应器中，分批加入第三步的产物邻苯二甲酸亚胺钾 盐，搅拌回流，溶液减压旋蒸，除去丙酮，过滤除掉无机盐，固体用无水乙醇洗涤，得到产物 溴烷基邻苯二甲酸亚胺；第五步，将反应器先抽至真空然后通氮气，将氢化钠加入反应器中，同时加入N，N-二甲基甲酰胺DMF溶液，搅拌，缓慢加入溶解有咪唑的DMF溶液，继续搅拌直到溶液澄清，然后 把溶有第四步所得产物溴烷基邻苯二甲酸亚胺的DMF溶液慢慢滴入上述澄清溶液，回流， 浓缩溶液，过滤除去无机盐，将油状物过硅胶柱分离，得到产物胺基保护的烷基咪唑；第六步，将反应器先抽至真空然后通氮气，加入第二步的产物Ts-⑶，加入DMF溶液，磁 力搅拌，再加入第五步产物胺基保护的烷基咪唑，搅拌回流，将反应得到的溶液滴入丙酮溶 液中，沉淀出来的固体用丙酮洗涤，得到产物以对甲基苯磺酸根为阴离子、单取代胺基保护 的烷基咪唑双正电型- β -环糊精；第七步，将第六步产物胺基保护的烷基咪唑正电型环糊精与水合胼在乙醇溶液中反 应，加热回流，冷却，加入盐酸，再回流，将溶液逐滴滴入丙酮溶液中，得到的固体干燥，用去 离子水重结晶得到产物以对甲基苯磺酸根为阴离子、单取代烷基键连胺基咪唑鐺基双正点 中心β-环糊精；第八步，将第七步产物单取代双正电中心的环糊精放于装有阴离子交换树脂滴液管中 浸泡，放出液体滴入丙酮中，得到固体沉淀干燥，得到产物以Cl—为阴离子、单取代烷基键连 胺基咪唑鐺基双正点中心β-环糊精。
3. 一种根据权利要求1所述的单取代烷基键连的胺基和咪唑基双正点中心β-环糊精 的第二类环糊精衍生物单取代烷基键连咪唑基铵基双正点中心环糊精的制备方法，其 特征在于包括以下步骤第一步，将对甲基苯磺酰氯和咪唑在干燥的二氯甲烷中反应，得到产物对甲基苯磺酰 基咪唑；第二步，将第一步得到的产物甲基苯磺酰基咪唑置于溶解了 环糊精的水溶液中， 搅拌后加入氢氧化钠溶液，过滤后加入氯化铵调节PH值，得到产物对甲基苯磺酰基_ β _环 糊精Ts-⑶，真空干燥该产物；第三步，将邻苯二甲酸亚胺溶于乙醇溶液中，然后滴加氢氧化钾甲醇溶液，搅拌后过滤 得到固体用无水乙醇洗涤，得到产物邻苯二甲酸亚胺钾盐；第四步，将丙酮和二溴烷烃加入反应器中，分批加入第三步的产物邻苯二甲酸亚胺钾 盐，搅拌回流，溶液减压旋蒸，除去丙酮，过滤除掉无机盐，固体用无水乙醇洗涤，得到产物 溴烷基邻苯二甲酸亚胺；第五步，将反应器先抽至真空然后通氮气，将氢化钠加入反应器中，同时加入N，N-二 甲基甲酰胺DMF溶液，搅拌，缓慢加入溶解有咪唑的DMF溶液，继续搅拌直到溶液澄清，然后 把溶有第四步所得产物溴烷基邻苯二甲酸亚胺的DMF溶液慢慢滴入上述澄清溶液，回流， 浓缩溶液，过滤除去无机盐，将油状物过硅胶柱分离，得到产物胺基保护的烷基咪唑；第六步，将第五步产物胺基保护的烷基咪唑与水合胼在乙醇中反应，加热回流，冷却， 加入盐酸再回流，过滤，加入氢氧化钠溶液，用二氯甲烷萃取，浓缩有机层得到产物不同长 度烷基链键连的咪唑基胺；第七步，将反应器先抽真空然后通氮气，加入第二步的产物Ts-⑶，加入DMF溶液，磁力 搅拌，再加入烷基链键连的咪唑基胺，搅拌回流，将反应得到的溶液滴入丙酮溶液中，沉淀 出来的固体用丙酮洗涤，得到产物以对甲基苯磺酸根为阴离子、单取代烷基咪唑铵基双正 电中心-β-环糊精；第八步，将第七步产物单取代双正电中心-β _环糊精放于装有阴离子交换树脂滴液管中浸泡，放出液体滴入丙酮中，所得固体沉淀干燥，得到产物以Cl—为阴离子、单取代烷基 咪唑基铵基双正电中心- β -环糊精。
4.根据权利要求2或3所述的单取代烷基键连的胺基和咪唑基双正点中心β-环糊精 的制备方法，其特征在于第一步中反应时间是10 14h，反应在室温和无氧无水反应体系 下进行。
5.根据权利要求2或3所述的单取代烷基键连的胺基和咪唑基双正点中心β-环糊精 的制备方法，其特征在于第二步中搅拌时间是2 4h，反应的温度为70°C 90°C，加入的 氢氧化钠溶液质量分数为10 30%，加入的氯化铵调节pH到6 9。
6.根据权利要求2或3所述的单取代烷基键连的胺基和咪唑基双正点中心β-环糊精 的制备方法，其特征在于第三步中滴加的氢氧化钾甲醇溶液的质量分数是8-10%，搅拌 时间是2 6h。
7.根据权利要求2或3所述的单取代烷基键连的胺基和咪唑基双正点中心β-环糊精 的制备方法，其特征在于第四步中搅拌回流10_12h。
8.根据权利要求2或3所述的单取代烷基键连的胺基和咪唑基双正点中心β-环糊精 的制备方法，其特征在于第五步中搅拌回流温度是90°C 120°C，回流时间是10 12h， 加入溶解有咪唑的DMF溶液时的温度控制在0-5°C。
9.根据权利要求2所述的单取代烷基键连的胺基和咪唑基双正点中心β-环糊精的制 备方法，其特征在于第六步中反应的温度为70°C 90°C。
10.根据权利要求2所述的单取代烷基键连的胺基和咪唑基双正点中心β-环糊精的 制备方法，其特征在于第七步中，加入乙醇后温度为75°C 85°C回流13小时，加入盐酸后 温度为85°C 95°C回流4 8h，丙酮用量为6倍母液体积。
11.根据权利要求2所述的单取代烷基键连的胺基和咪唑基双正点中心β-环糊精的 制备方法，其特征在于第八步中，单取代双正电中心的环糊精放于装有阴离子交换树脂滴 液管中浸泡的时间是10 12h。
12.根据权利要求3所述的单取代烷基键连的胺基和咪唑基双正点中心β-环糊精的 制备方法，其特征在于第六步中溶液为乙醇，在回流条件下进行反应。
13.根据权利要求3所述的单取代烷基键连的胺基和咪唑基双正点中心β-环糊精的 制备方法，其特征在于第八步中单取代双正电中心-β-环糊精放于装有阴离子交换树脂 滴液管中浸泡的时间是10 12h。
全文摘要
本发明公开了一种单取代烷基键连的胺基和咪唑基双正点中心β-环糊精，结构通式为本发明在通过Gabriel合成法制备了胺基保护的烷基咪唑，之后将胺基保护的烷基咪唑和胺基去保护的烷基咪唑，分别与对甲基苯磺酰基-β-环糊精(Ts-CD)反应，得到两大类单取代双正点中心-β-环糊精，一类是单取代烷基键连胺基咪唑鎓基双正点中心β-环糊精，结构通式为第二类是单取代烷基键连咪唑基铵基双正电中心-β-环糊精，结构通式为本发明可以用于手性药物外消旋体的手性拆分领域。
文档编号B01J20/29GK101955552SQ20101027303
公开日2011年1月26日 申请日期2010年9月6日 优先权日2010年9月6日
发明者刘云, 周杰, 唐卫华, 唐键, 孙东平, 戴云, 朱恩伟, 海杰峰 申请人:南京理工大学